PL52903B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 25. n. 1967 KI. 12 p, 14 MKP C 07 d UKD te/31 iSlBLIOT^iK, Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G. Bazylea, (Szwajcaria) Urzedu Poi?. ;s. .'tftgo Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,7-benzomorfana Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych 6,7-benzomorfanu o wartoscio¬ wych wlasciwosciach farmakologicznych.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wodór, gru¬ pe hydroksylowa, nizsza reszte alkilowa lub /?-metoksyetyIowa lub podstawiona atomem chlo¬ rowca grupe hydroksylowa lub nizsza grupe al¬ kilowa, alkoksylowa, reszte fenylowa. R3 oznacza wodór lub nizsza reszte alkilowa a R4 oznacza nizsza reszte alkilowa lub fenylowa, posiadaja wartosciowe farmakologiczne wlasciwosci, zwlasz¬ cza odznaczaja sie dzialaniem analgetycznym.Wiele z tych zwiazków w przeciwienstwie do morfiny i innych znanych benzomorfanów, nie posiada wlasciwosci chorobotwórczych. Jest to zjawisko nieoczekiwane. Ponadto nowe benzo- morfany wykazuja dzialanie przeciwdzialajace kaszlowi i niektóre z nich odznaczaja sie wlasci¬ wosciami antagonistycznymi wobec morfiny.Zwiazki te mozna stosowac pozajelitowo lub doustnie w postaci ogólnie przyjetych farma¬ ceutycznych form, to znaczy w postaci tabletek, kapsulek, proszków, zawiesin, roztworów, syro¬ pów itd. Szczególnie korzystnymi formami sa produkty w postaci odznaczajacej sie przedluzo¬ nym dzialaniem, które wytwarza sie w znany sposób.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 R! oznacza oprócz wodoru grupe hydroksylowa, taka jak 10 reszta metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa lub n-butoksylowa, reszta aceto- ksylowa, propionooksylowa lub butyrooksylowa, R2 oznacza oprócz wodoru nizsza reszte alkilowa, taka zwlaszcza jalk reszta metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobuty- lowa, H-rzed. butylowa, tert. butylowa, n-penty- lowa, reszta ^-metoksyetylowa, reszta fenylowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, hydroksyfenyIo¬ wa, metylofenylowa, etylofenylowa, propylofeny- lowa, metoksyfenylowa, etoksyfenylowa, propo- ksyfenylowa, nylowa lub butyrooksyfenylowa. R3 oznacza oprócz wodoru nizsza reszte alkilowa, zwlaszcza taka jak 15 reszta metylowa, etylowa, n-propylowa lub izo¬ propylowa. R4 oznacza oprócz reszty fenylowej nizsza reszte alkilowa, taka jak np. reszta me¬ tylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed. butylowa, tert. 20 butylowa lub n-amylowa.Zwiazki o wzorze og61nym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza wodór lub nizsza reszte alkilowa, a Rx i R3 maja znaczenie podane przy 25 omawianiu wzoru 1, z pochodna kwasu mrów¬ kowego o wzorze ogólnym 3, w którym Hal ozna¬ cza atom chloru, R4 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i w razie zyczenia zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe 30 hydroksylowa w znany sposób alkiluje sie lub 5290352903 3 alkanoiluje lub w przypadku, gdy Ki oznacza grupe alkoksylowa lub alkonoilowa, w znany spo¬ sób, hydrolizuje sie.Do zwiazków o wzorze ogólnym 2 dochodzi sie np. przez cyklizacje zwiazku, o wzorze ogólnym * 4, w którym R5' ma takie samo znaczenie jak R5 z wyjatkiem wodoru, a R^ R2 i R3 maja znacze¬ nie podane przy omawianiu zwiazku o wzorze 1, w obecnosci kwasu Lewis'a do zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2a. Zwiazki te w razie zyczenia moz- 10 na przeprowadzic na drodze reakcji degradacji za pomoca bromocyjanu wedlug Brauna, w zwiazki o wzorze ogólnym 2b, w którym Rx R2 i R3 maja .znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Odpowiednimi pochodnymi kwasu mrówkowe- u go, o wzorze ogólnym 3 sa, na przyklad nastepu¬ jace zwiazki: ester etylowy kwasu chloromrówko- wego, ester propylowy kwasu chloromrówkowego, ester butylowy kwasu chloromrówkowego, ester amylowy kwasu chloromrówkowego jak i ester fe- ** nylowy kwasu chloromrówkowego oraz odpowie¬ dnie pchodne, bromowe.Jako srodki alkilujace, to znaczy zwiazki, które przeksztalcaja grupe 2'-hydroksylowa w nizsza grupe alkoksylowa odpowiednie sa szczególnie M dwuazoalkany, jak np. dwuazometan.Jako srodki alkonoilujace, to znaczy zwiazki, które przeksztalcaja grupe 2'-hydroksylowa w nizsza grupe alikanoHoksylowa odpowiednie sa M przede wszystkim zdolne do reakcji funkcjonalne pochodne nizszych kwasów alkanokarboksylowych, jak np. bezwodniki i halogenki, takie jak bez¬ wodnik kwasu octowego, bezwodnik kwasu pro- pionowego, chlorek acetylu, bromek acetylu, chlo- M rek propionylu oraz bromek propionylu.W przypadku, gdy Ri oznacza nizsza grupe al¬ koksylowa lub grupe alkanoilooksylowa, mozna zwiazki te w znany sposób hydrolizowac np. za pomoca dzialania wodnym roztworem kwasu mi- 40 neralnego lub lugu.Korzystnie jest reakcje wedlug wynalazku pro¬ wadzic w odpowiednim obojetnym organicznym rozpuszczalniku, zwlaszcza w toluenie lub bez¬ wodnym benzenie. Korzystnie reakcje prowadzi ** sie w podwyzszonej temperaturze, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Reakcje mozna równiez prowadzic w obojetnej atmosferze, np. w atmosferze azotu. 90 Ze wzoru 1 wynika, ze zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, moga wystepowac w postaci optycznie czynnych izomerów, poniewaz obecnosc asymetrycznych atomów wodoru w pier¬ scieniu morfanowym prowadzi do powstawania M postaci dii. Jezeli R3 we wzorze 1 oznacza re¬ szte alkilowa, mozliwe jest wystepowanie stereo- izomerów, przy czym grupa alkilowa moze byc w polozeniu cis lub trans wobec reszty R2 znaj¬ dujacej sie w pozycji6. M Formy geometrycznych izomerów lub stereoizo- merów mozna w razie zyczenia w znany sposób rozdzielac, np. przez frakcjonowana krystalizacje lub destylacje.Chcac oddzielic postac enancjomorficzna stosu- 65 4 je sie optycznie czynny kwas w celu wytworze¬ nia soli diastereoizomerów.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób prze¬ prowadzania procesu sposobem wedlug wynalaz¬ ku, nie stanowia jednak w zadnym razie jedy¬ nych form realizowania wynalazku.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Chlorowodorek 2-karboetoksy-5- ^-metoksyetylo)-6,7-benzomorfanu a) Metylojodek 4-(^-metaksyetylo)-pirydyny Jodek metylu (313 g, 137 ml, 2,20 mola) wkrapla sie podczas mieszania do roztworu 277 g (2.00 mo¬ la) 4-(^-metoksy etylopirydyny) w 400 ml acetonu i 200 ml benzenu z taka predkoscia, ze utrzymuje sie refluks. Mieszanie kontynuuje sie dalej w ciagu 3 godzin, przy czym mieszanina reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej. Mieszanina zostaje dalej oziebiona przez noc, po czym wy¬ tracony produkt oddziela sie i przekrystalizowuje z acetonu. Temperatura topnienia 75—78°. b) l-metylo-4-(^-metoksyetylo)-l,2,5,6-tetrahydropi- rydyna Roztwór 223 g (0,80 mola) metylojodku 4r-(^-me- toksyetylo)-pirydyny w 320 ml wody i 320 ml me¬ tanolu wkrapla sie podczas mieszania z taka predkoscia do roztworu 50 g (1,2J mola) wodorku sodowoborowego w 240 ml wody, zeby utrzymac temperature 50—60°. Nastepnie dodaje sie dalsza czesc wodorku sodowoborowego (44 g) i miesza¬ nine miesza w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej, po czym przesacza otrzymany roztwór, za- teza w prózni do jednej trzeciej objetosci i kilka¬ krotnie ekstrahuje eterem. Eterowy ekstrakt przemywa sie nasyconym wodnym roztworem siarczanu sodowego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Pozostalosc po destylacji daje produkt, o temperaturze wrzenia 9—92°C/12 mm Hg. c) Chlorek l-benzylo-l-metylo-4-(/ff-metoksyetylo)- -1,2,5,6-tetrahydropirydyniowy Czwartorzedowa sól wytwarza sie przez doda¬ nie 10% molowego nadmiaru chlorku benzylu do roztworu 7,8 g l-metylo-4r<^-metoksyetylo)-l,2,5,6- -tetrahydropirydyny. Mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej po czym wykrystalizowany produkt oddziela i przekrysta¬ lizowuje z acetonu. Temperatura topnienia 134,5— 137,5°. d) 2-benzylo-4- (^-metoksyetylo) -1-metylo-l, 2, 5,6- -tetrahydropirydyna Roztwór 2,0 moli fenylolitu w eterze (71,5 ml, 0,143 mola) wkrapla sie podczas mieszania do zawiesiny suchego chlorku l-benzylo-l-metylo-4- - (^-metóksyetylo) - 1,2,5,6-tetrahydropirydyniowego (35,8 g 0,127 mola) w 225 ml bezwodnego eteru, z taka predkoscia, ze utrzymuje sie stan lekkiego wrzenia. Mieszanine utrzymuje sie dalsze 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia, oziebia i zakwasza 100 ml 2n kwasu solnego. Faze wodna oddziela sie i podczas ozie¬ biania lodem alkalizuje stezonym roztworem wo¬ dorotlenku amonowego.Produkt ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Nastepnie5 52903 * produkt destyluje sie. Temperatura wrzenia 128—136°/0,5 mm Hg. Pikrynian otrzymuje sie przez dodanie roztworu |20,8 g (0,001 mola) kwasu pikrynowego w 200 ml etanolu do roztworu 27,2 g (0,111 mola) surowej zasady w 30 ml etanolu. ' Poniewaz powstaje olej, dodaje sie acetonu, azeby otrzymac roztwór. Mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia sie na kilka^ dni w lodówce, po czym produkt wyosobnia sie i z etanolu-acetonu przekrystali- zowuje. Temperatura topnienia 100,5^102,5° (po 10 trzygodzinnym suszeniu w temperaturze 60° /0,i mm Hg. 2-benzylo-4- (^-metoksyetylo) -l-metylo-l,2,5,6-te- trahydropirydyne mozna otrzymac w nastepujacy sposób. Roztwór 30,0 ml chlorku benzylu w 100 ml u eteru wprowadza sie w przeciagu jednej godziny podczas mieszania do umieszczonej pod chlodnica zwrotna zawiesiny z 8,0 g wiórków magnezu i 8,0 g sproszkowanego magnezu w 250 ml eteru.Mieszanine utrzymuje sie w ciagu dalszych 2 *° godzin, mieszajac, pod chlodnica zwrotna, w tem¬ peraturze wrzenia, po czym roztwór przesacza sie przez szklana wate i przesacz dodaje w cia¬ gu 10 minut do utrzymywanej pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia zawiesiny 56,0 g a metylojodku 4-(^-metoksyetylo)-pirydyny w 100 ml eteru, podczas mieszania. Mieszanine miesza sie dalej 2 godziny i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie 150 ml zimnego nasyconego roztworu chlorku amonowego, zawierajacego 20 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku.Roztwór eterowy oddziela sie i ekstrahuje zim¬ nym wodnym roztworem 20 ml stezonego kwasu solnego. Wodne ekstrakty alkalizuje sie amonia¬ kiem i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy su¬ szy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje.Otrzymuje sie surowa 2-benzylo-4-(^-metoksyety- lo)-l-metylo-l,2-dwuhydropirydyne w postaci ole¬ ju. Olej rozpuszcza sie w 70 ml metanolu i doda- je 6,0 g wodorku sodowoborowego podczas mie¬ szania i oziebiania: Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 11/4 godziny i pozostawia na noc w tem¬ peraturze pokojowej. Metanol usuwa sie pod Aa 49 próznia, pozostalosc wytrzasa sie z woda i eterem, roztwór eterowy suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i pozostalosc destyluje w prózni.Otrzymuje sie pierwsza frakcje w temperaturze wrzenia 125°/1 mm Hg i druga o temperaturze w wrzenia 150°/4 mm Hg. Pierwsza frakcje destylu¬ je sie ponownie i destylat stosuje do dalej opisa¬ nej reakcji cyklizacji. e) Chlorowodorek 2-metylo-5-(^-metoksyetylo)-6,7- -benzomorfanu n Roztwór rozpuszczalnej czesci z 12,0 g trójbrom- ku glinu w 20 ml dwusiarczku wegla dodaje sie w ciagu 10 minut podczas mieszania i oziebiania lodem do roztworu 3,0 g swiezo destylowanej 2-benzylo-4-(^-metylo)-l,2,5,6-tetrahydropirydyny w * 20 ml dwusiarczku wegla. Po 5 minutach usuwa sie kapiel oziebiajaca, mieszanine ogrzewa do temperatury wrzenia i w ciagu 30 minut utrzy¬ muje pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine oziebia sie dekantuje roztwór i pozostalosc W przemywa dwusiarczkiem wegla, po czym lepka pozostalosc wlewa na lód i dodaje 20 ml stezo¬ nego wodnego roztworu amoniaku, nastepnie do¬ daje chloroform i mieszanine podczas mieszania ogrzewa, azeby rozpuscic lód i mieszanine ogrzac.Substancje stale odsacza sie i starannie prze¬ mywa chloroformem, warstwe chloroformowa od¬ dziela sie, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej destyluje sie w temperaturze 130°/0,05 mm Hg i destylat przeprowadza sie w eterze-acetonie w chlorowodorku. Otrzymana sól przekrystalizowuje sie dwukrotnie z acetonu. Chlorowodorek 2-mety- lo-5-(^-metoksyetylo)-6,7-benzomorfanu topnieje w temperaturze 160—165°. f) 2-karboetoksy-5-(^-metoksyetylo)-6,7-benzomor- fam Roztwór 5 ml chloromrówczanu etylu w 35 ml toluenu miesza sie w atmosferze azotu z roztwo¬ rem 10,35 g 2-metylo-5-(^-metoksyetylo)-6,7-ben- zomorfanu w 35 ml toluenu. Roztwór utrzymuje sie 6 godzin w temperaturze wrzenia, oziebia, saczy i odparowuje przesacz. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w dwuchlorometanie i^ przemywa 1-n kwasem solnym, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 2-karboetoksy 5-(^- -metoksyetylo)-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 84,5—86° (po przekrystalizowaniu oleju z wodnego etanolu).Przyklad II. 2-acetoksy-2nkarboetoksy-5-fe- nylo-6,7-benzomorfan Roztwór 1,5 g 2'-acetoksy-2-metylo^5-fenylo-6,7- -benzomorfanu w 50 ml bezwodnego benzenu do¬ daje sie w ciagu 45 minut do roztworu 1,5 g chlo¬ romrówczanu etylu w 25 ml bezwodnego benzenu.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu dwóch godzin, po czym 15 godzin miesza. Naste¬ pnie roztwór przesacza sie, przemywa In kwasem solnym, suszy nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie 2'-acetoksy-2-karboetoksy-5- -fenylo-e,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia 105—107°.W analogiczny sposób otrzymuje sie 2'-aceto- ksy-2-karboetoksy-5-metylo-0^-etylo-6,7-benzomor- fan z 2/-acetoksy-2,5-dwumetylo-9/?-etylo-6,7-ben- zomorfanu, temperatura topnienia 122—124°.Przyklad III. 2'-hydroksy-2-karboetoksy-5- -fenylo-6,7-benzomorfan Mieszanine 0,8 g 2'-acetoksy-2-karboetoksy-5- -fenylo-6,7-benzomorfanu i 40 ml 2n kwasu sol¬ nego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 17 godzin pod chlodnica zwrotna, oziebia i ekstrahuje chlo¬ roformem. Ekstrakty odparowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z benzenu-eteru naftowego. Otrzymuje sie 2'-hydroksy-2-karbo- etoksy-5-fenylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 207—206°, Przyklad IV. Pólwodzian 2'-hydroksy-2-kar- bofenoksy-6-fenylo-6,7-benzomorfanu. 5.0 g 2'-hydroksy-5-fenylo-6,7-benzomorfanu i 75 ml benzenu umieszcza sie w trójszyjnej kolbie zaopatrzonej w magnetyczne mieszadlo, chlodnice, termometr i wkraplacz. Mieszadlo uruchamia sie podczas powstawania zawiesiny, w czasie 30-mi-52903 7 8 nutowego wkraplania 8,9 g chloromrówczanu fe¬ nylu w 50 ml benzenu. Zawiesine ogrzewa sie 4 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia sie i saczy. Roztwór benzenowy suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i zateza do sucha, biala pozo¬ staloscia rozpuszcza sie w 150 ml eteru kwasu octowego, steza do okolo 100 ml objetosci i ozie¬ bia. Otrzymuje sie pólwodzian 2'-hydroksy-2-kar- bofenoksy-5-fenylo-6,7-benzomorfanu, temperatu¬ ra topnienia 219—2*20°. Produkt po przekrystali- zowaniu z n-butanolu topnieje w temperaturze 223—225°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,7- -benzomorfanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wodór, grupe hydroksylowa, nizsza reszte alkoksylowa lub alkonoilowa, R2 oznacza wodór, nizsza reszte alkilowa lub /ff-metoksyety- lowa lub ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilowa, alkonoiloksylowa lub alkoksylowa re¬ szte fenylowa, R3 oznacza wodór lub nizsza re- 5 szte alkilowa, a R4 oznacza nizsza reszte alkilowa lub fenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R5 oznacza wodór lub nizsza reszte alkilowa, a Rlf R2, R3 maja znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1 wprowadza sie w reakcje z pochodna kwasu mrówkowego o wzorze ogólnym 3, w którym Hal oznacza atom chloru, a R4 ma znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru 1 i w razie zyczenia zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, w znany sposób alkiluje sie lub alka- noiluje, lub w przypadku, gdy R2 oznacza grupe alkoksylowa lub alkanoiloksylowa, w znany spo¬ sób hydrolizuje i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól ad¬ dycyjna z kwasem, 19KI. 12 p, 14 52903 MKP C 07 d N—C-O/^ wzór z i N-Rt wzór 2 HoI-C-ORa wzór 3 wzór 4 N-Rt wzór 2 a. N-H wzór2b PL