Pierwszenstwo: 24. VIII. 1963 Wegry Opublikowano: 20.1.1967 52174 KI. 12 o, 23/03 MKP C 07 c UKD Jtoj}* { -- rdLlOT&KAi Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Endre Jeney, dr inz. Tibor Zsolhai;^ Pmentowego inz. Gyórgy Lugosi, dr inz. Peter q^^^^«^^^^iw*1«Li<^ inz. Gyorgy Csermely, Maria Bakonyi, dr Gyó¬ rgy Kormoczy Wlasciciel patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych sulfamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych sulfamidów o wzorze ogólnym 1, w którym w przypadku gdy R1 oznacza atom wodoru, wówczas R2 oznacza atom chlorowca lub grupe metylowa, zas gdy R1 oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe metylowa, to R2 oznacza atom wodoru o wlasciwosciach bakterio- i fungostatycz- nych.Zwiazki te wytwarza sie przez wprowadze¬ nie w reakcje chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenze- nosulfonowego z pochodnymi aniliny o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie po¬ dane wyzej, oraz ewentualne przeprowadzenie otrzymanych produktów w ich sole metali alka¬ licznych lub amin organicznych jak trójetyloami- na, dwuetyloamina, dwuetanoloamina, N-etylopi- perydyna itd. i ewentualne uwolnienie z tych soli wolnych sulfamidów.Szczególna zaleta zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku jest ich skutecznosc wobec szczepów Staphylococcus, odpornych w sto¬ sunku do ogólnie stosowanych sulfamidów. Zwia¬ zki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pozostaja czynne równiez w obecnosci kwasu p-aminobenzoesowego. Mozna wiec uznac, ze me¬ chanizm dzialania zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku rózni sie zasadniczo od sposobu dzialania znanych sulfamidów.Wlasciwosci bakteriostatyczne badano na pozyw¬ ce bulionowo-agarowej w plytkach Petriego. Ba¬ dane zwiazki wprowadzano przed zzelowaniem pozywki w ilosciach 1,04 lub 0,2 ml i o steze¬ niach 0,05 lub 0,0005 mol/l. Na skutek tego ich stezenie w pozywce wynosilo 0,001, 0,0004, 0,0002, 0,0001, 0,00004 i 0,00002 mol/l. Powierzchnie po¬ zywki szczepiono szczepami bakterii, a wyniki oceniano po 24 godzinach inkubacji w tempera¬ turze 37°C, lub po 5 dniach w temperaturze 28°C.W badaniach tych stwierdzono, ze zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wywie¬ raja dzialanie hamujace w stezeniach 7 — 32 y/ml zarówno na szczepy wrazliwe jak i na szczepy Staphylococcus aureus i albus, które jak stwier¬ dzono sa odporne na dzialanie innych sulfamidów i antybiotyków. Ponadto dzialanie to utrzymuje sie nawet w obecnosci kwasu p-aminobenzoeso¬ wego w stezeniu molarnym.Interesujaca wlasciwoscia zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest ich dzia¬ lanie fungostatycznei Badanie tej wlasciwosci prowadzono na stalej pozywce w plytkach Petrie¬ go. Roztwory badanych zwiazków mieszano z po¬ zywka, przed jej zzelowaniem, w sposób opisany powyzej, po czym szczepiono ja szczepami grzy- 25 bów. Swierdzono przy tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w stezeniach 14 do 32 v/ml, wstrzymuja rozwój chorobotwórczych szczepów grzybów. Dotychczas nie opisywano sul¬ famidów, które obok dzialania bakteriostatyczne- 30 go posiadaja jednoczesnie godne uwagi dzialanie 10 15 20 5217452174 3 fungostatyczne. Ta wlasciwosc zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku stwarza mozliwosc uzycia ich w zastosowaniu farmaceuty¬ cznym.Sposób wedlug wynalazku polega na wprowa- 5 dzeniu w reakcje chlorku kwasu 3,4-dwuchloro- benzenosulfonowego w srodowisku wodnym z pod¬ stawionymi pochodnymi aniliny, przy czym jako srodek wiazacy kwas stosuje sie weglany metali alkalicznych, kwasne weglany metali alkalicznych 10 lub wodorotlenki tych metali. Reakcja przebiega w temperaturze pokojowej w ukladzie wielofazo¬ wym przy intensywnym mieszaniu.Utworzony produkt przeprowadza sie ewentual¬ nie w sól metalu alkalicznego lub zasady orga- 15 nicznej jak na przyklad trójetyloamina, dwuetylo- amina, dwuetanoloamina, N-etylopiperydyna, z której ewentualnie uwalnia sie sulfamid. Mozna równiez wedlug wynalazku chlorek kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego wprowadzac w 20 reakcje z podstawionymi pochodnymi aniliny w rozpuszczalniku niepolarnym, korzystnie w ben¬ zenie. W tym przypadku najbardziej wlasciwe jako srodek wiazacy kwas sa pochodne aniliny uzyte w reakcji w charakterze substratu. Zaleta 25 tego sposobu jest, ze utworzony chlorowodorek pochodnej aniliny wytraca sie z benzenu, dzieki czemu mozna go oddzielic od glównego produktu reakcji i latwo poddac regeneracji. Z roztworu benzenowego otrzymuje sie sól metalu alkali¬ cznego i produktu reakcji, która oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z wody. Z soli metalu alkalicznego i 3,4-dwuchlorobenzenosulfanilidu uwalnia sie amine za pomoca kwasu w srodo¬ wisku wodnym.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac równiez inne srodki wiazace kwas, na przyklad pirydyne.Produktem reakcji, w postaci ich soli lub wol- 40 nych sulfamidów, mozna za pomoca znanych me¬ tod nadawac postac odpowiednia do bezposred¬ niego stosowania leczniczego. W razie potrzeby jako dodatki wprowadza sie srodki uzupelniajace, wypelniajace, wiazace lub rozcienczajace i ewen- 4g tualnie inne srodki dodatkowe. Zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac równiez w polaczeniu z innymi lekami. Gotowe preparaty mozna wytwarzac na przyklad w postaci • roztworów, zawiesin, emulsji, masci lub proszków 50 do pielegnacji ran.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w terapii medycznej, jak i weterynaryjnej. W celu stosowania doustnego zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 55 sporzadza sie w postaci tabletek, drazetek, kap¬ sulek itp., natomiast dla stosowania pozajelitowe¬ go odpowiednie sa roztwory w oleju.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku podane sa w nastepujacych przykladach. 60 Przyklad I. 63,8 g p-chloroaniliny rozpra¬ sza sie w roztworze 26,5 g weglanu sodowego w 250 ml wody. Podczas intensywnego mieszania wprowadza sie 122,7 g chlorku kwasu 3,4-dwu- chlorobenzenosulfonowego w temperaturze 20 — tt 4 — 25°C. Po dwugodzinnym mieszaniu produkt od¬ sacza sie na nuczy, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 145 g 4,-chloroanilidu, kwasu 3,4- -dwuchlorobenzenosulfonowego. Sklad: N# = 4,33 (wyliczono 4,16). Produkt po przekrystalizowaniu z benzenu wykazuje temperature topnienia 127 — 128°C, N# = 4,25 (wyliczono 4,16), d% = 31,13 (wyliczono 31,6$). Graniczne stezenie bakteriosta- tyczne wynosi 7 y/ml; graniczne stezenie fungo¬ statyczne: 14 y/ml.Przyklad II. 63,8 g p-chloroaniliny rozpra¬ sza sie w roztworze 42 g weglanu sodowego w 500 ml wody, a nastepnie wprowadza 122,7 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego. Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym produkt odsacza na nuczy, przemywa i suszy. Otrzymuje TABLICA Porównanie dzialania bakteriostatycznego i fungo- statycznego sulfamidów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i znanych sulfamidów 1 I Zwiazek 4'-chloroanilid kwasu 3,4-dwuchlorobenze- nosulfonowego 3'-chioroanilid kwasu 3,4-dwuchlorobenze- nosulfonowego 3,4-dwuchloro-3'-toli- lobenzenosulfamid 3,4-dwuchloro-4'-toli- lobenzenosulfamid 3-metylo-4'-bromoani- lid kwasu 3,4-dwu¬ chlorobenzenosulf0- nowego 4'-bromoanilid kwasu 1 3,4-dwuchloroben- zenosulfonowego Sulfamidy znane 2-(4'-amino-benzeno- sulfamido)-tiazol 2-(4'-amino-benzeno- sulfamido)-4-mety- lotiazol 2-(4'-amino-benzeno- sulfamido-pirydyna 2-(4'-amino-benzeno- sulfamido)-4,6-dwu- metylo-pirymidyna 1 II*) Sfekt statyc 1 a 7 7 32 13 16 15 10 11 25 11 bakterio- :zny y/ml | b) 7 7 32 13 16 15 250 250 250 250 1 HI Efekt fungo- statycz- ny y/ml 14 14 32 32 30 10 250 250 250 250 *) a) w przypadku szczepów wrazliwych na dzialanie sulfamidów b) w przypadku szczepów odpornych na sulfamidy.52174 6 sie 4'-chloroanilid kwasu 3,4-dwuchlorobenzeno- sulfonowego. N# = 4,28 (wyliczono 4,16).Przyklad III. 63,8 p-chloroaniliny rozpra¬ sza sie .w roztworze 20 g wodorotlenku sodowego w 6 litrach wody, po czym w temperaturze 20 — — 25°C, intensywnie mieszajac wprowadza 122,7 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego.Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin i doprowa¬ dza do wartosci pH = 7. Staly produkt osacza sie na nuczy, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 130 g 4'-chloroanilidu kwasu 3,4-dwuchloro- benzenosulfonowego. N# = 4,38 (wyliczono 4,16).Przyklad IV. 63,8 g p-chloroaniliny rozpusz¬ cza sie ogrzewajac do wrzenia w 200 ml benzenu, po czym w ciagu 2 godzin dodaje sie roztwór 61,4 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfo- nowego. Po dalszych 2 godzinach podtrzymywania wrzenia z roztworu wytraca sie chlorowodorek p-chloraniliny. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do 20°C i przesacza na nuczy. Przez zadanie chlorowodorku lugiem uwalnia sie p-chloroaniline i po rozpuszczeniu w benzenie mozna stosowac ja ponownie.Roztwór pozostaly po oddzieleniu chlorowodorku p-chloroaniliny, zadaje sie 50 g 20 procentowego lugu sodowego. Otrzymuje sie 69,5 g soli sodowej 4'-chloroanilidu kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosul- fonowego. Produkt przekrystalizowuje sie z wody, odsacza na nuczy i bez dalszego suszenia rozpusz¬ cza na goraco w 100 ml wody, po czym przy po¬ mocy rozcienczonego kwasu solnego (1:1) dopro¬ wadza wartosc pH do 7. Otrzymuje sie 52,1 g 4'-chloroanilid kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfo- nowego. Temperatura topnienia 127 — 128°C.Przyklad V. 63,8 g m-chloroaniliny roz¬ prasza sie w roztworze 26,5 g weglanu sodowego w 500 ml wody. Podczas intensywnego mieszania i utrzymywania temperatury 20 — 25°C dodaje sie 122,7 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzeno- sulfonowego. Po 2 godzinach mieszania produkt odsacza sie na nuczy, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 144 g 3'-chloroanilidu kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego. N% = 4,30 (wy¬ liczono 4,16). Po przekrystalizowaniu produktu z benzenu, temperatura topnienia 100 — 102°C.N# = 4,25; Cl# = 30,8 (wyliczono 31,6). Graniczne stezenie bakteriostatyczne wynosi 7 y/ml; granicz¬ ne stezenie fungostatyczne wynosi 14 Y/ml.Przyklad VI. W 350 ml benzenu rozpuszcza sie 255,1 g m-chloroaniliny, po czym w tempera¬ turze 60 — 70°C, wkrapla 245,5 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego rozpuszczonego w 200 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, przy czym stopniowo wytraca sie chlorowodorek chloro- aniliny. Nastepnie ochladza sie do 20°C, odsacza na nuczy i przemywa benzenem. Na nuczy pozo¬ staje m-chloroanilina w postaci chlorowodorku, który przez dodanie lugu przeprowadza sie w m-chloroaniline i stosuje ponownie do reakcji.Przesacz benzenowy zadaje sie po kropli 120 g 40 procentowego lugu sodowego. Wytraca sie bialy osad, który po odsaczeniu na nuczy myje sie ben¬ zenem i suszy. Otrzymane 294 g soli sodowej 3'-chloroanilidu kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosul- fonowego rozpuszcza sie na goraco w 1000 ml wody, odbarwia weglem kostnym, saczy i krysta¬ lizuje na zimno. Wydzielone krysztaly rozpuszcza 9 w 500 ml goracej wody i doprowadza rozcienczo¬ nym kwasem solnym do wartosci pH = 7. Otrzy¬ muje sie 195 g 3'-chloroanilidu kwasu 3,4-dwu- chlorobenzenosulfonowego, o temperaturze topnie¬ nia 100 — 102°C. Sklad: N$ = 4,30 (wyliczono 4,16). 10 Przyklad VII. 10,8 g m-toluidyny rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml pirydyny i 50 ml acetonu, po czym malymi porcjami w sumie 27 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego, przy u czym wystepuje znaczne podwyzszenie temperatu¬ ry mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie, w ciagu 1 godziny ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia pod chlodnica zwrotna i wylewa do lo¬ dowatej wody. Produkt wydziela sie w postaci 20 'S-tego oleju, który opada na dno naczynia. Faze wodna odciaga sie, po czym olej rozpuszcza na goraco w 50 ml metanolu, 100 ml wody desty¬ lowanej i 12 ml 40 procentowego lugu sodowego.Roztwór odbarwia sie weglem drzewnym, saczy 85 na goraco i chlodzi. Wydzielone krysztaly od¬ sacza sie na nuczy, przemywa lodowata woda i suszy. Otrzymuje sie 11 g soli sodowej 3,4- -dwuchloro-3'-tolilobenzenosulfamidu. N% = 4,20 (wyliczono 4,14). Graniczne stezenie bakteriosta- 30 tyczne wynosi 32 ml; graniczne stezenie fungosta¬ tyczne wynosi 32/ml.Przyklad VIII. 10,8 g p-toluidyny dodaje sie do roztworu 5,3 g weglanu sodowego w 100 ml wody, po czym w temperaturze 20 — 25°C oraz przy intensywnym mieszaniu dodaje sie 24,55 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego, po dalszym mieszaniu w ciagu 1 godziny miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie przez noc, po czym na nuczy odsacza wydzielone krysztaly, przemywa je woda i suszy. Otrzymuje sie 13 g 3,4-dwuchlo- ro-4'-tolilobenzenosulfamidu. NJg = 4,56 (wyliczono 4,3). Produkt po przekrystalizowaniu z benzenu topnieje w temperaturze 98 — 100°C. Sklad: N% 49 =4,48 (wyliczono 4,43), C\% = 22,04 (wyliczono 22,42). Graniczne stezenie bakteriostatyczne wyJ- nosi 15 v/ml; graniczne stezenie fungostatyczne wynosi 32 y/ml.Przyklad IX. 22,24 g 3-metylo-4-bromoanili- M ny wprowadza sie w postaci chlorowodorku do roztworu 10,6 g weglanu sodowego w 200 ml wody. Po krótkotrwalym mieszaniu dodaje sie w temperaturze 20 — 25°C, 24,55 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego, po czym miesza is w ciagu 1 godziny, produkt odsacza na nuczy i przemywa woda. Otrzymuje sie 25,2 g 3'-metylo- -4l-bromoanilidu kwasu 3,4-dwuchlorobenzeno- sulfonowego. N# = 3,68 (wyliczono 3,54), który po przekrystalizowaniu z benzenu topnieje w tempe- eo raturze 123 — 125°C, N# = 3,55 (wyliczono 3,54), Cl£ = 27,30 (wyliczono 26,90). Graniczne stezenie bakteriostatyczne wynosi 16 y/ml.Przyklad X. 20,8 g chlorowodorku p-bromo- aniliny rozprasza sie w roztworze 10,6 g weglanu 63 sodowego w 200 ml wody, po czym w tempera- 3952174 turze 20 — 25°C dodaje 24,55 g chlorku kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego. Po jednogodzin¬ nym mieszaniu w temperaturze pokojowej pro¬ dukt odsacza sie na nuczy, przemywa woda i su¬ szy. Otrzymuje sie 31,3 g 4/-bromoanilidu kwasu 3,4-dwuchlorobenzenosulfonowego. N$ = 3,68 (wyli¬ czono 3,54), który po przekrystalizowaniu z benze¬ nu topnieje w temperaturze 123 — 125°C, N$ = = 3,69 (wyliczono 3,67); chlorowiec w przeliczeniu na Cl 27,71$ (wyliczono 27,9). Graniczne stezenie bakteriostatyczne wynosi 15 y/ml. PL