PL51624B1 - - Google Patents

Description

12.11.1963 Wegierska Republika Ludowa Opublikowano 15.IX.1966 KI 12o,25 MKP C 07 tfC UKD Jod/tg BIBLIOTEKA U r ze'-< o Po ie n rowegc; Wspóltwórcy wynalazku: inz. Lajos Stanikovics, ;inz. Ferenc Varga, dr GYórgy Dóbias, dr Gyorgy Szecesey, dr Laszlo Tardos, Ilona Erdelyi, Eva Szentirtnai Wlasciciel patentu: CHINOIN Gyógystzer — 6s Vegycszeti Termckek Gyara RT, Budaipeszt (Wegry) Sposób wytwarzania zwiazków addycyjnych antybiotyków Stwierdzono, ze antybiotyki zawierajace grupe aminowa mozna poddawac reakcji ze zwiazkiem przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza rodnik alifatyczny o 8—18 atomach wegla, wsku¬ tek czego otrzymuje sie nowe zwiazki addycyjne.Zwiazki te mozna stosowac w farmacji jako wy- sokowartosciowe leki.Przy wytwarzaniu farmaceutyków korzystne jest stosowanie pochodnych teracykliny jak tetracykli- na, oksytetracyklina, chlorotetracyklina albo strep¬ tomycyny lub neomycyny. Jako substraty mozna stosowac antybiotyki w postaci wolnej lub w po¬ staci soli.Stwierdzono, ze szczególnie wartosciowymi srod¬ kami do zwalczania odpornych wobec wyjsciowego antybiotyku mikroorganizmów sa na przyklad zwiazki addycyjne tetracykliny, oksytetracykliny lub chlorotetracykliny z chlorkiem estru dodecylo- wego kwasu pirydyniooctowego. Takie dzialanie posiada duze znaczenie, zwlaszcza, ze zwalczanie odpornych mikroorganizmów (Staphylococcen, Mio- bacterium Tbc) staje sie w ostatnim okresie coraz powazniejszym problemem medycyny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja mala toksycznosc (przy uzyciu doust¬ nym), wysoki poziom we krwi i sa wydzielane z organizmu stosunkowo powoli. Dzieki wybitnej rozpuszczalnosci w srodowisku alkalicznym sa po¬ bierane przez organizm z jelita cienkiego, a tym samym pozyteczne mikroorganizmy jelita grubego nie ulegaja wyniszczeniu.Mozna przyjac, ze nowe zwiazki zawdzieczaja swoje cenne wlasciwosci terapeutyczne wyjatkowo 5 dobrej rozpuszczalnosci w lipoidach i zdolnosci obnizania napiecia powierzchniowego.Sposobem wedlug wynalazku antybiotyk podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem przedstawionym na rysunku w ilosciach w przyblizeniu równoczastecz- le kowyeh, przy czym reakcje prowadzi sie najko¬ rzystniej w obecnosci uwodnionego , rozpuszczalni¬ ka organicznego, na przyklad acetonu lub zawie¬ rajacego wode alkoholu, jak etanol w temperatu¬ rze 0—70°C, korzystnie w temperaturze 15—30°C. 15 Produkty reakcji mozna przygotowywac w znany sposób do bezposredniego uzytku farmaceutyczne¬ go przez dodanie skladników dodatkowych, srod¬ ków konserwujacych, barwników lub substancji smakowych. Produkty te mozna stosowac doustnie. 20 dojelitowo lub pozajelitowo.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku za¬ wieraja ponizsze przyklady.Przyklad I. 49,8 g chlorowodorku oksytetra- 25 cykliny (dalej oznaczony OTC-HC1) rozpuszczono w 1,5 litra wody destylowanej i 300 ml acetonu i zadawano w ciagu 30 minut roztworem 34 g chlorku estru dodecylowego kwasu pirydynio-octo- wego w 250 ml wody. pH roztworu nastawia *ie 30 wodorotlenkiem amonowym na wartosc 7,5—8, po 516243 11624 czym osad odsacza sie, przeprowadza w stan za¬ wiesiny w wodzie destylowanej, ponownie odsacza i suszy pod próznia w obecnosci pieciotlenku fos¬ forowego w temperaturze 45—50°C. Otrzymuje sie 62,0 g adduktu oksytetracykliny i chlorku estru do- decylowego kwasu pirydyniooctowego (co odpowia¬ da 41,5 g dwuwodzianu OTC). Ciezar czasteczkowy 768; punkt topnienia 140—155°C (z rozkladem).No/0 = 5,3—5,5.Otrzymany produkt nie jest trujacy nawet w do¬ zach 8000 mg/kg (na myszach). Wykazuje zwiek¬ szona trwalosc poziomu we krwi. Obserwowano nastepujace rezultaty przy podawaniu doustnie do¬ zy 200 mg/kg na królikach.Zawartosc substancji czynnej w osoczu krwi Y/ml Ilosc godzin od podania 1 1,12 3 1,22 6 1,15 8 1,17 Otrzymany produkt jest aktywny wobec szcze¬ pów Staphylococcus aureus i E. coli przy dozach 7—10-krotnie mniejszych niz OTC • HC1, ponadto jest skuteczny wobec szczepów odpornych.Przyklad II. 46,2 g wodzianu tetracykliny zadaje sie 34 g chlorku estru dodecylowego kwa¬ su pirydyniooctowego postepujac w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 68 g adduktu (co odpowiada 40,5 g tetracykliny). Ciezar czasteczko¬ wy 749; punkt topnienia 145—150°C. N% = 4,9.Produkt wykazuje dzialanie obnizajace odpor¬ nosc szczepów. Wobec szczepów Staphylococcus aureus i E. coli jest skuteczny przy dozach 7—10- -krotnie mniejszych niz tetracyklina.Przyklad III. Na 51,4 g chlorowodorku chlo- rotetracykliny dziala sie 34 g chlorku estru dode¬ cylowego kwasu pirydyniooctowego postepujac jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 77,7 g adduktu chlorotetracykliny i chlorku estru dodecylowego kwasu pirydyniooctowego (co odpowiada 43,2 g chlorotetracykliny). Ciezar czasteczkowy 784; punkt topnienia 155—160°C. N% = 5,4.Przyklad IV. 49,8 g chlorowodorku oksyte¬ tracykliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 2,5 litra wody destylowanej i 300 ml acetonu i oczyszcza weglem aktywowanym w ilosci 2% wa- 10 15 20 gowo. Nastepnie dodaje sie w ciagu 30 minut roz¬ twór 32 g chlorku estru oktylowego kwasu piry¬ dyniooctowego w 250 ml wody destylowanej. pH roztworu nastawia sie wodorotlenkiem amonowym na wartosc 7,5—8, po czym osad odsacza sie, prze¬ prowadza w stan zawiesiny w wodzie destylowa¬ nej, ponownie odsacza i suszy pod próznia w obec¬ nosci pieciotlenku fosforu w temperaturze 45—50°C. Otrzymuje sie 63,5 g adduktu oksytetra¬ cykliny i chlorku estru oktylowego kwasu pirydy¬ niooctowego (co odpowiada 40,2 g dwuwodzianu OTC). Ciezar czasteczkowy 736; punkt topnienia 150—158°C (z rozkladem). N% = 5,5—5,8.Przyklad V. 49,8 g chlorowodorku oksytetra- cyliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 2,5 litra wody destylowanej i 500 ml etanolu i oczyszcza weglem aktywowanym w ilosci 2% wagowo. Nastepnie dodaje sie 39,5 g chlorku estru cetylowego kwasu pirydyniooctowego w 250 ml wody. pH roztworu nastawia sie wodorotlenkiem amonowym na wartosc 7,5—8, po czym wytracony osad odsacza sie, przeprowadza w stan zawiesiny w wodzie destylowanej, ponownie odsacza i su¬ szy pod próznia nad pieciotlenkiem fosforu w tem¬ peraturze 45—50°C. Otrzymuje sie 70,0 g adduktu oksytetracykliny i chlorku estru cetylowego kwasu pirydyniooctwego, (zawartosc skladnika czynnego odpowiada 42,0 g oksytetracykliny). Ciezar czastecz¬ kowy 824; temperatura rozkladu 162—170°C; N% = 5,0—5,2. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowp 1. Sposób wytwarzania zwiazków addycyjnych an¬ tybiotyków zawierajacych grupe aminowa, znamienny tym, ze antybiotyki zawierajace gru¬ pe aminowa poddaje sie w srodowisku rozpusz¬ czalników organicznych reakcji ze zwiazkami o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym H oznacza rodnik alifatyczny o 8—18 atomach wegla.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku poddaje sie reakcji z tetracyklina, oksytetracy¬ klina, chlorotetracyklina, streptomycyna lub neomycyna.
3. 3. Sposób wedlug zastrz., 1—2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—70°^ 50 najkorzystniej w temperaturze 15—30°C. 25 35 40 45 ^N-CH2-C- OR CL" ZiG „Ruch" W-wa, zam. 768-66, naklad. C10 egz. PL