PL52126B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 20.1.1967 52126 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07 C UKD *&/££ BIBLIOTiKAk I Urzedu Pnlenlowego Wspóltwórcy wynalazku: Teresa Uszycka-Horawina, Maria SkibinslUL, 1 ' Jacek Vaedtke, Wieslaw Lewenstein Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 9 /?, 11/3 — tlenków sterydowych Znane sposoby otrzymywania 9/?, ll/?-tlenków sterydowych polegaja na hypobromowaniu 9/11- -podwójnego wiazania i cyklizacji otrzymanej w ten sposób bromohydryny pod dzialaniem róz¬ nych srodków alkalicznych. Prócz szeregu sposo¬ bów wymagajacych izolowania bromohydryny przed przeprowadzaniem jej w tlenek, znane sa sposoby otrzymywania 21-acetoksy-9/?, ll/?-epoksy zwiazków bez izolowania nietrwalej bromohydry¬ ny. Polegaja one na hypobromowaniu 9/11-nie¬ nasyconego zwiazku i nastepnie podniesieniu pH srodowiska. Prowadza one do uzyskania miesza¬ niny 21-octanu i 21-alkoholu 9/?, ll/?-tlenku.W celu otrzymania produktu o charakterze jedno¬ litym, mieszanine alkoholu z octanem poddaje sie acetylowaniu sprowadzajac uzyskany tlenek wy¬ lacznie do postaci 21-octanu.Znane sa dwa sposoby otrzymywania 9^, 11^- -tlenku w postaci 21-alkoholu. Jeden z nich po¬ lega na hydrolizie tlenku wyodrebnionego jako octan, druga bezposrednia, polega na stosowaniu ostrych warunków cyklizacji 9^-brorao-ll/tf-hydro- ksy-21-acetoksy-pochodnej, pozwalajacych na jed¬ noczesna cyklizacje i hydrolize. Nie jest dotych¬ czas znany sposób bezposredniego otrzymywania 9/3, ll/?-tlenku w formie 21-alkoholu z 9/11-nie- nasyconego zwiazku z grupa acetylowa w poloze¬ niu 21.Sposób wedlug wynalazku pozwala na uzyska¬ nie 9/?, ll/?-tlenków 21-alkoholi badz 9/?, 11^- 10 15 20 25 30 2 -tlenków 21-acyloksy-zwiazków bedacych pólpro¬ duktami w syntezie 9/?-fluorokortykoidów z 9/11- -nienasyconych pochodnych sterydowych bez izo¬ lowania nietrwalych bromohydryn. Polega on na hypobromowaniu izolowanego podwójnego wiaza¬ nia 9/11 dwubromantyna lub zwiazkiem analogi¬ cznym stanowiacym zródlo Br+, w srodowisku tlenowego rozpuszczalnika organicznego i nastep¬ nie na obnizeniu stezenia jonów wodorowych przez dodatek lugu sodowego.Okazalo sie, ze stezenie jonów wodorowych de¬ cyduje o przebiegu reakcji, jak równiez o szyb¬ kosci reakcji. Przez dobór stezenia jonów wodoro¬ wych mozna dowolnie otrzymac wymagany tlenek, albo w postaci 21-alkoholu albo w postaci 21 aceto- ksypochodnej. Dla dobranego stezenia jonów wodo¬ rowych nalezy okreslic czas przebiegu reakcji.Znany sposób kontrolowania stezenia jonów wodorowych szczególnie dogodny w zastosowaniu do danego celu polega na pomiarze potencjalu ele¬ ktrody szklanej zanurzonej w mieszaninie reakcyj¬ nej wobec elektrody kalomelowej.Wedlug wynalazku wolny alkohol otrzymuje sie przy zachowaniu przez caly czas reakcji okreslo¬ nego potencjalu na mozliwie stalym poziomie za¬ wartym w granicach 300 — 350 mV. Wartosc tego potencjalu dobiera sie doswiadczalnie dla danego zwiazku. Jezeli chce sie otrzymac octan tego al¬ koholu, stosuje sie podczas reakcji staly potencjal o wartosci nizszej o kilkanascie do kilkudziesieciu 521263 miliwoltów, przy czym i ten nizszy potencjal wi¬ nien byc dobrany doswiadczalnie dla danego zwiazku. Utrzymanie potencjalu na mniej wiecej stalym poziomie przeprowadza sie kompensujac spadek potencjalu w czasie reakcji stalym ostroz¬ nym dodawaniem alkaliów w miare postepu re¬ akcji.Czas prowadzenia reakcji wedlug wynalazku oznacza sie dla przyjetego potencjalu w doswiad¬ czeniach wstepnych, w których pobiera sie próbki w niewielkich odstepach czasu i natychmiast je zakwasza. Przez zakwaszenie próbki reakcja zo¬ staje przerwana, po czym próbki te analizuje sie metoda chromatograficzna.Reakcje prowadzi sie w takich rozpuszczalni¬ kach organicznych jak cykliczne etery, np. cztero- hydrofuran lub 1,4-dioksan lub trzeciorzedowe al¬ kohole jak trzeciorzedowy butanol lub trzeciorze¬ dowy alkohol amylowy. Cecha wspólna tych roz¬ puszczalników jest ich mieszanie sie z woda i obojetnosc wzgledem substratu reakcji. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze +5° — +40°C.Doskonale wyniki uzyskuje sie w temperaturze pokojowej.Zaleta sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze przy doborze potencjalu i zastosowaniu wlasciwego czasu reakcji uzyskuje sie tlenek praktycznie wylacznie w postaci alkoholu lub praktycznie wylacznie w postaci octanu z bardzo wysoka wydajnoscia. Unika sie przy tym prze¬ grupowan alkalicznych towarzyszacych przewaz¬ nie kazdej reakcji prowadzonej w srodowisku alkalicznym ze zwiazkami majacymi w pozycji 17 uklad dwuhydroksyacetonowy.Przyklady otrzymywania 9& 11^-tlenków stery¬ dowych przy zastosowaniu stalego potencjalu w czasie prowadzenia reakcji, zestawiono w ta¬ beli. 52126 4 ten utrzymywano w ciagu 60 minut przez stale dodawanie lugu sodowego. Przez caly czas trwa¬ nia reakcji przez mieszanine przepuszczono azot.Nastepnie zakonczono reakcje przez dodanie kwa- 5 su octowego do reakcji slabo kwasnej. Po oddes¬ tylowaniu wiekszosci rozpuszczalników w prózni w temperaturze nie przekraczajacej 40°C, ekstra¬ howano mieszanine chloroformem. Po przemyciu i wysuszeniu polaczonych ekstraktów oraz po od- 10 parowaniu rozpuszczalnika w prózni uzyskano 800 mg produktu. Produkt ten zawieral niewielkie ilosci substancji polarnych, które usunieto na kolumnie z tlenkiem glinu o aktywnosci I stopnia wedlug Brockmanna, eluujac wlasciwy produkt. w suchym acetonem. Po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika uzyskano 730 mg czystego chromatograficz- alk nie zwiazku o wzorze loL =243 mu, max r » Elircm=354- Przyklad II. Reakcje prowadzono jak w przykladzie I z tym, ze cyklizacje prowadzono przy potencjale 250 mV w ciagu 55 minut. Da- 25 lej postepowano analogicznie. Otrzymano surowy alk produkt o wzorze 2 w ilosci 940 mg o A. max = 243 mu, E 1 7° = 365. i cm 30 1 Produkt reakcji 9/?,ll^-epoksypregnen-4- | -diol-17a21-dion-3,20 Zwiazek o wzorze 2 9&11^-epoksypregnadien- -l,4-diol-17a-21-dion-3,20 [Zwiazek o wzorze 4 | Wzór | mV 1 2 3 4 300 250 350 290 minut 60 55 | 60 | 30 | Przyklad I. Ig 21-octanu pregnadien-4,9/11/- -diol-17a-21-dionu-3,20 zawieszono w mieszaninie 40 ml dioksanu wolnego od nadtlenków i 4 ml 0,5 n kwasu nadchlorowego i po uruchomieniu mie¬ szadla wprowadzono stopniowo 0,3 g 1,3-dwubro- mo-5,5-dwumetylohydantoiny zwanej dwubroman- tyna. Calosc mieszano w ciagu okolo 30 minut, az do uzyskania klarownego, ciemno zóltego roz¬ tworu i zakonczono reakcje hypobromowania do¬ datkiem 10 procentowego roztworu pirosiarczynu w sodowego dla rozlozenia nadmiaru srodka bromu¬ jacego. Nastepnie dodano 24 ml wody oraz 2 n lug sodowy do osiagniecia potencjalu elektrody szklanej zanurzonej w mieszaninie reakcyjnej wobec elektrody kalomelowej 300 mV. Potencjal •» Przyklad III. Reakcje prowadzono jak w przykladzie I z ta róznica, ze jako surowiec zastosowano 21-octan pregnatrien-1, 4,9/1l/-diol- -17ct-21-dion-3,20, a cyklizacje prowadzono przy potencjale 350 mV w ciagu 60 minut. Po wydzie¬ leniu, produkt surowy w ilosci 1,18 g poddano oczyszczeniu przez chromatografie na tlenku glinu I stopnia wedlug Brockmanna. Eluowanie ace¬ tonem i oddestylowanie rozpuszczalnika w prózni dalo czysty chromatograficznie zwiazek o wzorze alk iy 3 w ilosci 810 mg o A. Y =249m^,E , 7° =375. max r i cm 15 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 9fit 11^-tlenków sterydo¬ wych w postaci 21-alkoholi badz 21-acyloksy-po- chodnych z 9,11-nienasyconych zwiazków stery- io dowych przez hypobromowanie dwubromantyna lub innym zwiazkiem analogicznym stanowiacym zródlo Br+, a nastepnie cyklizacje w srodowisku alkalicznym, znamienny tym, ze po ukonczeniu hy¬ pobromowania obniza sie stezenie jonów wodoro¬ wych do uzyskania okreslonej wartosci potencjalu elektrody szklanej zanurzonej w mieszaninie reak¬ cyjnej wobec elektrody kalomelowej i utrzymuje te wartosc na stalym poziomie w czasie reakcji przez dodawanie alkaliów, przy czym w celu uzyskania tlenku sterydowego w postaci 21-alkoholu stosuje sie wartosc potencjalu okolo 300 — 350 mV ustalo¬ na we wstepnych doswiadczeniach z danym subs- tratem, a w celu uzyskania tlenku w postaci octanu stosuje sie wartosc potencjalu o kilkadziesiat mili¬ woltów nizsza.KI 12 o, 25/02 52126 MKP C 07 f C&OH CO OH Wzór i CH200CCH3 CO Wzór 2 CHflH Wzór 3 ch2oocch3 co OH Wzór 4- PL