PL52202B1 - - Google Patents

Description

POLSKI aZECZPOSPDUTA OPIS PATENTOWY JIIZJD PITEITOWT PB l Patent dodatko¬ wy do patentu: Zgloszono: 10.VI.1964 (P 104 835) 52202 KI. 1241, 16 Pierwszenstwa: 11.VI. 1963 Szwajcaria Opublikowano: 3fl. I. 1967 MKP C 07 c /ii UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Adolf J. Lindenmann, dr Conrad Brusch- weiller Wlasciciel patentu; SANDOZ A.G., Bazyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania amidów kwasów 3-suIfamylo-4-chloro- i 3-sul- £amylo-4-fluorobenzoesowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania amidów kwasów 3-sailfamylo-4-chlorobenzoesowego i 3-sul- famylo-4-fluorobenzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub fluoru, a Het oznacza jedno- lub dwucykliczna, nasycona lub nienasycona reszte heterocykliczna, która przez zawarty w niej atom azotu 4ub przez jeden z za¬ wartych w niej atomów azotu zwiazana jest z azo¬ tem grupy benzamidowej.Wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 w ten sposób, ze haloidek 3-halo- genosulfonylo-4-halogenobenzoiiu o ogólnym wzorze 2, w którym Hal posiada wyzej podane znaczenie a Hal' oznacza chlor lub brom, kondensuje sie z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Het po¬ siada wyzej podane znaczenie, i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Hal, Hal' i Het posiadaja wyzej podane znaczenie, zadaje sie amoniakiem. Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga byc w znany sposób przeprowadzone w so¬ le kwasów nieorganicznych lub organicznych, je¬ zeli reszta heterocykliczna posiada jeszcze dalszy atom azotu poza azotem zwiazanym z atomem azotu grupy benzamidowej. Aminy o ogólnym wzo- Tze 3 moga byc stosowane zarówno jako wolne zasady jak tez w postaci soli.Sposób wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie nastepujaco: Do zawiesiny lub roztworu haloidku 3-ha3ogenosulfonylo-4-halogenobenzoilu o wzorze 2 w obojetnym rozpuszczalniku, jak na przyklad 10 19 20 25 30 acetonie, chloroformie, benzenie lub chlorobenzenie, dodaje sie sól aminy o ogólnym wzorze 3 i ogrze¬ wa mieszanine reakcyjna w ciagu kilku godzin.Po ochlodzeniu albo odsacza sie na nuczy wykry¬ stalizowany produkt reakcji, albo odparowuje sie roztwór reakcyjny do sucha, Odsaczony osad lub pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w obo¬ jetnym organicznym rozpuszczalniku, na przyklad w chloroformie, i roztwór wprowadza do nadmiaru cieklego amoniaku. Calosc pozostawia sie naste¬ pnie w temperaturze pokojowej az do ulotnienia sie nadmiaru amoniaku, odparowuje roztwór do sucha i oczyszcza otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 znanymi metodami na przyklad przez krystalizacje lub chromatografie.Jako haloidki 3-halogenosulfonylo-4-halogenoben- zoilu mozna w sposobie wedlug wynalazku stoso¬ wac, na przyklad chlorek 3-chlorosulfonylo 4-chlo_ robenzoilu, chlorek 3-broniosailfonylo-4-chlorobenzo- ilu, bromek 3-cWorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, bro¬ mek 3-bron^)sulfonylo-4^hlorobeozoilii, chlorek 3- -chlorosulfonylo-4-fliiorobenzoilu, bromek 3-bramo- sulfonylp-4-fluorobenzofilu, bromek 3KMorosulfo- nylo-4-fluorobeinBoiLu lub bromek 3-bromosulfonylQ- -4-fluorobenzoilu.Chlorek 3-chloiic^ulfonylo-4-chlorx)beiriz<)ilu mozna otrzyrnywac, na przyklad przez ogrzanie ^roztworu kwasu 3-chlorosulfonyk)-4-chlorobenzoespwego w chlorku tionylu do temperatury 100° lub przez re¬ akcje równoczasteczkowjrch ilosci kwasu 3-chloro- 5220252202 sulfonylo-4-chlo]xbenzoesowego i chlorku tionylu w obecnosci niewielkiej ilosci dwumetyloformamidu, w chlorobenzenie jako rozpuszczalniku. Jednocykli- cznymi aminami o wzorze 3, które wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane, sa na przyklad 1-amino- piperydyna,t 1-aminopirol, 1-aminopirolidyna, 4-ami- nomorfolina, 4-aminotiomorfolina, 1-aminopipera- zyna, 4-amino-l,2,4-triazol, 3-amino-2-keto-l-3-o- Ifcsazolidyna l-amino-2-ketoimidazolidyna, 1-amino -2-ketoimidazolidyna, l-amino-2-tioimidazolidyna, 1 -amino-2,4-dwuketoimidazolidyna (1-aminohydan- toina), l*-amino-2-keto-czterowodoro (1H) pirymi- dyna, 1-aminoazacyklooktan, l-amino-l,4-diazacyk- loheptan, l-amino-l,5-diazacyklooktan oraz ich podstawione przy jednym atomie wegla nizsze po¬ chodne jedno-, dwu-, trój- lub czteroalkilowe.Jako aminy diwupierscieniowe o ogólnym wzo¬ rze 3 moga byc stosowane na przyklad 8-amino- -8-azadwucyklo (3,2,1) oktan, 6-metoksy-8-amino- -8-azadwucyklo (3,2,1) oktan, 3-amino-8-metylo- -3,8- dwucyklo (3,3,1) nonan, l-antino-l,2,3,4-czterowodo- rochinolina, 2-ainmo-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina lub 2-amino-izoindolina.Sposób wedlug wynalazku jest znacznie korzy¬ stniejszy od dotychczas znanych sposobów wytwa- rzania heterocyklicznych zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1. Stosowane jako produkty wyjsciowe haloidki 3-halogenosulfonylo-4-halogenobenzoilu o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie latwo w skali technicznej i oczyszcza przez zwykla destylacje. Równiez pro¬ dukty koncowe, zwiazki sulfamylowe o ogólnym wzorze 1, mozna otrzymywac w jednym procesie przez reakcje zwiazku wyjsciowego o ogólnym wzorze 2 z amina o ogólnym wzorze 3 i dodatkowe zadzialanie amoniakiem, bez koniecznosci wyosob¬ niania powstajacych przy tym produktów przejscio¬ wych o ogólnym wzorze 4. Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa w temperaturze pokojowej stalymi krystalicznymi zwiazkami i jezeli reszta heterocykliczna posiada jeszcze dalszy atom azotu, poza azotem zwiazanym z atomem azotu grupy benzamidowej, moga one z organicznymi i nieorganicznymi kwasami tworzyc stale w temperaturze pokojowej krystaliczne sole Jako sole wytwarza sie przede wszystkim chloro¬ wodorki, bromowodorki, fosforany, siarczany, octa¬ ny, maloniany, fumarany, maleiiniany, winiany, fizesciowodórobenzoesany lub p^toluenosulfoniany.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki i ich sole odznaczaja sie przede wszystkim silnym dzialaniem salidiuretycznym, maja wiec zastoso¬ wanie jako srodki moczopedne. Ponadto pochodne te wykazuja silne dzialanie obnizajace cisnienie krwi. Dzialanie to wystepuje równiez po podaniu doustnym co jest bardzo wazne w terapeutycznym zastosowaniu. Szczególnie wazna jest niewielka to¬ ksycznosc i dobre znoszenie przez organizm zwia¬ zków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Amid kwasu N-[cis-2\ 6'-dwumetylopiperydylu/l')I- -3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego znalazl juz sze¬ rokie kliniczne zastosowanie jako salureticuirt Amid kwasu N-[trans-2\ G^dwumetylopiperydylo- /17]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowe@o moze miec zastosowanie w terapii jako srodek obnizajacy cis¬ nienie krwi. Nowe zwiazki moga byc stosowane jako leki bezposrednio lub w postaciach odpowie¬ dnich do stosowania dojelitowego lub pozajelito¬ wego. Celem otrzymania odpowiednich postaci leku zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna- 5 lazku miesza sie z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi, farjmakologicznie obojetnymi srodkami pomo¬ cniczymi.Jako srodki pomocnicze stosuje sie np. do table¬ tek i drazetek cukier mlekowy, skrobie, talk, kwas io stearynowy i tym podobne substancje. Do syropów stosuje sie roztwory cukru trzcinowego, cukru in¬ wertowanego, glukozy i tym podobne, do prepa¬ ratów iniekcyjnych-wode, alkohole, gliceryne, ole¬ je roslinne itd. do czopków naturalne lub utwar- 19 dzone oleje i woski itd. Zestawy te moga poza tym zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, ulatwiajace rozpuszczania, slodzace, barwiace, zapachowe itd. Nastepujace przyklady wyjasniaja przeprowadzenie sposobu 20 wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Amid kwasu N-[piperydylo-/17]- -3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego Zawiesine 5,5 g chlorku-3-chlorosulfonylo-4-chloro- 25 benzoilu w 20 ml chloroformu zadaje sie podczas mieszania i chlodzenia malymi porcjami 2,8 g chlo¬ rowodorku N-aminopiperydyny. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna podczas dalszego miesza¬ nia w ciagu 2,5 godzin pod chlodnica zwrotna do 30 wrzenia, przy czym nastepuje calkowite rozpusz¬ czenie. Roztwór reakcyjny odparowuje sie naste¬ pnie do sucha i pozostalosc rozpuszcza w 15 ml chlo¬ roformu. Roztwór chloroformowy zadaje sie 60 ml cieklego amoniaku i pozostawia w temperaturze po- 35 kojowej az do ulotnienia nadmiaru amoniaku, po czym odparowuje do sucha i pozostalosc chroma¬ tografuje na tlenku glinu. Amid kwasu N-/pipe- iydylo-/17-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego eluuje sie mieszanina chloroformu i metanolu w stosunku 40 9:1. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru naftowego pochodna kwasu benzoesowego topnieje w temperaturze 237-238°.Uzywany jako material wyjsciowy chlorek 3-chlo- rosuifonylo-4-chlor»benzoiki otrzymuje sie naste- 49 pujaco: mieszanine 10,2 kwasu 3-chlorosulfonylo- 4-chlorobenzoesowego i 23,2 g chlorku tionylu ogrzewa sie w ciagu godziny podczas mieszania do temperatury 100°, przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie. Nadmiar chlorku tionylu oddestylo- 50 wuje sie nastepnie w prózni w temperaturze 40° i pozostaly chlorek 3-chloiX3Sulfonylo-4-chloroben- zoilu destyluje w wysokiej prózni. Temperatura wrzenia 150-152° przy 0,6 mm slupa rteci.Przyklad II. Amid kwasu N-[tiomorfolinylo- 55 -/4V]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoea9owego Do roztworu 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4-chlo~ robenzoilu w 20 ml chloroformu dodaje sie pod¬ czas mieszania w temperaturze pokojowej malymi porcjami 3,1 g chlorowodorku N-aminotiomorfoliny. 00 Nastepnie ogrzewa sie zawiesine w ciagu 2,5 go¬ dzin do temperatury 130°, odparowuje do sucha i rozpuszcza stala pozostalosc w 15 ml chloroformu.Roztwór chloroformowy dodaje sie powoli do 6G ml cieklego amoniaku i pozostawia w temperaturze pokojowej az do ulotnienia sie amoniaku, po czym 65 odparowuje w prózni do sucha. Pozostalosc chro-E & matografuje sie na tlenku glinu, przy czym amid kwasu N-[licimoalfoJinylo-/4V]-3-suKamylo-4-chlGro- benzoesowego eluuje sie mieszanina chloroformu i metanolu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chloroformu i metanolu pochodna benzoesowa top¬ nieje w temperaturze 239 - 240° (z rozkladem).Przyklad" III. Amid kwasu N-[2l metylomor- fodinylo-/47]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego Roztwór 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4-chloro- benzoilu w 20 ml benzenu zadaje sie w tempera¬ turze pokojowej podczas mieszania porcjami 3,1 g chlorowodorku 4-amino-2-metylcmorfoliny. Naste¬ pnie ogrzewa srte zawiesine do wrzenia w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje mieszanine reakcyjna w prózni do sucha. Pozosta¬ losc zawiesza sie w 15 ml chloroformu, dodaje po¬ woli do 60 ml cieklego amoniaku i pozostawia w temperaturze pokojowej. Po ulotnieniu sie nad¬ miaru amoniaku odparowuje sie w prózni do sucha, pozostalosc zawiesza w mieszaninie 100 ml wody i 200 ml octanu etylu i dobrze wytrzasa, przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie. Po oddzieleniu fazy wodnej suszy sie roztwór octanu etylu w pró¬ zni i chromatografuje pozostalosc na tlenku glinu.Amid kwasu N-[-2-metylomorfolinylo-/473-sulfa- mylo-4-chlorobenzoesowego przy przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny metanolu i eteru topnieje w tem¬ peraturze 260-261° (z rozkladem).P r z y klad IV. Amid kwasu N-[4'-n-butylo-pi- perazynylo-/17J-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego Roztwór 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4-chloro- benzoilu w 20 ml chlorobenzenu zadaje sie w tem¬ peraturze pokojowej podczas mieszania porcjami dwuchlorowodorku 4,6 g l-n-butylo-4-amiinopipe- razyny. Nastepnie ogrzewa sie zawiesine w ciagu 12 godzin w temperaturze 100°. Krystaliczny amid kwasu N-[4,-n^butylopiperazynylo-/17]-3-cihlorosul- fonylo-4-chlorobenzoesowego odsacza sie, zawiesza w 10 ml chloroformu i dodaje powoli do 60 ml cieklego amoniaku.Roztwór pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej az do ulotnienia sie nadmiaru amoniaku i nastepnie odparowuje do sucha.4 Stala pozostalosc zawiesza sie w 150 ml wody i 200 ml octanu etylu i dobrze wstrzasa. Po odsaczeniu nierozpuszczonych substancji przesacz chromatografuje sie na tlenku glinu, przy czym amid kwasu N-[4,-n-bu1ylopii)e- razynyio-/lV]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego elu¬ uje sie mieszanina chloroformu i metanolu w sto¬ sunku 9 :1. Temperatura topnienia 196-198° (z roz¬ kladem) z mieszaniny metanolu i eteru.Przyklad V. Amid kwasu N-[4,-izopropylo- piperazynolu-/17 ]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowe- go.Roztwór 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4-chloro- benzoilu w 20 ml benzenu zadaje sie w tempera¬ turze pokojowej podczas mieszania 4,3 g dwuchlo- rowodorku l-izopropylo-4-aminopdperazyny. Za¬ wiesine ogrzewa sie nastepnie do wrzenia w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna. Krystaliczny amid kwasu N-[4^zopropylopiperazyny!k-/l7j-3- -cWorosulfonylo-oMorobenzoesowego odsacza sie, zawiesza w 10 ml chloroformu i dodaje powoli do €0 ml cieklego amoniaku, przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie. Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej az do ulotnienia sie nadmiaru amoniaku, po czym odparowuje do sucbat Stala pozostalosc zawiesza sie w mieszaninie 150 ml wody i 250 ml octanu etylu i dobrze wytrzasa* 5 przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie. Po oddzieleniu fazy wodnej roztwór octanu etylu sur szy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Pozostaly amid kwasu1 N -[44zopropylopipearazynylo-/l7]-^ io robenzoesowego topnieje po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru w temperaturze 213-214°.Przyklad VI. Amid kwasu N [cis-2\ 6'-dwu- metyloplperydylo-/17J -3-sulfamylo-4-chlorobenzo- 15 esowego a) do roztworu 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4- -chlorobenzoilu w 20 ml chlorobenzenu dodaje sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej ma¬ lymi porcjami 3,3 g chlorowodorku l-amino-cis-2,6- » -dwumetylopiperydyny (temperatura topnienia 155- -157°), przy czyni nastepuje calkowite rozpuszcze¬ nie. Nastepnie ogrzewa sie otrzymany roztwór w cia¬ gu 8 godzin pod chlodnica zwrotna do temperatury 100-105°, i po ochlodzeniu do temperatury pokojo- 25 wej odsacza wydzielony krystaliczny amid kwasu N-[cis-2', 6,-dwume1ylDpipeTydylo-/17J-3-chlorosulfo- nylo-4-chlorobenzoesowego. Po wysuszeniu w prózni w temperaturze 100° zawiesza sie sulfochlorek w 15 ml chloroformu i ostroznie wprowadza do 60 ml 30 cieklego amoniaku. Roztwór pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej az do ulotnienia sie. nadmiaru amoniaku i nastepnie odparowuje w prózni do su¬ cha. Pozostalosc chromatografiuje sie na tlenku glinu, przy czym sknid kwasu N-[cis-2\ 6'-dwume- 35 tylopiperydylo-/l7j-3-sulfamylo-4-chto^ go eluuje sie mieszanina chloroformu i metanolu w stosunku 9 :1. Po przekrystaMzowandu z miesza¬ niny metanolu i eteru pochodna kwasu benzoeso¬ wego topnieje w temperaturze 235-237°. 40 b) Do roztworu 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4- -chlorobenzoilu w 20 ml benzenu dodaje sie pod¬ czas mieszania w temperaturze pokojowej malymi porcjami 3,3 g crdorowodorku l-amdno-cis-2,6-dwu- metylopiperydyny. Nastepnie ogrzewa sie zawie- 45 sane w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna, odsacza sie krystaliczny amid kwasu N-[cis-2\ 6*- ^wumetylopiperydylo-/lV]-3-cr4orosulfonylo-4-chlo- robenzoesowego i odparowuje przesacz w prózni do sucha. Po krótkim wysuszeniu dodaje sie krystali- 50 czna pozostalosc po odsaczeniu ostroznie dd 60 ml cieklego amoniaku, przy czym nastepuje calko¬ wite rozpuszczenie. Roztwór pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej az do ulotnienia sie nad¬ miaru amoniaku. Nastepnie zawiesza sie stala pozo- stalosc w mieszaninie 125 ml wody i 250 ml octanu etylu, dobrze wytrzasa, odsacza i po oddzieleniu wodnej fazy suszy roztwór octanu etylu nad siar¬ czanem magnezowym oraz odparowuje octan ety¬ lu w prózni. Pozostalosc i odsaczony osad laczy i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i ete- •• ru. Amid kwasu N*[ds-2\ 6,-dwumetylopiperydy- -lo-/l,/]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego topnieje w temperaturze 236°.Pozostalosc po odparowaniu przesaczonego roz¬ tworu benzenowego daje po analogicznej przerób- 65 ce i po dzialaniu amoniakiem równiez jeszcze nie- 52202 wielka ilosc amidu kwasu ^-f^^^^mwa^tyl^ piptrr c) Do roztworu 5f5 g chlorku S-dUorosulfonylo- -4-chlorobeoxoUu w 19 ml ddoróbenzenu dodaje de podczas mieszania w temperaturze pokojowej malymi porcjami 3,3 g chlorowodorku l-aa&ino-cls- -2,G-dwuiaetylopiperydyny. Roztwór ogrzewa sie nastepni* w ciagu 2,5 godzin pod chlodnica zwro¬ tna i odparowuje w prózni do aucfaa. Pozostalosc zawiesza sie w 15 ml chloroformui dodaje ostroznie do #0 ml cieklego amoniaku. Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej az do ulotnienia sie nadmiaru amoniaku 1 odparowuje nastepnie w prózni do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na tlenku glinu, przy czym amid kwasu N- -fcte-2*, G^wuetylopiperydylo-/17h3-sultamylo-4- ~chlorobenzoesowego eluuje sie mieszanina chloro¬ formu i metanolu w stosunku 9:1. Temperatura topnienia 235—236°, po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanolu i eteru. d) Do roztworu 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4- -chlorobenzoilu w 20 ml absolutnego benzenu do¬ daje sie podczas mieszania w temperaturze poko¬ jowej malymi porcjami 3,3 g chlorowodorku 1-ami- no-cis-2,6-dwumetylopiperydyny. Zawiesine ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Odsacza sie krystaliczny amid kwasu N- -[cis-2*, ^-dwumetylopiperydylo/lYJ-S-chlorosulfo- nylo-4-chlorobenzoesowego i odparowuje przesacz w prózni do sucha. Pozostalosc po saczeniu za¬ wiesza sie w 10 ml chloroformu i dodaje ostroznie do 60 ml cieklego amoniaku. Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej az do ulotnienia sie nadmiaru amoniaku. Chloroform oddestylowuje sie w prózni, stala pozostalosc zawiesza w mie¬ szaninie 100 ml wody i 250 ml octanu etylu i do¬ brze wytrzasa. Oddziela sie roztwór octanu etylu, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w prózni do sucha. Pozostalosc stanowi amid kwa¬ su N-[cis-2\ 6'-dwumetylopiperydylo/17]-3-sulia- mylo-4-chlorobenzoesowego, który po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru topnie¬ je w temperaturze 232—234°C. e) Do roztworu 5,5 g chlorku 3-chlorosulfonylo-4- -chlorobenzoilu w 15 ml benzenu wkrapla sie w temperaturze pokojowej podczas mieszania roz¬ twór 2,58 g l-amino-cis-2,6-dwumetylopiperydyny w 5 ml benzenu, przy czym nastepuje lekkie pod¬ wyzszenie temperatury i zabarwienie sie roztwo¬ ru na czerwono. Po 12 godzinach ogrzewania pod chlodnica zwrotna i ochlodzeniu odsacza sie kry¬ staliczny amid kwasu N-[cis-2', 6'-dwumetylopipery- dylo- /17 }-3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoesowego, zawiesza go w 10 ml chloroformu i powoli wpro¬ wadza do 60 ml cieklego amoniaku, przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie. Roztwór pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej az do ulot¬ nienia sie nadmiaru amoniaku, a nastepnie od¬ parowuje w prózni dosucha. ( Pozostalosc zawiesza sie w mieszaninie 100 ml wody i 200 ml octanu etylu i dobrze wstrzasa, sa¬ czy i po oddzieleniu fazy wodnej osusza roztwór w octanie etylu nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc 10 15 35 55 t ntercapuszezcay osad laczy sie i prz^rysfcriitfc- wttje z mieszaniny metanolu i eteru. Otrzymany wnid kwasu N-fcis-3\ ^-dwumet^topIptKrydylo*.Hft7!-3-*utfamyi0^<^^ topnieje w temperaturze 234—235°. f) W sposób analogiczny Jak w przykladzie VI e raoina otrzymac amid kwasu N-(cis-^\ e^dwume- tylopiperydylo-/r / ] -3-sulfamylo-4-chlorobenzoeso* wago z chlorku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu i chlorowodorku 1-amino-cis 2,6-dwumetylopipery* dyny przy zastosowaniu acetonu jako rozpuszczal- nika.Przyklad VII, Amid kwasu N-(2\ 2\ 6*, «'- * benzoesowego. Analogicznie jak w przykladala VI pod e) otrzymuje sie wymieniona w tytule pocho- dna z chlorku 3*chlorosulfonylo-4*chlorobtnzoilu l-amino-2, 2, 6, G^czterometylopiperydyny i amo¬ niaku. Temperatura topnienia 279—880° z miesza* niny chloroformu i metanolu.Przyklad VIII. Amid kwasu N*[2\ 6*-dwu- metylomwfolmylo*/4'/]^*suUamylo-4*chlorobenso- esowega Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzymuje sie wymieniona pochodna z chlor* ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 4-amino-2,6- -dwumetylomorfoliny i amoniaku. Temperatura topnienia 203—265° (z rozkladem) z metanolu.Przyklad IX. Amid kwasu N<-[2', 5'»dwume~ tylopirolilo-/1 / ]*3-*sulfamylo-4~chlorobenzoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 1-amino- -2,5-dwumetylopirolu i amoniaku. Temperatura topnienia 20fr—211° t mieszaniny chloroformu i metanolu.Przyklad X. Amid kwasu N-[pirolidynylo- -/17]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego. Analogi¬ cznie jak w przykladzie III otrzymuje sie wymie¬ niona w tytule pochodna z chlorku 3-chlorosulfo- nylo-4-chlorobenzoilu, chlorowodorku 1-aminopi- rolidyny, (temperatura topnienia 116—118°) i a- moniaku. Temperatura topnienia 185—186° z mie¬ szaniny metanolu i eteru.Przyklad XI. Amid kwasu N-[azacyklooktylo- -/17]-3~sulfamylo-4-chlorobenzoesowego.Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorobenzoIlu, l*aminoazacyklooktanu i a- moniaku. Temperatura topnienia 143-^144° z mie¬ szaniny etanolu i eteru.Przyklad XII. Amid kwasu N-f8*-azadWucy- ldo/3, 2, 1/ oktylo-/»/]-3-sulfamylo-4-*chlorobenzo- esowego Analogicznie jak w przykladzie III otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna z chlofku 3-ehlo- rosulfonylo-4-chlorobenzoilur chlorowodorku 8^a- tatno^*ziAvixcf1iafr8~*za&wvem( (3, % i) ókttati (temperatura tópntónla 246—242°) i amoniaku. Tem¬ peratura topnienia 234~23&* z mieszaniny chloro¬ formu i eteru.Przyklad XItt. Amid kwasu N-[l', 2\ 4*,- -triazolilo-/4/J-3-sulfamylo-4-chlorobenzóesowego Analogicznie Jak w przykladzie III otrzymuje sie wymieniona w tytule* pochodna z chlorku 3-chlo-52202 10 rosulfonylo-4-chlorbbenzoilu, chlorowodorku 4-a- mino- 1, 2, 4-triazolu (temperatura topnienia 150— 152°) i amoniaku. Uzyskany produkt topnieje w temperaturze 297—298° z mieszaniny dwumetylo- formamidu i wody.Przyklad XIV. Amid kwasu N-[l\ 2\ 3\ 4'- czterowodorochinolilo/17]-3-sulfamylo-4-chloroben- zoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ mujemy wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 1-amino- -1, 2, 3, 4-czterowodorochinoliny i amoniaku. Tem¬ peratura topnienia 270—272° z mieszaniny meta¬ nolu i chloroformu.Przyklad XV. Amid kwasu N-[tiomorfoliny- lo-/47]-3-sulfamylo-4-fluorobenzoesowego Analogicznie jak w przykladzie III otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna z chlorku 3-chlo- rosulfonylo-4-fluorobenzoilu chlorowodorku N-a- mino-tiomorfoliny i amoniaku. Temperatura top¬ nienia 250—252° z metanolu.Stosowany jako substancja wyjsciowa chlorek 3-chlorosulfonylo-4-fluorobenzoilu otrzymuje sie nastepujaco: mieszanine 23,8 g kwasu 3-chlorosul- fonylo-4-fIuorobenzoesowego i 58,0 g chlorku tio- nylu ogrzewa sie w ciagu godziny, podczas mie¬ szania, do temperatury 100°, przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie nastepnie w prózni w tempera¬ turze 40° i pozostaly chlorek 3-chlorosulfonylo-4- -fluorobenzoilu destyluje w wysokiej prózni. Tem¬ peratura wrzenia 127—129° przy 0,7 mm Hg.Przyklad XVI. Amid kwasu N-[cis-2', 6'- -dwumetylopiperydylo/17]-3-sulfamylo-4-fluoroben- zoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-fluorobenzoilu, cis-2,6-dwu- metylo-1-aminopiperydyny i amoniaku. Tempera¬ tura topnienia 248—250° z mieszaniny etanol/ eter naftowy.Przyklad XVII. Amid kwasu N-[2'-etylo- piperydylo-/17]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 1-amino- -2-etylopiperydyny i amoniaku. Temperatura top¬ nienia 230—232° z mieszaniny etanolu i eteru.Przyklad XVIII. Amid kwasu N-[3\ 5'-dwu- metylomorfolinylo-/47]-3-sulfamylo-4-chlorobenzo- esowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 4-amino-3,5- -dwumetylomorfoliny i amoniaku. Temperatura topnienia 220—222° z mieszaniny metanolu i ete¬ ru dwuizopropylowego.Przyklad XIX. Chlorowodorek amidu kwa¬ su N-[5-metylo-l\ 5'-dwuazacyklooktylo-/17]-3- -sulfamylo-4-chlordbenzoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie amid kwasu N-[5'-metylo-r, 5'-dwuazy- cyklooktylo-/17]-3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego z chlorku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 1-a- mino-5-metylo-dwuazycyklooktanu i amoniaku.Nastepnie tworzy sie w znany sposób chlorowo¬ dorek za pomoca etanolowego roztworu kwasu 8 chlorowodorowego. Temperatura topnienia 170" (z rozkladem) z mieszaniny etanolu i eteru.Przyklad XX. Amid kwasu N-[morfolinylo- -/47]-3-sulfamylo-4-chloróbenzoesowego w Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, N-amino- morfoliny i amoniaku. Temperatura topnienia 267— 268° z acetonu. 15 Przyklad XXI. Amid kwasu N-[piperydylo- -/l7]-3-sulfamylo-4-fluorobenzoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor- 20 ku 3-chlorosulfonylo-4-fluorobenzoilu, chlorowo¬ dorku N-aminopiperydyny i amoniaku. Tempera¬ tura topnienia 220° z etanolu.Przyklad XXII. Amid kwasu N-t2'-keto- 25 -i», 3*-oksyzolidynylo-/37]-3-sulfamylo-4-chloroben- zoesowego Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) iDtrzy- muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 3-amtno^l', 30 3'-oksazolidonu-/2/ i amoniaku. Temperatura top¬ nienia 182—183°, z mieszaniny metanolu i eteru.Przyklad XXIII. Amid kwasu N-[2-metylo- piperydylo-/17] -3-sulfamylo-4-chlorobenzoesowego 95 Analogicznie jak w przykladzie VI pod c) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 1-amino-2- -metylopiperydyny i amoniaku. Temperatura top* nienia 207—209° z mieszaniny metanolu i eteru. 40 45 50 Przyklad XXIV. Amid kwasu N-9-azadwu- cyklo [3, 3, 1] nonylo-/97-3-sulfamylo-4-chloroben- zoesowego Analogicznie jak w przykladzie III otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna z chlorku 3-chloro- sulfonylo-4-chlorobenzoilu, chlorowodorku 9-ami- no-9-azadwucyklo [3, 3, 1] nonanu i amoniaku.Temperatura topnienia 259—260° z mieszaniny chloroformu i metanolu.Przyklad XXV. Amid kwasu N-[trans- -2', 6'-dwumetylopiperydylo-/17-3-sulfamylo-4-chlo- robenzoesowego K Analogicznie jak w przykladzie VI pod e) otrzy¬ muje sie wymieniona w tytule pochodna z chlor¬ ku 3-chlorosulfonylo-4-chlorobenzoilu, 1-amino- -trans-2,6-dwumetylopiperydyny i amoniaku. Tem¬ peratura topnienia 234—236°, z mieszaniny me- eo tanolu i chloroformu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe •5 Sposób wytwarzania amidów kwasów 3-sulfa-52202 ii mylo-4-chloro- i 3-sulfamylo-4-fluorobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub fluoru, a Het oznacza jedno- lub dwucykliczna, nasycona lub nienasycona he¬ terocykliczna reszte, zwiazana przez zawarty w niej atom azotu lub przez jeden z zawartych w niej atomów azotu z azotem grupy benzami- dowej, znamienny tym, ze haloidek 3-halogenosul- fonylo-4-halogenobenzoilu o ogólnym wzorze 2, w którym Hal posiada wyzej wymienione zna- 12 10 czenie, a Hal' oznacza chlor lub brom, kondensuje sie z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Het posiada wyzej podane znaczenie, w postaci wolnej zasady lub soli i utworzony zwiazek o ogólnym wzorze 4 poddaje sie reakcji z amoniakiem i otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze. 1 przepro¬ wadza sie w sól addycyjna, jezeli reszta hete¬ rocykliczna posiada jeszcze dalszy atom azotu poza azotem zwiazanym z atomem azotu grupy benzamidowej. Ua\-// \-C0-WH-H«/ H2NC^S' wzór 1 Ha\- Hal'C2S' wzór Z NH2-l-1et WZÓr- Ó Hal--CO-NH-Het Ha^C^S' wzór 4 „Prasa" Wr. Zam. 6976/66. Naklad 310 egz. PL