PL52223B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 24.X.1966 52223 KI. 12 p, 1/10 MKP C 07 d UKD 23/42, Wspóltwórcy wynalazku: dr Heinrich Ritter, dr Rudi Bayerle, dr Rpl^" ^-enr K.Eberhard Nitz ^mtw,<,.- . Wlasciciel patentu: Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt n. Menem (Niemiecka Republika Fede¬ ralna) Sposób wytwarzania pochodnych 7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorodiinaliny Stwierdzono, ze mozna otrzymac pochodne 7-hy- droksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 — zasadowo podstawiony rodnik alkilowy, R3 — atom wodoru, rodnik alki¬ lowy, arylowy lub araikilowy, R4 — rodnik alki¬ lowy, aralkilowy, alkenylowy, karbalkoksyalkilo¬ wy albo zasadowo podstawiony rodnik alkilowy, a X2 i X2 — atom wodoru, chlorowca albo grupe nitrowa, jesli 7-hydroksy-2-iketo-l,2-dwuwodoro- chinoline o ogólnym wzorze 2, w którym Rlt R2, R3, Xj i X2 maja znaczenie wyzej podane, podda¬ je sie reakcji ze srodkami alkilujacymi nadaja¬ cymi sie do wprowadzania rodnika R4, zwlaszcza ze zwiazkami chlorowcowymi o wzorze R4Hal w obecnosci srodków wiazacych kwasy. Do wprowa¬ dzenia rodnika R4 oprócz zwiazków R4Hal nadaja sie inne srodki alkilujace na przyklad nienasy¬ cone kwasy karboksylowe wzglednie ich funkcjo¬ nalne pochodne, laktony, laktamy jak równiez estry kwasu siarkowego i inne. Zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna równiez otrzymac, jesli aminofenole o ogólnym wzorze 3, w którym Rj, R4, Xi i X2 maja znaczenie wyzej podane kondensuje sie z estrami kwasu P-ketokarboksylowego o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane.Wyjsciowa 7-hydr0ksy-2-iketo-l,2-dwuwodorochi- noline o wzorze 2, mozna otrzymac wedlug zna¬ nych metod przez kondensacje odpowiednio pod- 2 stawionego estru kwasu P-4cetokarboksylowego o ogólnym wzorze 4 z aminofenolami o ogólnym wzorze 5, w którym Rlf Xx i X2 maja znaczenie wyzej podane. 5 Wyjsciowe 7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochi- noliny o wzorze 2, zawierajace atom chlorowca albo grupe nitrowa, mozna wytworzyc w znany sposób przez chlorowcowanie i/albo nitrowanie odpowiednich nie podstawionych 7-liydroksy-2-ke- 10 to-l,2-dwuwodorochinolin, przy czym podstawienie podwójne nastepuje w polozeniu 6 i 8, a podsta¬ wienie pojedyncze nastepuje albo w polozeniu 6 albo 8.Dajace sie wytworzyc zgodnie z wynalazkiem 15 pochodne 7-hydrOksy-2-keto-l,2-dwuwodorochino- liny wykazuja bardzo dobre i specyficzne dziala¬ nie poszerzajace naczynia wiencowe. Pod tym wzgledem przewyzszaja one naturalne lekarstwa jak papaweryne i keline. Dlatego tez moga one byc stosowane jako lekarstwa, lecz moga równiez sluzyc jako produkty przejsciowe do wytwarza¬ nia innych srodków leczniczych.Farmakologiczne badania porównawcze odnosnie dzialania poszerzajacego naczynia wiencowe byly 25 prowadzone na psie, wedlug metod opisanych przez Eckenhoffa, Hafkenschiera i Landmesser'a (Am. Physiol. 148, 582 (1947)). Narkotyzowane zwierzeta otrzymywaly badane preparaty apliko¬ wane dowiencowo lub dozylnie. Przekrwienie 30 wiencowe mierzono automatycznie dzialajacym 20 5222352223 aparatem Bubbleflow'a i cisnienie krwi rejestro¬ wano w arteria femoralis za pomoca manometru Andersona ze szklana kapsulka. W czasie prowa¬ dzenia badan zwierzeta poddawano sztucznemu oddychaniu. Przy tym ukladzie doswiadczalnym rozszerzenie arterii wiencowej wywolane badana substancja prowadzi do szybszego obiegu, gdy zwezenie naczyn wiencowych serca przejawia sie przez zwolnienie obiegu pecherzyków, co kazdo¬ razowo jest rejestrowane na kymografie. Jako standardowy preparat porównawczy stosowano przy badaniach papaweryne.W ponizszych tabelach ujete zostaly dane, otrzy¬ mane z badan porównawczych.Preparat chlorowodorek 3-0-dwuetylo- aminoetylo 4-metylo-7-karbo- etoksy-metoksy-2-keto-l, 2- dwuwodorochinoliny chlorowodorek 3-p-piperydy- noetylo - 4 - metylo -7- kar- boetoksy-metoksy - 2 - keto - 1, 2-dwuwodorochinoliny chlorowodorek 3-0-morfolino- etylo-4-metylo-7-karboetoksy- metoksy-2-keto-l, 2-dwuwo¬ dorochinoliny chlorowodorek l-N-etylo-3-0- piperydyno-etylo-4-metylo-7- kariboetoksymietoksy-2-keitoJl, 2-dwuwodorochinoliny chlorowodorek 3-fJ-dwuetylo- aminoetylo-4-fenylo-7-karbo- etoksymetoksy-2-keto-l, 2J- dwuwodorochinoliny chlorowodorek jednochloro-3- (3 -dwuetyloaminoetylo - 4 -me¬ tylo-7-alliloksy-2-keto-l, 2- dwuwodorochinoliny chlorowodorek jednochloro-3- p - dwuetyloaminoetylo- 4-me¬ tylo- 7-karboetoksymetoksy-2- keto-1, 2-dwuwodorochinoliny chlorowodorek 3-0-dwumety- loaminoetylo -4-metylo-7-kar- boetoksymetoksy-8-dwubromo -2-keto-l, 2-dwuwodorochino¬ liny chlorowodorek jednobromo-3- 3-morfolinoetylo -4-metylo-7- karboetoksymetoksy-2-keto-l, 2-dwuwodorochinoliny chlarowodorek-jednobromo-3- p-piperydynoetylo-4-metylo-7- karboetoksymetoksy-2-keto-l, 2-dwuwodorochinoliny chlorowodorek-jednobromo-3- p - dwuetyloaminoetylo-4-me¬ tylo-7-karboetoksymetoksy-2- keto-1, 2-dwuwodorochinoliny chlorowodorek jednobromo-1- N-etylo-3-P-piperydynoetylo- 4 -metylo-7-karboetoksymeto- ksy-2-keto-l, 2-dwuwodoro¬ chinoliny chlorowodorek jednochloro-1- N-metylo-3-P-dwuetyloamino- etylo-4-metylo-7-kairboetoksy- metoksy-2-keto-l, 2-dwuwo¬ dorochinoliny kelina Tabela 1 I Dawka T/kg 20 10 10 10 5 50 10 20 5 10 5 10 2,5 10 20 [: stosowanie dowiencowe maksymalne nadprze- krwlenie wU 62 21 77 54 29 117 35 68 58 27 100 35 31 29 41 czas dzia¬ lania prepa¬ ratu do osia¬ gniecia war¬ tosci wyjscio¬ wej w min. okolo 40 25 35 20 15 20 30 40 20 20 70 15 25 1 ] 1 Dawka T/kg 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 Papaweryna maksymalne nadprze- krwlenie 65 31 46 52 50 111 28 63 65 28 124 42 34 81 czas dzialania preparatu do osiagniecia wartosci wyjsciowej w minutach 2 1/2 4 2 8 3 6 6 5 5 4 4 4 3 452223 Wymienione pochodne 7-hydroksy-2-keto-l,2- -dwuwodorochinoliny, otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku, sprawdzono przy zastosowaniu Tabela II: stosowanie dozylne dozylnym, w tym samym ukladzie doswiadczal¬ nym, porównujac je z papaweryna.Preparat Toksycznosc LD 50 g/kg wagi ciala myszy Dawka mg/kg Maksymalne nadprze- krwlenie w %% Czas dzialania! preparatu potrzebny do osiagniecia wartosci wyjsciowej w minutach Spadek sredniego cisnienia jkrwl wmmHgl Papaweryna | 0,026 chlorowodorek 3-P -dwuetyloaminoetylo- 4- meitylo-7-karboetoksymetoksy-24ceto-l, 2-dwuwodorochinoliny | 0,2 chlorowodorek 3-P-piperydynoetylo-4-rae- tylo-7-karboetoksymetoksy-2-keto-l, 2- dwuwodorochinoliny | 0,15 chlorowodorek 3-P-morfolinoetylo-4-mety- lo-7-karboetoksymetoksy-2-keto-l, 2-dwu¬ wodorochinoliny | 0,2 chlorowodorek l-N-etylo-3- P-piperydyno- etylo- 4- metylo -7-karboetoksymetoksy-2- keto-1, 2-dwuwodorochinoliny | 0,022 chlorowodorek 3 - p-dwuetyloaminoetylo-4- fenylo-7-karboetoksymetoksy-2-keto-l, 2- dwuwodorochinoliny | 0,06 chlorowodorek jednochloro- 3- P-dwuetylo- aminoetylo-4 -metylo-7- allilotósy-2 -keto- 1,2-dwuwodorochinoliny | 0,029 chlorowodorek jednochloro-3-P-dwuetylo- aminoetylo-4-metylo-7-karboetoksymetok- sy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny | 0,18 chlorowodorek 3-P-dwuetyloaminoetylo-4- metylo-7-karboetoksymetoksy-6,8-dwubro- mo-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny | 0,2 chlorowodorek jednobromo-3-p-morfolino- etylo -4- metylo- 7-karboetoksymetoksy-2- keto-l,2-dwuwodorochinoliny | 0,18 chlorowodorek jednobromo-3-p-piperydy- noetylo-4-metylo-7-karboetoksymetoksy-2- keto-l,2-dwuwodorochinoliny | 0,44 chlorowodorek jednobromo-3-P-dwuetylo- aminoetylo-4-metylo-7-karboetoksymetok- sy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny | 0,075 chlorowodorek jednobromo-l-N-etylo-3-P- piperydynoetylo-4-metylo-7- karboetoksy- metoksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny | 0,04 chlorowodorek jednochloro-l-N-metylo-3- P -dwuetyloaminoetylo -4-metylo-7-karbo- etoksymetoksy- 2-keto-1,2-dwuwodorochi¬ noliny | 0,032 kelina I 0,02 0,8 2,0 1,0 2,0 2,0 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 0,5 0,5 2,0 1,0 2,0 23 42 67 71 52 32 22 117 22 31 37 90 10 69 8 11 10 50 120 50 120 70 20 180 40 60 70 90 60 60 7 7 30 10 15 20 10 10 15 20 30 Przy wyrobie drazetek i tabletek z pochodny¬ mi 7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny sub¬ stancje te moga byc mieszane ze zwyklymi srod¬ kami pomocniczymi do tabletkowania, jak skro¬ bia, laktoza, talk i tym podobnymi. Mozna doda¬ wac wszystkie substancje stosowane w farmacji do tabletkowania i dtrazetkowania.Do wytwarzania roztworów do injekcji szczegól¬ nie nadaja sie zasadowo podstawione zwiazki, po¬ niewaz sa one przewaznie dobrze rozpuszczalne w wodzie. Mozna jednak stosowac do wytwarza¬ nia roztworów do injekcji produkty nie rozpusz¬ czalne w wodzie przy zastosowaniu srodków two¬ rzacych zawiesine, emulgatorów i/albo srodków posredniczacych przy rozpuszczaniu.W nastepujacych przykladach podano sposoby5SS23 wytwarzania róznych pochodnych 7-hydroksy-2- -keto-1,2-dwuwodorochinoliny.Przyklad I. 27,4 g 3-P-dwuetyloaminoetylo- -4Hmetylo-7-hydroksy-2Jketo-l,2-dwuwodorochinoli- ny (bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 248°C z rozkladem) miesza sie z 16 g bezwodnego weglanu potasu w 280 om3 dwumetyloformamidu w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C. Nastepnie wkrapla sse 14 g estru etylowego kwasu chloro¬ octowego i miesza 9 godzin w temperaturze 70°C.Z mieszaniny reakcyjnej odsacza sie nieorganiczne sole i przesacz odparowuje pod próznia. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór przemywa pare razy rozcienczonym lugiem so¬ dowym. Warstwe octanu etylowego rozdziela sie i suszy. W czasie przepuszczania przez roztwór gazowego chlorowodoru wypada chlorowodorek produktu reakcji w postaci bialych krysztalów * temperaturze topnienia 222°C.Jesli w przedstawionym przykladzie zastapi sie 3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7-hydroksy- -2Hketo-l,2-dwuwodorochinoline przez 3-P-dwu- etyloaminopropylo-4-imetylo-7-hydrok!sy-24ceto-l,2- -dwuwodorochinoline i postepuje dalej jak poda¬ no wyzej, wtedy uzyskuje sie 3-P-dwuetyloamino- propylo-4-metylo-7^karboetoksymetoksy-2Hketo-l,2- -dwuwodorochinoline,. której chlorowodorek wy¬ kazuje temperature topnienia 221—222°C.Przyklad II. 27,4 g 3-P^dwuetyloaminoety- lo-4-metylo-7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochi- i^oliny z dodatkiem 16 g bezwodnego weglanu po- 10 15 20 25 30 tasu w 20a cm3 dwumetyloformaniidji poddaje- sie reakcji z 14 g bromku allilowego postepujac jafc w przykladzie I. Otrzymany produkt reakcji w postaci chlorowodorku w celu dalszego oczyszcze¬ nia przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i metanolu. Temperatura topnienia 233°C Jesli w powyzszym przykladzie zamiast bromku allilowego uzyje sie równowaznej ilosci bromku etylu, to otrzyma sie 3-P-dwuetyloaminoetylo-4- -metylo-7-etoksy-2-keto-l,2-o^uwodorochmoline, o temperaturze topnienia 197°C.Przyklad III. 27,4 g 3-p-dwuetyloaiminoety- lo-4Hmetylo-7-hydiroksy-2-keto.- 1,2- dwuwodorochi- noliny miesza sie w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze okolo 70° z 16 g bezwodnego weglanu potasu w 200 cm3 dwuiruetyloformamidu. Nastepnie wkrapla sie do tego 15 g chlorku benzylu i miesza 9 godzin w temperaturze okolo 70°C. Mieszanine reak¬ cyjna odsacza sie na goraco i produkt reak¬ cji wykrystalizowany z ostudzonego przesaczu^ w celu dalszego oczyszczenia przekrystalizowu¬ je sie z dioksanu. W ten sposób otrzymuje sie 3-p-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7-benzyloksy- lo-2-keto-l,2-dwuwodorochinoline o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad IV. Wedlug przepisu podanego w przykladzie I przez reakcje wymienionych kolej¬ no pochodnych 7-hydiroksy-2jketo-l,2-dwuwodoro- chinoliny mozna wytworzyc podane w tabeli po¬ chodne podstawione w polozeniu 7.Produkty wyjsciowe 3-P -dwuetyloaminoetylo- 4-metylo-7-hydroksy-2-keto- 1,2-dwuwodorochinolina i »» 3-P-piperydynoetylo-4-mety- lo-7Thydroksy-2-keto-l,2- dwuwodorochinolma »» 3-P-morfolinoetylo-4-metylo- 7-hydroksy-2-keto-l,2-dwu- 1 wodorochinolina chlorek dwuetyloami- noetylu chlorek n-butylu chlorooctan etylu chlorek n-butylu chlorooctan etylu Produkt koncowy 3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo- 7-(3-dwuetyloaminoetoksy-2-keto- dwuwodorochinolina 3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7- n-butoksy-2-keto-l,2-dwuwodorochi- nolina 3-P-piperydynoetylo-4-metyIo-7-kar- boetoksymetoksy-2-keto-l,2-dwuwo- dorochinolina 3-P-piperydynoetylo-4-metylo-7-n- butoksy-2-keto-l,2^dwnwodorochi- nolina 3-P- morfolinoetylo-4^metylo-74car- boetoksymetoksy-2-keto-l,2-dwuwo- dorochinolina | Temperatura topnienia 179°C (zasada) 186*0 (zasada) 266*°C (chlorowodorek) 243°C (zasada) 248°C (chlorowodorek) Przyklad V. 31 g l-N-etylo-3-P-piperydy- noetylo-4-metylo-7-hydroksy-2Hketo- 1,2 -dwuwodo- rochiniolmy zawiesza sie 280 cm3 toluenu. Do tego wprowadza sie 5,4 g metanolu sodowego i mie¬ szanine te miesza sie 2 godziny w temperaturze okolo 70°C. Nastepnie wkrapla sie 15 g chloro- octanu etylu i miesza 8 godzin w temperaturze okolo 70°C. Mieszanine reakcyjna odsacza sie od wydzielonych soli nieorganicznych i przesacz od¬ parowuje pod próznia do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór ten przemywa parokrotnie rozcienczonym lugiem so¬ dowym. Podczas wpuszczania gazowego chlorowo¬ doru do wysuszonego roztworu chlorku metyleno- 35 40 wego wypada z roztworu chlorowodorek 1-N-ety- lo-3-p-piperydynoetylo-4-metylo-7-karboetoksyme- toksy-2-keto^dwuwodorochinoliny o temperaturze topnienia 170°C, wydajnosc 16 g.Jesli w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy zamiast l-N-etylo-3-P-piperydynoetylo-4^metyio-7- -hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny zasto¬ suje sie równowazna ilosc l-N-n-butylo-3-P-pipe- rydyno-4Hmetylo-7-hydroksy-2-keto- 1,2 -dwuwodo- rochinoliny, to otrzymuje sie l-N-n-butylo-3-P-pi- peTydyno-etylo-4-metylo-7-karboetoksymelto!k6y-2,- -keto-l,2-dwuwodorochinoline, której chlorowodo¬ rek posiada temperature topnienia; 167°C.52223 10 ^ Przyklad VI. 18,5 g 3rp*dwiietyloaimmoetylo- -4-fmyl©^7-hydroksy-2-keto-dwuwodorochinoliny i 9,5 g bezwodnego weglanu potasu zawiesza sie w 200 cm3 dwumetyloformamidu i miesza sie w temperaturze 70°C w. cia*u\ % gpdzin. Mfewafajjae reakcyjna odsacza, sie? na goraca i przesacz odpa¬ rowuje do sucha pod próznia. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w octanie etylu i roztwór przemywa paro¬ krotnie rozcienczonym, lugiem* sodowym. W cza¬ sie wkraplania eterowego roztworu* kwam solnego do wysuszonego roztworu octanu etylowego wypa¬ da chlorowodorek 3-fl-ometylpaminoetylo-4-fe- nylo-7nkarboetoksymetoksy-2rifc^Q-lI2Ktwuwodoro- chinoliny. W celu dalsaegot oczyszczania surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny alko¬ holu i ketonu metylowoetylawego U •¦ 2).Wydajnosc: 8,5 g. Temperatura topnienia chlo¬ rowodorku 229°C.Przyklad VII. Zawiesza sie 27,4 g 3-0-dwu- etyloaminoetylo- 4 -metyior T-hydrofay-2;-(ketowi,2- -dwuwodorochinoliny w 25ft cm? dwumetylotem- amidu i po dodaniu 16 g bezwodnego weglanu po¬ tasu miesza 2 godziny w temperaturze 70°C. Na¬ stepnie powoli wkarapla sie: 21 g eatru etylowego kwasu a-bramopropionowego*: Mieszanine reekcyjr na miesza sie dalsze 8 godzin w temperaturze 70°C i nastepnie odsacza na goraco. Wydzielenie chLorowodorku produktu reafoeii moze byc prze¬ prowadzone jafc opisano w przykladzie VI. Otrzy- muje sie 12*5 g chlorowodorku 3-0-dwuetyloami- noetylo- 4 -aietylo- 7 - a-kari»fcsyetok&y-2-keto-l,2- dwuwodorochinoliny o temperaturze topnienia 1&4°C.Przyklad VIII. a) 34,5 g chlorowodorku jed- nochloro-3-p-dwuetyloaminoetykK4f -metyle- 7 -hy- teo4w^Ww*o^,2^wuwod0roxrh^ i 2& g bez¬ wodnego wegj«ml potasu zawieaa* sie w 300 cm3 dwumetyloformaimidu i w temperaturze 70—80°C miesza okofc 2 godzin. Nastepnie wkrapla sie 1£ g chiorooctanu etylu i miesza jeszcze 6 go- dan w temperaturze 70—80°C. Mieszanine reak- eyi&* odsapaa- aie nat goraco pd chlorku potasowe¬ go i pewacz odparowuje do sucha pod próznia.Bagos$alaf£ ekstrahuje sie octanem etylu, odsacza BOlPfMta surowa zasade i suszy. Nastepnie po¬ nownie oewMAW^a sie; ja wr dwumetylotormami- dzie, roztwór fUtrujp i ppzy wpuowa^^eniu, do niego* garoweso. ohiorowodoiu wytraca sie chlo- rowoctocek jediW2hio^-3-fr-dwlifityloaminoetylo-4- -Wfcylo-7-4H«fc^oksyime^ W -dwuwo- dorochinoliny. Wydajnosc: 2Q g. Temperatura top^ nieaia 220~-222°C.Jesli w powyzszym przykladzie zamiast 16 g chlorooctanu etylu zastosuje siie 14 g bromku allim-, to otrzymuje sie cMorowodorefe jednochlo- ro-3H5Hdwaet3ctea«Kmoetyl!0 -4* m»^lo7-aliiioksy-2- -keto-l,2s»chinoliny w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 188°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny meta¬ nol: woda = 1 :1).Z równowazna iloscia bromku butylu zamiast bromku alijlu powstaje odpowiednia pochodna 7-biitOksylowa, której chlorowodorek posiada tem¬ peratura topnienia IS5°C 10 15. b) Stosowany jako material wyjsciowy chlo¬ rowodorek jedniochloro-3-P-dwueiyloaintooetylo-4- -metylo-7-hydroksy-2-keto-l,2-dwtrwodorochinoliny moze byc wytworzony w nastepujacy sposób: Do roztworu 27,4 g 3-P-dwuetyloaminoetylo-4- -metylo-7-hydroiksy-2-keto-l,2-dwuwodórochinoliny (o temperaturze topnienia 24&°C z rozkladem) w 274 cm3 lodowatego kwasu octowego wpuszcza sie powahty strumien chloru. Po okolo 1 godzinie mieszanina reakcyjna tezeje tworzac bezbarwna krystaliczna mase, która sie odsacza, przemywa lodawatym kwasem octowym, potem eterem i su¬ szy. Produkt reakcji krystalizuje z metanolu w postaci bezbarwnych krystalicznych igiel o tem¬ peraturze topnienia 300°C z rozkladem.Analizac wyliczono: CuH^OaNjSUrci 25 30 35 40 45 50 55 60 Cl = 20,§ % N = 8,l % znaleziono: Cl = 19,35% N = 7,$5% Przyklad XX. a) 43^4 g bromowodorku jed- nobTOiho-3-P-dwuetyIóaminoetylo - 4-metylo- 7 -hy- drofesy-2-4ceto-l,2-dwuwodorochinolniy zawiesza sie w 300 cm3 dwumetyloformamidu i po dodaniu 30 g bezwodnego weglanu potasu miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 70—80°C. Produkt reak¬ cji odsacza sie na goraco i przesacz odparowuje pod próznia. Pozostalosc przekrystaHzowuj^ sie z metanolu, przy czym otrzymuje sie jednobromo- -3-3-dwuetyloaminoetylo-4-metyIo- 7 ^karboetoksy- metoksy-2-keto-l,2-dwuwodórochinolme w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 143—145°C Analiza; wyliczono: C2oH2704NaBr C = 54,65%; H = 6,15%; Br =13,23% znaleziono: C =* 54,38%; H = 6# %; Br = 18,00% (temperatura topnienia chlorowodorku tej soli wy¬ nosi 202—204°C z rozkladem). h) Zastosowany jako produkt wyjsciowy brcp&o^ wodorek jednobromo-3-p-dwuetyloaminoetylo«4- nmetyl^7-hydrctey-24c€to-l,2-dwuwcKk)rochinoliny moze byc wytworzony w nastepujacy sposób: 27,4r g 3-p-dwu©tyloaminoetylo-4-metylo-7-hy- dnksy-2-keto-l,2Kiwuwodorochinoliny rozpuszcza sie w 274 em3 lodowatego kwasna octowego w tem¬ peraturze pokojowej. Do tego. roztworu wkrapla sie roztwór 17 g bromu w 100 cm* lodowatego kwasu octowego w temperaturze 20*—38^C i na^ stepnie miesza sie w temperaturze (W*—70°C w cia¬ gu 1 godziny, przy czym wydziela sie juz na go¬ raco bromowodorek w postaci prawie bezbarw¬ nych krysztalów. Po ostudzeniu krysztaly odsa¬ cza sie i suszy. Temperatura topnienia produktu bromowania wynosi przy rozkladzie 263^-265°C.Analiza: wyliczono: CisHzaOjNjBr. HBr Br = 30,87% znaleziono: Br = 36,53% Wedlug przepisu podanego pod a) mozna z po¬ danych ponizej, pochodnych 7-hydroksy-2-keto-l,2- -dwuwodorochinoliny wytwarzac podane w tabeli pochodne podstawione w polozeniu 7-11 52223 12 Produkty wyjsciowe bromowodorek jednobromo-3- P-dwuetyloaminoetylo-4-me- tylo-7-hydroksy-2-keto- 1,2-dwuwodorochinoliny 1 »» jednobromo-l-N-metylo-3-P- dwuetyloaminoetylo-4-metylo- 7-hydroksy-2-keto-l,2-dwu- wodorochinolina jednobromo-l-N-butylo-3-p- piperydynoetylo-4-metylo-7- hydroksy-2-keto-lJ2-dwuwo- dorochinolina jednobromo-3-P-dwuetyloami- no-4-metylo-7-hydroksy-2- keto-l,2-dwuwodorochinolina bromek allilu chlorek n-butylu chlórooctan 1 etylu »» ester etylowy kwasu a-bromo- propionowego Produkt koncowy jednobromo-3-P-dwuetyloamino- etylo-4^metylo-7-alliloksy-2-keto- 1,2-dwuwodorochinolina jednobromo-3-P-dwuetyloamino- etylo-4-metylo-7-butoksy-2-keto- 1,2-dwuwodorochinolina jednobromo-l-N-metylo-3-P-dwu- metyloaminoetylo-4-metylo- 7-karboetoksymetoksy-2-keto- 1,2-dwuwodorochinolina jednobromo-l-N-butylo-3-P-pipe- rydynoetylo-4-metylo-7-karbo- etoksymetoksy-2-keto-l,2-dwu- wodorochinolina jednobromo-3-P-dwuetyloamino- etylo-4-metylo-7-a-karboetoksy- etoksy-3-keto-l,2-dwuwodorochi- nolina Temperatura topnienia chlorowodorków | 200°C 198°C 196°C 221°C 110-111°C Przyklad X. a) 51,3 g bromowodorku 3-P- -dwuetyloaminoetylo-4Hmetylo-6,8-dwubromo-7-hy- droksy-24ceto-l,2-dwuwodorochinoliny i 28 g bez¬ wodnego weglanu potasu zawiesza sie w 300 cm3 dwumetyloformaniidu, ogrzewa do temperatury 70—80°C i miesza w ciagu 2—3 godzin. Do tej mieszaniny wkrapla sie powoli 16 g chlorooctanu etylu i dalej miesza w temperaturze 70—80°C jesz¬ cze 10 godzin. Nastepnie odsacza sie na goraco od nieorganicznych soli i przesacz dwuimetylo- formamidowy odparowuje pod próznia prawie do sucha. Przy ekstrahowaniu czesciowo wykrystali¬ zowanej pozostalosci octanem etylu pozostaje 3- - P -dwuetyloaminoetylo-4^metylo-6,8^dWiubromo-7- -karboetoksymetoksy-2-keto- 1,2-dwuwodorochino- lina w postaci zóltawej substancji, która po po¬ nownym przekrystalizowaniu z octanu etylu wyka¬ zuje temperature topnienia 177—178°C. Jej chloro¬ wodorek tworzy bezbarwne krysztaly o temperatu¬ rze topnienia 202—203°C. b) Produkt wyjsciowy moze byc wytworzony jak nastepuje: 27,4 g 3-P-dwuetyloaminoetylo-4- -metylo-7-hydroksy-2Hketo-l,2-dwuwodorochinoliny rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 900 om3 lodowatego kwasu octowego. Do tego roz¬ tworu przy dobrym mieszaniu w temperaturze 20—30°C wkrapla sie roztwór 40 g bromu w 100 cm3 lodowatego kwasu octowego, miesza 1—2 godziny w temperaturze 20—30°C, a nastepnie jeszcze okolo 2 godzin w temperaturze wrzenia.Po ostudzeniu odsacza sie wydzielony juz czescio¬ wo na goraco produkt reakcji, przemywa lodowa¬ tym kwasem octowym i acetonem i suszy. Otrzy¬ muje sie bromowodorek 3-P-dwuetyloaminoetylo- -4-metylo- 6,8 -dwubromo- 7- hydroksy- 2 -keto-1,2- -dwuwodorochinoliny z wydajnoscia 96%. Po prze¬ krystalizowaniu jej z dwumetyloformamidu po¬ wstaja bezbarwne krysztaly, które topia sie w temperaturze 255—257°C z rozkladem.Przyklad XI. a) 19,1 g azotanu jednonitro- -3- p- dwuetyloaminoetylo -4-metylo- 7-hydroksy;-2- -keto-l,2-dwuwodorochinoliny i 14 g bezwodnego weglanu potasu w 200 om8 dwumetylofonmamidu 10 21 25 35 40 miesza sie w temperaturze 70—80°C w ciagu 2 godzin. Do tego wkrapla sie powoli 8 g chloro- octanu etylu i miesza dalej 8 godzin w tempera¬ turze 70—80°C. Mieszanine reakcyjna odsacza sie na goraco i przesacz dwumetyloformamidowy od¬ parowuje pod próznia. Przy ekstrakcji pozosta¬ losci metanolem powstaje jednonitro-3-P-dwuety- loaminoetylo- 4 ^metylo- 7 -karboetoksymetoksy-2- -keto-l,2-dwuwodorochinolina w postaci zólta¬ wych krysztalów, które przy przekrystalizowaniu z metanolu wykazuja temperature topnienia 240— 242°C (z rozkladem). b) azotan jednonitro-3-p-dwuetyloaminoetylo-4- -metylo-7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoli- ny wytwarza sie jak nastepuje: 27,4 g 3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7-hy- droksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny rozpuszcza sie w 200 cm3 lodowatego kwasu octowego w tem¬ peraturze 15—20°C i nastepnie wkrapla roztwór 12,6 g dymiacego kwasu azotowego w 30 cm3 lodo¬ watego kwasu octowego. Po tym miesza sie jeszcze 1 godzine w tej temperaturze, odsacza wykrystalizowany zólty osad i przemywa lodo¬ watym kwasem octowym i acetonem. Azotan jednonitro-3-p-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7-hy- -droksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny krystalizu¬ je z wody w postaci zóltych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 266—268°C (z rozkladem).Analiza: wyliczono C16H2104N3.HN03 N = 14,66% znaleziono N = 14,69% Przyklad XII. a) 10,5 g chlorowodorku jed- nochloro-1-N-etylo-3-P-dwuetyloaminoetylo-4-me- tylo-7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny i 10 g bezwodnego weglanu potasu zawiesza sie w 100 cm3 dwumetyloformamidu i miesza w tem¬ peraturze 70° w ciagu 2 godzin. Nastepnie wkra¬ pla sie 4,5 g chlorooctanu etylu i dalej miesza 7 godzin w temperaturze 70°C. Mieszanine reak¬ cyjna odsacza sie i przesacz zateza pod próznia.Surowy produkt ekstrahuje sie octanem etylu i przemywa parokrotnie rozcienczonym lugiem sodowym. Przy wpuszczaniu gazowego chlorowo-13 52223 14 dorku do wysuszonego roztworu octanu etylowego wypada z roztworu chlorowodorek produktu reak¬ cji o temperaturze topnienia 135°C. Wydajnosc: 6,2 g. b) chlorowodorek jednochloro-1 -N-metylo- 3-p- -dwuetyloaminoetylo-7-hydroksy-2-keto-l,2- dwu- wodorochinoliny o temperaturze topnienia 258°C (otrzymanej wedlug znanej metody przez konden¬ sacje p-dwuetyloaminoetylo-acetylooctanu etylu z N-metylo-m-aminofenolem) zawiesza sie w 500 cm3 lodowatego kwasu octowego, dodaje sie powoli w temperaturze pokojowej 20 g chlorku sulfurylu i nastepnie miesza okolo 3 godzin w temperaturze 40—50°C. Potem oddestylowuje sie pod próznia lodowaty kwas octowy a pólstala pozostalosc ekstrahuje sie na zimno okolo 300 cm3 acetonu, pozostalosc produktu chlorowania odsacza sie i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu.Powstaja bezbarwne krysztaly o temperatur/e topnienia 266—268°C (z rozkladem).Przyklad XIII. 34 g bromowodorku jedno- bromo-3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7-hydro- ksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny i 26 g bezwod¬ nego weglanu potasu miesza sie w 250 cm3 dwu- metyloetyloformamidu w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 70°C. Nastepnie wkrapla sie 13 g chlorku dwuetyloaminoetylu i postepuje dalej jak podano w przykladzie II. Produkt reakcji daje sie wy¬ dzielic w postaci dwuchlorowodorków. Wydaj¬ nosc: 19 g. Temperatura topnienia 240°C (z roz¬ kladem).Przyklad XIV. 22 g bromowodorku jednobro- mo -3- ft- piperydynoetylo - 4-metylo-7-hydroksy-2- keto-l,2-dwuwodorochinoliny i 15 g bezwodnego weglanu potasu miesza sie w 150 cm3 dwumetylo¬ formamidu w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C. Mieszanine reakcyjna odsacza sie na goraco i przesacz odparowuje pod próznia. Pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i w celu usu¬ niecia resztek nieprzereagowanego produktu wyj¬ sciowego, roztwór ten przemywa parokrotnie roz¬ cienczonym lugiem sodowym. W czasie wpuszcza¬ nia gazowego chlorowodoru do wysuszonego roz¬ tworu chlorku metylenu z roztworu wypada chlo¬ rowodorek jednobromo-3-P-piperydynoetylo-4-me- tylo-7-karboetoksymetoksy-2-keto-l,2-dwuwodoro- chinoliny o temperaturze topnienia 204°C. Wydaj¬ nosc 14 g.Jesli w powyzszym przykladzie zamiast bromo¬ wodorku jednobromo-3-P-piperydynoetylo-4-mety- lo-7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny uzy¬ je sie równowazna ilosc bromowodorku jednobro- mo-3-P-morfolinoetylo-4-metylo-7-hydroksy-2-ke- to-l,2-dwuwodorochinoliny, to otrzymuje sie z dobra wydajnoscia jednobromo-3-P-morfolinoetylo- -4-metylo-7-karboetoksymetoksy-2-keto- 1,2-dwu- wodorochinoline, której chlorowodorek posiada temperature topnienia 231°C.Przyklad XV. Zawiesza sie 24 g bromowo¬ dorku jednobromo-1 -N-etylo-3- p-piperydynoetylo- -4-metylo-7-hydroksy-2-keto-1,2-dwuwodorochino- liny i 15 g bezwodnego weglanu potasu w 200 cm3 ketonu metyloetylowego. Mieszanine te miesza sie 2 godziny w temperaturze 70°C i przy tej tem¬ peraturze wkrapla powoli 8 g chlorooctanu etylu.W celu przeprowadzenia reakcji do konca miesza sie dalsze 8 g w temperaturze 70°C. Mieszanine reakcyjna odsacza sie na goraco i przesacz odpa¬ rowuje pod próznia do sucha. Otrzymana pozo- 5 stalosc wylugowuje sie chlorkiem metylenu i roz¬ twór ten przemywa parokrotnie rozcienczonym lugiem sodowym. Przy wpuszczaniu do tego roz¬ tworu gazowego chlorowodoru z roztworu wypada chlorowodorek jednobromo-l-N-etylo-3- p-pipery- 10 dynoetylo-4-metylo -7-karboetoksymetoksy-2-keto- -1,2-dwuwodorochinoliny o temperaturze topnie¬ nia 206°C. Wydajnosc 10 g.Jesli w analogiczny sposób prowadzic reakcje równowaznych ilosci chlorowodorku jednobromo- 15 -i-N-etylo-3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7-hy- droksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny to otrzy¬ muje sie jednobromo-1-N-etylo-3-P-dwuetyloami- noetylo-4-metylo- 7«-karboksymetoksy|-2-keto-l,2- -dwuwodorochinoline, której chlorowodorek po- 20 siada temperature topnienia 172°C.Przyklad XVI. 27 g 3-P-dwuetyloaminoety- lo-4-metylo-7-hydroksy-2-keto-dwuwodorochinoli- ny rozpuszcza sie w roztworze 12 g wodorotlenku sodowego w 100 cm3 wody. Podczas studzenia 25 i mieszania wkrapla sie 40 g siarczanu metylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie okolo 3 godzin w temperaturze 5—10°C i nastawia na odczyn alkaliczny lugiem sodowym. Mieszanine reak¬ cyjna wytrzasa sie z octanem etylu. Przy wkra- so pianiu eterowego roztworu kwasu solnego do od¬ dzielonego i wysuszonego roztworu octanu etylu wytraca sie 3-P-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7- -metoksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinólina w postaci chlorowodorku, który posiada temperature topnie- 35 nia 264°C.Przyklad XVII. 16 g m-anizydyny i 25 g a- -(p-dwuetyloaminoetylo)-acetylooctanu etylu wpro¬ wadza sie do 190 g kwasu polifosforowego. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 40 130—140°C w ciagu 15 minut, nastepnie po ostu¬ dzeniu zadaje woda. Otrzymany roztwór wodny alkalizuje sie lugiem sodowym i parokrotnie wy¬ trzasa z octanem etylu. Przy wpuszczaniu gazo¬ wego chlorowodoru do oddzielonego i wysuszonego 45 roztworu octanu etylowego wypada z roztworu chlorowodorek 3-p-dwuetyloaminoetylo-4-metylo-7- -metoksy-2-keto-l,2-dwuwodorochinoliny o tempe¬ raturze topnienia 264°C. Wydajnosc 10 g.Produkt reakcji jest identyczny z produktem 50 otrzymanym jak w przykladzie XVI. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 7-hydroksy-2- -keto-l,2-dwuwodorochinoliny o wzorze ogólnym 55 l, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R2 — podstawiony zasadowo rodnik al¬ kilowy, R3 — atom wodoru, rodnik alkilowy, ary- lowy lub aralkilowy, R4 — rodnik alkilowy, aral- kilowy, alkenylowy, karbalkoksyalkilowy albo pod- 60 stawiony zasadowo rodnik alkilowy, a Xx i Xx — atom wodoru, chlorowca albo grupe nitrowa, znamienny tym, ze 7-hydroksy-2-keto-l,2-dwuwo- dorochinoline o ogólnym wzorze 2, w którym R^ R2, R3, Xx i X2 maja znaczenie wyzej podane pod- « daje sie reakcji ze srodkami alkilujacymi, nada-52223 15 j-acymi sie do wprowadzenia rodnika R4, zwlasz¬ cza ze zwiazkami chlorowcowymi o wzorze R4Hal w obecnosci srodków wiazacych wode, albo aminofenole o ogólnym wzorze 3, w którym R^ 10 R4, X, i X2 maja znaczenie wyzej podane kon- densuje sie z estrami kwasu (3-keto-karboksylo- wego o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane. R40' *1" HO^ "Vs/^ *2 -kt Ri WZÓR 1 d KJ- R«a i a JL V= ,RE -0 l2 R 1 WZÓR 2 .» P1 x2«i WZÓR 3 R2 Ra-C-CH-COOAIkyJ 3 j WZÓR 4 X2 «i WZÓR S /B/BLIOTEKAI JUriedu Pnfenfo wego Lut). Zakl. Graf. z. 2431. 7.VII.68. 260 PL