PL52714B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 25.1.1967 52714 KI. 12 o, 25/02 COfc Ud/oo MKP C OT U UKD BIBLIOTSKAI Wspóltwórcy wynalazku: Marian Kocór, Lucja Nowak, Przemyslajf«j^te -^ "¦*:£??&& Lenkowski Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Je¬ lenia Góra (Polska) Sposób otrzymywania halogenohydryn sterydowych Chlorowcohydryny sterydowe stosuje sie czesto jako pólprodukty do syntezy róznych leków ste¬ rydowych, zwlaszcza gdy chodzi o wprowadzenie nowych grup funkcyjnych w miejsce podwójnego wiazania znajdujacego sie w czasteczce sterydo¬ wej, np. grupy hydroksylowej (po usunieciu chlo¬ rowca) lub ketonowej (po utlenieniu drugorzedo- wej grupy hydroksylowej).Chlorowcohydryny byly dotychczas otrzymywa¬ ne za pomoca trzech glównych metod, mianowicie przez rozszczepienie epoksytlenków sterydowych za pomoca halogenowodoru w roztworze wodnym lub w kwasie octowym, przez dzialanie N — halo- genoacylamidów na nienasycone sterydy w obec¬ nosci rozcienczonych kwasów albo przez dziala¬ nie kwasów podhalogenawych na nienasycone zwiazki sterydowe.Metoda pierwsza, najczesciej stosowana, daje na ogól bardzo dobre wydajnosci, wymaga jednakze uprzedniego wytworzenia epoksytlenków. W po¬ zostalych dwóch metodach stosuje sie wprawdzie tansze odczynniki i wychodzi sie z prostszych substratów, jednakze uzyskiwane wydajnosci rzad¬ ko przekraczaja 50%.Stwierdzono, ze halogenohydryny sterydowe mozna uzyskac w sposób prosty i z latwo do¬ stepnych surowców, o ile jako substraty stosuje sie nienasycone sterydy i sole sodowe N-halogeno- p-toluenosulfonamidu lub N-halogenobenzenosul- fonamidu, np. N-chloro-p-toluenosulfonamidu lub N-chlorobenzenosulfonamidu, czyli tzw. chloroami- ny T i B. Reakcja otrzymywania chlorohydryn sterydowych wedlug wynalazku przebiega wedlug 5 podanego na rysunku schematu.Wywiazujacy sie „in situ" z halogenoaminy pod dzialaniem wodnego roztworu kwasu mineralnego lub kwasu octowego kwas podhalogenawy przy¬ lacza sie stereospecyficznie do podwójnego wiaza- 10 nia, przy czym powstaje pochodna 5a-halogeno- 6|3-hydroksylowa z wydajnoscia 60—75°/o.Wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w sro¬ dowisku rozcienczonego woda rozpuszczalnika organicznego, np. tetrahydrofuranu, dioksanu lub 15 nawet w przypadku latwo rozpuszczalnych stery¬ dów metanolu lub etanolu, w temperaturze poko¬ jowej, przy mieszaniu roztworu reakcyjnego, przy czym do roztworu sterydu dodaje sie kwasu mi¬ neralnego lub organicznego oraz dodaje sie (lub 20 wkrapla) wodny roztwór halogenoaminy w czasie 10—20 minut i nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia • sie na 1—1,5 godziny. Odparowanie rozpuszczalnika organicznego przeprowadza sie w temperaturze pokojowej w warunkach podcisnie- 25 nia wytworzonego przez pompe wodna. Wytracony osad zwiazku sterydowego odsacza sie, przemywa kilkakrotnie goraca woda lub gotuje z woda 2— 5 minut w celu usuniecia sulfonamidu. Tak otrzy¬ many surowy produkt jest dostatecznie czysty do 30 dalszej przeróbki. Dodatkowo moze on byc prze- 5271452714 krystalizowany z chloroformu i eteru lub eteru naftowego.W powyzszy sposób otrzymano nastepujace chlorhydryny sterydowe: Lp 1 2 3 Material wyjsciowy 3 -5-cholesten 3a-acetoksy- -5-andro- sten-17-on 3a-acetoksy- -5-pregnen- -20-on Produkt 3|3-acetoksy- 5oc-chloro-6|3- -hydroksy-cho- lesten 3p-acetoksy- -5a-chloro- -androsten-6|3- -hydroksy- -17-on 3p-acetoksy- ~5 -6|3-hydroksy- -pregnen-20-on Produkty surowe otrzymane przy jednej krystalizacji Tempe¬ ratura topnie¬ nia w °C 189—194 222—225 190—192 Wydaj¬ nosc w % 62 73 69 Identyfikacje otrzymanych zwiazków przepro¬ wadzano przez porównanie z preparatami otrzy¬ manymi na innej drodze. Wydajnosc metody mo¬ ze byc zwiekszona o kilka procent przez dokladne odparowanie rozpuszczalnika organicznego oraz przez chromatografie lugów macierzystych po ewentualnej krystalizacji produktu.W sposobie wedlug wynalazku rodzaj uzytego rozpuszczalnika, zmiana czasu reakcji oraz zmia¬ ny ilosci chloraminy nie wplywaja w istotny spo¬ sób na wydajnosc reakcji. Reakcja chloramin ze zwiazkami zawierajacymi podwójne wiazanie mo¬ ze byc równiez wykorzystana do otrzymywania innych chlorhydryn sterydowych. Jako zalety spo¬ sobu wedlug wynalazku mozna wymienic: lago¬ dne warunki reakcji — temperatura pokojowa i krótki czas reakcji, proste odczynniki i latwo 5 dostepne rozpuszczalniki, latwosc prowadzenia reakcji i przeróbki produktu, dobra wydajnosc w porównaniu z innymi metodami.Przyklad. Otrzymywanie chlorohydryny ste¬ rydowej z 3|3-acetoksy-5-androsten-17-onu. Do 10 roztworu 10 g 3|3-acetoksy-5-androsten-17-onu w 300 ml tetrahydrofuranu w kolbie okraglodennej na 0,75 litra dodano 31 ml 2nH2S04 i przy ener¬ gicznym mieszaniu dodano malymi porcjami w ciagu 15 minut 13 g chloraminy B. Mieszanine 15 reakcyjna mieszano dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej odparowano 200 ml rozpuszczalnika. Powstaly krystaliczny osad odsaczono, przemyto 200 ml wo- 20 dy destylowanej, a nastepnie 500 ml wody o tem¬ peraturze 70°—80°C. Osad wysuszono w eksykato- rze i przekrystalizowano z mieszaniny chloro¬ form — eter. Otrzymano 6,4 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 222—225°C. Z zageszczenia lugu 25 macierzystego uzyskano dodatkowo 0,87 g pro¬ duktu bardziej zanieczyszczonego. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób otrzymywania halogenohydryn sterydo¬ wych przez dzialanie kwasów podhalogenawych na nienasycone zwiazki sterydowe, znamienny tym, ze nienasycony zwiazek sterydowy po rozpu¬ szczeniu w rozpuszczalniku organicznym, ewen- 35 tualnie z dodatkiem wody, poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej z kwasem podhaloge- nawym wytworzonym w srodowisku reakcyjnym in situ z soli sodowych N-halogeno-p-toluenosul- fonamidu lub N-halogenobenzenosulfonamidu pod 40 wplywem dzialania wodnego roztworu kwasu mi¬ neralnego lub organicznego. ehloramina H'/H0H Cl OH WDA-1. Zam. 79/66. Nakl. 310 PL