PL52056B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 07.XII.1962 dla zastrz. 1—4 24.VII.1963 dla zastrz. 5 16.X.1963 dla zastrz. 6 Szwajcaria Opublikowano: 12.X.1966 52056 KI. 12p, 4/01 MKP C 07 d €s//6 UKD V* $\\)k\ly t Wspóltwórcy wynalazku: dr Jany Renz, dr Jean-Pierre Bourauin, dr Conrad Bruschweiler, dr Hans Winkler, Gustav Schwarb Wlasciciel patentu: Sandoz A. G., Bazyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiaksantenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych tiaksantenu i ich addycyjnych soli z kwasami o gólnym wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe metylowa, R2 — atom wodoru, atom chlorowca albo grupe metoksylowa, a x oznacza liczbe 1 lub 2.Wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe zwiazki p ogólnym wzorze 1 w ten sposób, ze pochodna tiaksantenu o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie* poddaje sie utlenieniu i ewentualnie przeprowadza uzyska¬ ne polaczenia w ich addycyjne sole z kwasami.W substancjach wyjsciowych o ogólnym wzorze 2 Rj oznacza grupe metylowa, zas R2 atom wodo¬ ru, chlorowca, na przyklad chloru lub bromu, albo grupe metoksylowa.Stwierdzono, ze jezeli pozadane sa produkty koncowe o wzorze 1, w którym x oznacza liczbe 1, to rozpuszcza sie addycyjna sól kwasowa pochod¬ nej tiaksantenu o ogólnym wzorze 2 w nizszym alkoholu alifatycznym, na przyklad w metanolu, etanolu lub izopropanolu i do tego roztworu wkra- pla sie w temperaturze 0—20 °C wodny roztwór nadjodanu metalu alkalicznego, na przyklad nadjo- danu sodowego lub potasowego. Po kilkugodzinnej reakcji w temperaturze 0—20 °C usuwa sie rozpu¬ szczalnik przez odparowanie w prózni i ekstrahuje woda pozostalosc rozpuszczalnikiem nie mieszaja¬ cym sie z woda, najlepiej chloroformem. Po usu¬ nieciu rozpuszczalnika wyodrebnia sie produkt 10 15 20 30 koncowy znanymi metodami, oczyszcza go i ewen¬ tualnie przeprowadza w addycyjna sól z kwasami.Produkty koncowe o wzorze 1, w którym x oznacza liczbe 2, otrzymuje sie dzialajac na roz¬ twór pochodnej tiaksantenu w postaci wolnej za¬ sady albo addycyjnej soli kwasowej w kwasie octo¬ wym lodowatym po dodaniu katalitycznej ilosci mocnego kwasu mineralnego, na przyklad stezo¬ nego kwasu siarkowego, nadtlenkiem wodoru w temperaturze 50—150°C. Po kilkugodzinnej reakcji w podwyzszonej temperaturze zageszcza sie mie¬ szanine pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, zadaje amoniakiem lub lu¬ giem alkalicznym, az do reakcji zasadowej, ekstra¬ huje wydzielona zasade rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, korzystnie chloroformem i po przemyciu woda odparowuje rozpuszczalnik.Zasady mozna bezposrednio krystalizowac i/albo przeprowadzic w odpowiednia sól przy uzyciu kwasów organicznych lub nieorganicznych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne tiaksantenu o wzorze 1 sa zasadowymi, krystalicznymi w temperaturze pokojowej zwiaz¬ kami, które z organicznymi i nieorganicznymi kwasami tworza trwale, w temperaturze pokojo¬ wej krystaliczne sole. Solami takimi sa przykla¬ dowo chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fu- marany, maleiniany, jablezany, octany, winiany.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne tiaksantenu posiadaja rózne, terapeu- 5205652056 tycznie wartosciowe wlasciwosci farmokodynamicz- ne. Odznaczaja sie one silnym i bardzo specyficz¬ nym dzialaniem hamujacym wydzielanie histami¬ ny, wzglednie antyalergicznym i hamujacym wy¬ dzielanie serotoniny. Oprócz tego wykazuja one dzialanie wzmagajace narkoze, adrenolityczne, uspakajajace i przeciwgoraczkowe. Wszystkie te wymienione dzialania wykazuje szczególnie 10- -tlenek 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksantenu i 10-tlenek 3-chloro-9-(N-metylopiperydylideno-4')- -tiaksahtenu. Nowe zwiazki moga wiec znalezc zastosowanie w terapii jako antihistaminica i an- tiallergica, na przyklad w przypadku Rhinitis allergica, Asthma bronchiale albo Status asthma- ticus. Nowe zwiazki moga jednak takze znalezc zastosowanie w leczeniu schorzen psychicznych jako sedativa i neuroleptica.W nastepujacych przykladach, które objasniaja wykonanie sposobu wedlug wynalazku, nie ogra¬ niczaja jednak zakresu wynalazku, podano wszyst¬ kie temperatury w stopniach Celsjusza. Tempera¬ tury te sa skorygowane.Przyklad I. 10-tlenek 9-(N-metylopiperydy- lideno-4')-tiaksantehU.Do roztworu 50,0 g 1,5-wodzianu chlorowodorku 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksantenu (tempe¬ ratura topnienia 162—165° z wody) w 500 ml me¬ tanolu wkrapla sie podczas mieszania przy tempe¬ raturze +5° w ciagu 45 minut roztwór 31,4 g nad- jodanu sodowego w 350 ml wody. Dla calkowitego przeprowadzenia reakcji miesza sie mieszanine w ciagu 2 godzin w temperaturze 5° i nastepnie 15 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna zageszcza sie nastepnie w czesciowej prózni az do calkowitego oddestylowania metanolu.Potem zageszczony roztwór zadaje sie 75 ml 3 n amoniaku do reakcji alkalicznej wobec fenolofta- leiny i ekstrahuje wydzielona zasade przy pomocy 250 ml chloroformu. Po przemyciu warstwy chlo¬ roformowej przy uzyciu 100 ml wody i osuszeniu weglanem potasowym roztwór zageszcza sie. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu pozostalosci kaz¬ dorazowo z 500 ml octanu etylu otrzymuje sie czysty 10-tlenek 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tia- ksantenu o temperaturze topnienia 218—220°, Przyklad IL 10-tlenek 3-chloro-9-(N-metylo- piperydylideno-4')-tiaksantenu.Do roztworu 10,0 g 3-chloro-$MN-metylopipery- dylideno-4')-tiaksantenu (temperatura topnienia 141—143° z acetonu) w 2,63 g stezonego kwasu solnego i 200 ml metanolu wkrapla sie podczas mieszania przy temperaturze +5° w ciagu 45 mi¬ nut roztwór 6,85 g nadjodanu sodowego w 75 ml wody. Dla calkowitego przeprowadzenia reakcji miesza sie mieszanine w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze +5° i nastepnie 15 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zageszcza sie w czesciowej prózni az do calkowitego oddestylo¬ wania metanolu. Zageszczony roztwór zadaje sie 25 ml 3 n amoniaku do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny i ekstrahuje wydzielona zasade przy pomocy 100 ml chloroformu. Po przemyciu warst^ wy chloroformowej 30 ml wody i osuszeniu we¬ glanem potasowym roztwór zageszcza sie. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu pozostalosci kazdora¬ zowo z 200 ml octanu etylu otrzymuje sie czysty 10-tlenek 3-chloro-9-(N-metylopiperydylideno-4')- -tiaksantenu o temperaturze topnienia 174—176°.Przyklad III. 10-dwutlenek 9-(N-metylopipe- 5 rydylideno-4')-tiaksantenu.Do ogrzanej do temperatury 60° mieszaniny 50,0 g 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksantenu (tempe¬ ratura topnienia 120—120,5° z ligroiny), 500 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml stezonego io kwasu siarkowego wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 43,5 ml nadtlenku wodoru (40 procentowe¬ go) i 50 ml kwasu octowego lodowatego i miesza calosc w ciagu dalszych 17 godzin w temperaturze 60°. Mieszanine reakcyjna zageszcza sie nastepnie 15 w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 500 ml wody, roztwór zadaje stezonym amoniakiem do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny i ekstrahuje wy¬ dzielona zasade przy pomocy 400 ml chloroformu.Po przemyciu roztworu chloroformowego 100 ml 20 wody i osuszeniu weglanem potasowym zageszcza sie roztwór. Po trzykrotnej krystalizacji z etanolu otrzymuje sie czysty 10-dwutlenek 9-(N-metylopi- perydylideno-4*)-tiaksantenu o niezmiennej tempe¬ raturze topnienia 247—249°. 25 Przyklad IV. 10-tlenek 3-metoksy-9-(N-me- tylopiperydylideno-4')-tiaksantenu.Do roztworu 16,0 g 3-metoksy-9-(N-metylopipe- rydylideno-4')-tiaksantenu (temperatura topnienia 172—174° z acetonu) w 5,27 g stezonego kwasu sol- 30 nego i 600 ml metanolu wkrapla sie podczas mie¬ szania w temperaturze +5°,w ciagu 45 minut roz¬ twór 11,1 g nadjodanu sodowego w 100 ml wody.Dla calkowitego przeprowadzenia reakcji miesza sie mieszanine w ciagu 2 godzin w temperaturze 35 +5° i nastepnie 15 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Potem zageszcza sie mieszanine reakcyjna w czesciowej prózni az do calkowitego oddestylowa¬ nia metanolu. Zageszczony roztwór zadaje sie 35 ml 3 n amoniaku do reakcji alkalicznej wobec 40 fenoloftaleiny i ekstrahuje wydzielona zasade przy pomocy 150 ml chloroformu. Po przemyciu warstwy chloroformowej 50 ml wody i osuszeniu weglanem potasowym zageszcza sie roztwór. Po dwukrotnej krystalizacji pozostalosci kazdorazowo ze 120 ml 45 absolutnego etanolu otrzymuje sie czysty 10-tlenek 3 - metoksy-9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksan- tenu o temperaturze topnienia 181—183°.Przyklad V. 10-tlenek 3-bromo-9-(N-metylo- piperydylideno-4')-tiaksantenu. 50 Do roztworu 6,85 g 3-bromo-§-(N-metylopipery- dylideno-4')-tiaksantenu. (Temperatura topnienia 145—147° z octanu etylu) w 1,95 g stezonego kwasu solnego i 150 ml metanolu wkrapla sie podczas mieszania w temperaturze +5° w ciagu 45 minut 55 roztwór 4,13 g nadjodanu sodowego w 40 ml wody.Dla calkowitego przeprowadzenia reakcji miesza sie mieszanine w ciagu 2 godzin w temperaturze +5° i nastepnie 15 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Potem zageszcza sie mieszanine reakcyjna 60 w czesciowej prózni az do calkowitego odparowa¬ nia metanolu. Zageszczony roztwór zadaje sie 30 ml 3 n amoniaku do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny i ekstrahuje wydzielona zasade przy pomocy 75 ml chloroformu. Po przemyciu chloro- 65 formowej warstwy 25 ml wody i osuszeniu wegla-; 52056 5 nem potasowym zageszcza sie roztwór. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu pozostalosci kazdo¬ razowo ze 100 ml absolutnego etanolu otrzymuje sie czysty 10-tlenek 3-bromo-9-(N-metylopipery- dylideno-4')-tiaksantenu o temperaturze topnienia 5 194^196°.Celem otrzymania cytrynianu dodaje sie goracy roztwór 4,7 g wolnej zasady w 40 ml absolutnego etanolu do roztworu 2,56 g kwasu cytrynowego w 20 ml absolutnego etanolu i dobrze chlodzi. Po 10 przekrystalizowaniu soli z 65 ml 90 procentowego etanolu otrzymuje sie czysty cytrynian 10-tlenku 3 -bromo-9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksante- nu o temperaturze topnienia 178—180° (z rozkla¬ dem). 15 Uzyty jako material wyjsciowy 3-bromo-9-(N- -metylopiperydylideno-4')-tiaksanten otrzymuje sie nastepujaco: 3-bromotiaksanton o temperaturze topnienia 165° poddaje sie reakcji Grignarda z N- -metylo-4-chloropiperydyna w tetrahydrofuranie, 20 produkt reakcji hydrolizuje sie i powstaly 3-bro- mo - 9-(N-metylopiperydylo-4')-tiaksantenol-(9), (temperatura topnienia 202—204° z octanu etylu) celem odszczepienia wody ogrzewa sie w tempera¬ turze 110° w ciagu 1,5 godziny z 2,5-krotna obje- 25 J toscia stezonego kwasu solnego. 3-bromo-9-(N-me- tylopiperydylideno-4')-tiaksanten topi sie po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu w temperaturze 145—147°. PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- ksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri 35 oznacza grupe metylowa, R2 — atom wodoru, Q I Rt Nzór 1 6 atom chlorowca albo grupe metoksylowa, zas x oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze pochodna tiaksantenu o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie utlenieniu i ewentualnie przepro¬ wadza uzyskane zwiazki w ich addycyjne sole z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksanten utle¬ nia sie do 10-tlenku 9-(N-metylopiperydylideno- -4')-tiaksantenu, a zwiazek ten przeprowadza sie -ewentualnie w jego addycyjne sole z kwasami.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-chloro-9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksan- ten utlenia sie do 10-tlenku 3-chloro-9-(N-me- tylopiperydylideno-4')-tiaksantenu, a zwiazek ten przeprowadza sie ewentualnie w jego addy¬ cyjne sole z kwasami.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksanten utle¬ nia sie do 10-dwutlenku 9-(N-metylopiperydy- lideno-4')-tiaksantenu, a zwiazek ten przepro¬ wadza sie ewentualnie w jego sole addycyjne z kwasami.
5. 5. Sposób wedlug zastrzezenia 1, znamienny tym, ze 3-metoksy 9-(N-metylopiperydylideno-4')-tia- ksaten utlenia sie do 10-tlenku 3-metoksy-9 -(N-metylo-piperydylideno-4')-tiaksantenu, a zwiazek ten przeprowadza ewentualnie w jego addycyjne sole z kwasami.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-bromo-9-(N-metylopiperydylideno-4')-tiaksan- ten utlenia sie do 10-tlenku 3-bromo-9-(N-me- tylopiperydylideno-4')-tiaksantenu, a zwiazek ten przeprowadza sie ewentualnie w jego addy¬ cyjne sole z kwasami. oco- 11 Q I Nzóp2 PL