PL52802B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 18. III. 1967 52802 KI. 12 o, 17/03 MKP C 07 c 4H%fo UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-arylosulfonylomoczników Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych N-podstawionych N-arylosulfonylomoczników, o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicznych.Stwierdzono, ze N'-podstawione N-arylosulfony- lomoczniki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza nizsza reszte alkanoiloaminowa lub alkoksykar- bonyloaminowa, grupe nitrowa lub grupe aminowa, a R2 oznacza wodór, chlorowiec, reszte trójfluoro- metylowa lub nizsza reszte alkilowa lub alkoksylo- wa, podawane doustnie lub pozajelitowo organiz¬ mom cieplokrwistym juz w malych dawkach wyka¬ zuja silne dzialanie hypoglikemiczne. Toksycznosc nowych wyzej zdefiniowanych zwiazków jest bar¬ dzo niska, tak ze przy stosowaniu wytworzonych sposobem wedlug wynalazku zwiazków lub ich soli jako doustnych srodków antydiabetycznych wyste¬ puje korzystny wskaznik terapeutyczny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe nitrowa sa szczególnie odpowiednimi produk¬ tami posrednimi w wytwarzaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa.W celu wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 1-amino-adamantan wprowadza sie w re¬ akcje z arylosulfonylo-izocyjanianem o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R'i oznacza grupe nitrowa, a R2 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogól¬ nego 1 lub ze zdolna do reakcji funkcjonalna po¬ chodna kwasu N-arylosulfonylokarbaminowego o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci srodka 10 15 20 25 kondensujacego i ewentualnie czesciowo hydrolizu- je otrzymany produkt o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza nizsza grupe alkanoiloaminowa lub grupe alkoksykarbonyloaminowa do odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa, lub redukuje w razie zyczenia otrzymany produkt reakcji o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe nitrowa, do odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe aminowa i (albo) w razie potrzeby hydrolizuje czesciowo najpierw otrzymana N-arylosulfonylo-NMl-adamantyloJ-gua- nidyne do odpowiedniego mocznika. Jako zdolna da reakcji funkcjonalna pochodna kwasu karbamino* wego o wzorze ogólnym 3 stosuje sie, na przyklad nizsze estry alkilowe, zwlaszcza ester metylowy lub etylowy, jak i amidy ich, N-metyloamid, N* N-dwu- metyloamid i N-acyloamid, to znaczy, na przyklad podstawiony grupa odpowiadajaca definicji Rt i R2 N-arylosulfonylomocznik, N-arylosulfonylo-N'-mety- lomocznik, N-arylosulfonylo-N', N'-dwumetylo- mocznik, N-arylosulfonylo-N-alkanoilomocznik, N- -arylosulfonylo-N-benzoilomocznik i N,N'-bis-ary- losulfonylomocznik. Nastepnie jako zdolne do reak¬ cji funkcjonalne pochodne kwasu karbaminowego o wzorze ogólnym 3 stosuje sie jego nitryle, to zna¬ czy N-arylosfulfonylocyjanamidy, przy których re¬ akcji z 1-amino-adamantanem najpierw powstaja wyzej wspomniane guanidyny oraz halogenki, zwla¬ szcza chlorki, o ile E,L nie jest podstawiony grupa aminowa. 528023 52802 4 Reakcje prowadzi sie, na przyklad na goraco w obojetnym organicznym rozpuszczalniku takim jak, na przyklad eter, dioksan, benzen, chloroben- zen, toluen, ksylen, p-metoksyetanol lub butanon.Reakcje z izocyjanianami, estrami kwasu karbami- nowego lub z mocznikiem mozna równiez prowa¬ dzic bez rozpuszczalnika lub rozcienczalnika. Na ogól nie wymagaja te reakcje obecnosci srodka kondensujacego, w razie zyczenia jednak mozna ja¬ ko takie srodki stosowac np. alkoholany metali al¬ kalicznych. Nastepnie mozna jako srodek konden- sujacy w reakcji z izocyjanianami stosowac trze¬ ciorzedowe zasady organiczne, jednakze izocyjania¬ ny moga równiez w postaci produktów przegrupo¬ wania wchodzic w reakcje z trzeciorzedowymi za¬ sadami organicznymi.W reakcjach z chlorkami kwasu karbaminowego stosuje sie jako srodek kondensujacy, na przyklad trzeciorzedowe zasady organiczne takie jak pirydy¬ na, trójetyloamina lub trójbutyloamina. W reak¬ cjach z nitrylami kwasu karbaminowego (N-arylo- sulfonylocyjanamidami) stosuje sie jako srodek kon¬ densujacy np. chlorowodór lub zamiast wolnego 1-amino-adamantanu stosuje sie jego sól, zwlaszcza chlorowodorek.O ile jako produkty reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe nitrowa w razie zyczenia przeprowadza sie redukcje tej grupy, na przyklad przez katalityczne uwodornie¬ nie w obecnosci niklu Raney'a lub palladu na we¬ glu w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dwu- metyloformamid, dioksan lub octan etylu.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 i w odpowied¬ nich produktach wyjsciowych o wzorze ogólnym 3, Rx oznacza na przyklad reszte formamidowa, ace- tamidowa, metoksykarbonyloaminowa, grupe nitro¬ wa lub grupe aminowa.R2 oznacza, na przyklad wodór, fluor, chlor lub brom, reszte trójfluorometylowa, metoksylowa, me¬ tylowa, etylowa, n-propylowa lub izopropylowa.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki mozna stosowac bezposrednio lub w postaci ich soli, np. soli amonowych lub soli metali alka¬ licznych lub soli w farmakologicznie dopuszczalny¬ mi organicznymi zasadami ewentualnie w obecno¬ sci, substancji, które pobudzaja tworzenie sie soli takich, jak na przyklad weglany metali alkalicz¬ nych i kwasne weglany tych metali, jako srodki antydiabetyczne doustne w leczeniu Diabetes mel- litus u ludzi, przy czym nadaje im sie powszechnie przyjeta postac dawek jednostkowych.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek nie ograniczajac jego zakresu. Czesci oznaczaja czesci wagowe, które maja sie do czesci objetoscio¬ wych jak g do cm8. Temperatury sa podane w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. a) Do 15,1 czesci 1-amino-ada¬ mantanu rozpuszczonego w 60 czesci objetosciowych absolutnego toluenu dodaje sie 22,8 g czesci p-nitro- fenylosulfonyloizocyjanianu (temperatura wrzenia 145° przy 0,02 mm Hg) w 60 czesciach absolutnego toluenu. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór zateza sie w prózni odciaga utworzone krysztaly, które nastep¬ nie przekrystalizowuje sie z etanolu. Czysty (N-(p- -nitro-fenylosulfonylo)- N' -(l-adamantylo)-mocznik topnieje w temperaturze 169—170°. b). 37,9 czesci powyzszego nitro-zwiazku przepro- 5 wadza sie, na przyklad w odpowiedni zwiazek ami¬ nowy. W tym celu rozpuszcza sie go w 300 czesciach objetosciowych dwumetyloformamidu lub dioksanu i uwodarnia w obecnosci 20 czesci niklu Raney'a az do zakonczenia pobierania wodoru, pod cisnieniem 10 normalnym (okolo 37 godzin). Nastepnie katalizator odsacza sie, przesacz zateza pod próznia i olejowa pozostalosc rozklada woda. Krysztaly odciaga sie i przekrystalizowuje z metanolu. Czysty N-(p-ami- no-fenylosulfonylo)-N,-(l-adamantylo)-mocznik top- 15 nieje w temperaturze 179° z rozkladem. W analo¬ giczny sposób otrzymuje sie: N-(p-amino- m -tolilosulfonylo) - (1-adamantylo)- -mocznik i N-(m-amino- p -chlorofenylosulfonylo) - N' - (1- 20 adamantylo)-mocznik. c) W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac takie same ilosci m-nitrofenylosulfonylo-izocyjania- niu N-(m-nitro-fenylosulfonylo)-N' - (1-adamantylo)- -mocznik i sposobem wedlug b) N-(m-amino-fenylo- 25 sulfonylo)-NMl-adamantylo)-mocznik. d) Równiez w analogiczny sposób, jak wedlug a) otrzymuje sie stosujac 24,2 czesci N-(m-nitro-p- -tolilosulfonyloizocyjanianu N-(m-nitro-p-tolilosul- fonyloJ-NMl-adamantyloJ-mocznik, o temperaturze 80 topnienia 162°, a wedlug b) N-(m-amino-p-tolilosul- fonyloJ-NMl-adamantyloJ-mocznik, o temperaturze topnienia 170°.Przyklad II. 26,0 czesci N-(p-nitro-fenylo- sulfonylo)-metylouretanu w 500 czesciach objeto- 86 sciowych dioksanu i 15,1 czesci 1-amino-adamanta¬ nu w 100 czesciach objetosciowych dioksanu daja najpierw sól, która przez okolo 3-godzinne ogrzewa¬ nie przy stalym oddestylowywaniu tworzacego sie metanolu przeprowadza sie w N-(p-nitro-fenylosul- 40 fonyloJ-N^-adamantyloJ-mocznik. Po zageszczeniu i przekrystalizowaniu z etanolu produkt reakcji top¬ nieje w temperaturze 169—170° i jest identyczny z substancja opisana w przykladzie I.Przyklad III. Do 24,6 czesci p-(nitro-fenylo- 45 sulfonylo)-mocznika w 500 czesciach objetosciowych dioksanu dodaje sie 15,1 czesc 1-amino-adamantanu w 100 czesciach objetosciowych dioksanu, przy czym natychmiast wytraca sie sól. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia podczas mieszania energicz- 50 nego pod chlodnica zwrotna, az do zaprzestania wy¬ dzielania sie amoniaku, nastepnie zateza w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu. Czy¬ sty N-p-fnitro-fenylosulfonykO-NMl-adamantylo)- -mocznik jest identyczny z produktem z przykladu 55 I i II i topnieje w temperaturze 169—170°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych ^-podstawionych eo N-arylo-sulfonylomoczników, o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nizsza reszte alkanoiloamino- wa lub reszte alkoksykarbonyloaminowa, a R2 ozna¬ cza wodór, chlorowiec, reszte trójfluorometylowa lub nizsza reszte alkilowa lub alkoksylowa, zna- 65 mienny tym, ze 1-amino-adamantan wprowadza sie52802 w reakcje z arylosulfonylo izocyjanianem o wzorze ogólnym 2, w którym R^ oznacza grupe nitrowa, a R2 ma wyzej podane znaczenie lub ze zdolna do reakcji funkcjonalna pochodna kwasu N-arylo-sul- fonylokarbamylowego, o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewen¬ tualnie w obecnosci srodka kondensujacego, i w ra¬ zie zyczenia najpierw otrzymany produkt reakcji o wzorze 1 w którym Rx oznacza nizsza prupe alka- 6 noiloaminowa, lub alkoksykarbonyloaminowa hy¬ drolizuje sie czesciowo do zwiazku w którym Ri oznacza grupe aminowa albo w razie zyczenia pro¬ dukt reakcji zawierajacy grupe nitrowa jako Ri re¬ dukuje sie do zwiazku, w którym R! oznacza grupe aminowa i (albo) w razie potrzeby otrzymana jako produkt posredni N-arylosulfonylo-NMl-adamanty- lo)-guanidyne hydrolizuje czesciowo do odpowied¬ niego mocznika. .„O* CML S02-IM-CO •NH - C^ CM HX CH, CHL wzór 1 h'%-J S02 •NsC»0 wzdr 2 <\\ /-S02-NH-C0-0H wzór 3 PL