PL51583B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano 15.IX.1986 51583 KI 12 o, 11 k^ ^m^0l^ ***** Wspóltwórcy wynalazku: doc. dr Pawel NantkaJNamirski, mgr Jerzy Gnilka, mgr Jerzy Pacholczyk, mgr Lesizek Ptaszynski, mgr inz. Witold Czerwinski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania estrów oraz soli estrów dwualkiloamino- etylowych kwasów fenylooctowego, fenoksyoctowego i pochodnych tych kwasów i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów oraz soli i estrów dwualkiloaminoety- lowych kwasów fenylooctowego, fenoksyoctowego i pochodnych tych kwasów o wzorze przedstawio¬ nym na rysunku, gdzie R oznacza rodnik fenylo- wy, lub rodnik fenoksylowy, które moga byc pod¬ stawione chlorowcem, alkilem lub grupa alkoksy- lowa, X oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy, cykloheksylowy lub alkilowy, Y oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa, n ozna¬ cza liczbe porzadkowa 2 z tym, ze lancuch moze byc rozgaleziony, At i A2 oznaczaja jednakowe lub rózne rodniki alkilowe zwlaszcza metylowy, ety¬ lowy, izopropylowy.Wsród zwiazków o wzorze przedstawionym na rysunku znajduje sie wiele znanych i stosowanych leków. Znane sposoby wytwarzania tych zwiazków polegaja na dzialaniu na dwualkiloaminoetanol chlorkami kwasów fenylooctowego, fenoksyoctowe¬ go lub ich pochodnych, albo na dzialaniu na te kwasy lub ich sole chlorkiem dwualkiloaminoetylu.Jedna i druga droga otrzymywania tych zwiazków jest dosc skomplikowana, wymaga poslugiwania sie nietrwalymi badz trujacymi chlorkami i nie zape¬ wnia wysokiej wydajnosci.Te drogi posrednie wydawaly sie konieczne ze wzgledu na to, ze dwualkiloaminoetanol jest dosc silna zasada, która w bezposrednim zetknieciu z kwasem fenylooctowym, fenoksyoctowym lub ich pochodnymi, tworzy sól. Zobojetnienie ma tu pier- li ii 20 wszenstwo przed estryfikacja, a substraty zwiazane w trwalej soli nie sa juz w stanie wytworzyc estrów. Na przyklad znany sposób wytwarzania estru dwumetyloaminoetylowego kwasu p-chloro- fenoksyoctowego polega na dzialaniu kwasu p-chlo- rofenoksyoctowego na 2-chloro-2-dwumetykami- noetan, przy czym otrzymuje sie chlorowodorek wymienionego estru (G. Thulliers, R. Rumpf i J. Thulliers G. R. Ascad. Sc. 249, 281 — 283 (1959).Zas wytwarzanie estru dwuetyloaminoetylowego kwasu dwufenylooctowego polega na dzialaniu chlorku kwasu dwufenylooctowego na dwuetylo- aminoetanol (Wiescher, Hoffmann, Helv. Chim.Acta 24, 458, (1941) .Istota wynalazku polega na znalezieniu sposobu bezposredniej estryfikacji dwualkiloaminoetanolu wymienionymi kwasami. Stwierdzono, ze mozna latwo otrzymac ester, a nastepnie przeprowadzic go w dowolna wymagana sól, np. w chlorowodorek, octan, z wydajnoscia znacznie wyzsza niz osiagana sposobami znanymi przy zastosowaniu jako srodo¬ wiska reakcji benzenu, toluenu, ksylenu, frakcji naftowej lub innego tym podobnego rozpuszczalni¬ ka organicznego niepolarnego. Okazalo sie, ze nie- polarne srodowisko reakcji powstrzymuje dysocia- cje elektrolityczna substratów i nie sprzyja ich la¬ czeniu sie z utworzeniem soli, dzieki czemu umozli¬ wia przeprowadzenie estryfikacji. Niewatpliwie po¬ wazna role odgrywa przy tym stosunkowo mala rozpuszczalnosc kwasów fenylooctowego, fenoksy- 5158351583 octowego i ich pochodnych w niepolarnych rozpusz¬ czalnikach.Otrzymane estry wykazuja temperatury topnie¬ nia soli np. chlorowodorków takie same, a czesto¬ kroc nawet wyzsze niz podane w literaturze dla zwiazków otrzymanych w znany sposób droga okólna.Wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie w niepo- larnym rozpuszczalniku, w którym rozpuszcza sie dwualkiloaminoetanol, a kwas, który ma sluzyc do estryfikacji tego alkoholu wprowadza sie zawieszo¬ ny w stanie sproszkowanym. Estryfikacja przebiega w podwyzszonej temperaturze. Korzystne jest sto¬ sowanie znanych kwasnych katalizatorów estryfi¬ kacji, jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas sulfosa- licylowy, kationity itp. Jednakze dodatki te nie sa niezbedne. Podczas estryfikacji usuwa sie ze srodo¬ wiska reakcji wytwarzajaca sie wode, co jak wia¬ domo wplywa korzystnie na estryfikacje.Wobec stosowania rozpuszczalnika jako srodowi¬ ska reakcji, najwlasciwszy znany sposób usuwania powstajacej wody polega na ogrzewaniu mieszani¬ ny reakcyjnej do wrzenia i odbieraniu azeotropu rozpuszczalnika z woda. W przypadkach, w których powstaly ester jest specjalnie sklonny do hydrolizy, przeprowadzania otrzymanego estru w sól dziala¬ niem kwasu dokonuje sie w srodowisku mozliwie bezwodnym, zwlaszcza po calkowitym odpedzeniu azeotropu oraz dzialajac gazowym chlorowodorem, kwasem octowym lodowatym itp.Przyklad I. Do estryfikatora o pojemnosci 250 litrów z plaszczem olejowym wlano 120 kg ksy¬ lenu i 14,3 kg dwumetyloaminoetanolu, po czym wsypano 24,9 kg kwasu p-chlorofenoksyoctowego i 0,9 kg technicznego kwasu -p-toluenosulfonowego jednowodnego, do nasadki azeotropowej pojemno¬ sci 60 litrów wlano 50 kg ksylenu. Zawartosc apa¬ ratu mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna do zaprzestania oddzielania sie wody w nasadce (10 godzin). Oddestylowano z masy reakcyjnej 25 kg ksylenu, który uzyto do nastepnej szarzy, po czym ochlodzono do temperatury 50°C i wymiesza¬ no z 0,9 kg wegla aktywnego.Po ochlodzeniu do temperatury 30°C przesaczono i roztwór ksylenowy przemyto najpierw roztwo¬ rem 3 kg wodoroweglanu sodu w 50 litrach wody, a nastepnie 60 litrami wody. Z polaczonych warstw wodnych zregenerowano 3 kg nie zmienionego kwasu p-chlorofenoksyoctowego. Przemyty roz¬ twór ksylenowy uzupelniono 45 kg czystego ksyle¬ nu i osuszono przez oddestylowanie pod próznia 12 kg wilgotnego ksylenu. Osuszony roztwór wy- sycono przy mieszaniu suchym gazowym chlorowo¬ dorem w temperaturze 20 — 25°C do pH 4—5.Wytracony osad odsaczono i przemyto czystym suchym ksylenem, po czym wysuszono pod próznia w temperaturze 45—60PC otrzymujac 29—29,5 kg surowego chlorowodorku p-chlorofenoksyoctanu dwuimetyloaminoetylu o temperaturze topnienia 138—140°C. Dla oczyszczenia przekrystalizowano z bezwodnego alkoholu izopropylowego (7 kg na 1 kg surowej substancji) wobec wegla aktywnego, otrzymujac 25 kg czystego produktu o temperatu¬ rze topnienia 140—142QC. Wydajnosc w stosunku do zuzytego kwasu p-chlorofenoksyoctowego stanowi 72,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Do estryfikatora pojemnosci 250 5 litrów z plaszczem olejowym wlano 120 kg ksyle¬ nu i 11,9 kg dwuetyloaminoetanolu, po czym wsy¬ pano 18 kg kwasu dwufenylooctowego i 0,8 kg tech¬ nicznego jednowodnego kwasu p-toluenosulfono- wego. Do nasadki azeotropowej pojemnosci 60 li- io trów wlano 50 kg ksylenu. Zawartosc aparatu mie¬ szano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna do za¬ przestania oddzielania sie wody w nasadce (13 godzin), po czym schlodzono do temperatury 50°C i wymieszano z 0,9 kg wegla aktywnego. 15 Po ochlodzeniu do temperatury 30XJ przesaczono i roztwór ksylenowy przemyto najpierw roztworem 2,6 kg wodoroweglanu sodu w 500 litrach wody, a nastepnie 60 litrami wody. Z polaczonych warstw wodnych zregenerowano 1 kg niezmienio- 20 nego kwasu dwufenylooctowego. Z przemytego roz¬ tworu ksylenowego oddestylowano ksylen pod próznia, a pozostalosc rozpuszczono w 180 kg su¬ chego toluenu. Roztwór toluenowy pfzy mieszaniu wysycono w temperaturze 20—259C suchym gazo- M wym chlorowodorem do pH 4—5. Wytracony osad odsaczono, przemyto suchym toluenem i wysuszo¬ no pod próznia otrzymujac 22,5 kg surowego chlo¬ rowodorku dwufenylooctanu dwuetyloaminoetylu o temperaturze topnienia 114—115°C. 30 Dla oczyszczania przekrystalizowano z octanu etylu (wolnego od H20, C2H^OH i CH3CO2H) (4 kg na 1 kg surowej substancji) wobec wegla aktywne¬ go. Uwzgledniajac regeneracje lugów pokrystalicz- nych otrzymano 19,5 kg czystego produktu o tem- 35 peraturze topnienia 114—115°C. Wydajnosc w sto¬ sunku do zuzytego kwasu dwufenylooctowego sta¬ nowi 70% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 1 mol kwasu dwufenylohydro- 40 ksyoctowego czyli benzilowego wsypano do 800 ml ksylenu, dodano 5 g kwasu p-toluenosulfonowego oraz 1,3 mola dwuetyloaminoetanolu. Ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna z uzyciem na¬ sadki azeotropowej, az do zaprzestania wydziela- 45 nia sie wody powstajacej w reakcji, co trwalo oko¬ lo 6 godzin. Nastepnie oddestylowano okolo 200 ml ksylenu, a pozostalosc ochlodzono i zadano powo¬ li 5% roztworem wodnym HC1 do osiagniecia pH 4—5. 50 Warstwe wodna zawierajaca chlorowodorek estru oddzielono od warstwy ksylenowej. Dodano okolo 4 g wegla aktywnego, zmieszano i przesaczo¬ no. Klarowny przesacz zalkalizowano 5% wodnym roztworem weglanu jednosodowego do pH okolo 55 8,5, po czym wyekstrahowano okolo 1 litrem tolu¬ enu. Wyciag toluenowy wysuszono, oddestylowu- jac z niego okolo 200 ml toluenu wraz z azeotropem wodno-toluenowym.Tak osuszony wyciag toluenowy w temperaturze 60 okolo 20°C wysycono suchym gazowym chlorowodo¬ rem do pH 3—4. Odstawiono na przeciag 2 go¬ dzin, po czym odsaczono wydzielony osad chlo¬ rowodorku estru, który przemyto dwukrotnie su¬ chym toluenem stosujac porcje po okolo 200 ml. 65 Dokladnie odsaczony osad przekrystalizowano5 51583 6 z octanem etylu. Otrzymano chlorowodorek estru dwuetyloaminoetylowego kwasu dwufenylohydro- ksyoctowego z wydajnoscia okolo 70% w przelicze¬ niu na kwas dwufenylohydroksyoctowy.Przyklad IV. Do estryfikatora pojemnosci 250 litrów z plaszczem olejowym wlano 120 kg ksylenu i 11,9 kg dwuetyloaminoetanolu, po czym wsypano 18,5 kg kwasu fenylocykloheksylooctowe- go i 0,8 kg technicznego jednowodnego kwasu p-toluenosulfonowego. Do nasadki azeotropowej pojemnosci 60 litrów wlano 50 kg ksylenu. Zawar¬ tosc aparatu mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna do zaprzestania wydzielania sie wody w nasadce (13 godzin), po czym ochlodzono do tem¬ peratury 50°C i wymieszano z 0,9 kg wegla ak¬ tywnego.Po ochlodzeniu do temperatury 30°C przesaczono i roztwór ksylenowy przemyto najpierw roztworem 2,6 kg wodoroweglanu sodu w 50 litrach wody, a nastepnie 60 litrami wody. Z polaczonych warstw wodnych zregenerowano 1 kg niezmienionego kwa¬ su fenylocykloheksylooctowego. Z przemytego roz¬ tworu oddestylowano ksylen pod próznia, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w 180 kg suchego toluenu.Roztwór toluenowy przy mieszaniu wysycono w temperaturze 20—25°C suchym, gazowym chlo¬ rowodorem do pH 4—5. Wytracony osad odsaczo¬ no, przemyto suchym toluenem i wysuszono pod próznia w temperaturze 50°C otrzymujac 23 kg su¬ rowego chlorowodorku fenylocykloheksylooctanu dwuetyloaminoetylu o temperaturze^ topnienia 145—147°C.Dla oczyszczenia przekrystalizowano z octanu etylu (wolnego od H20, C2H5OH i CH8C02H) (6 kg na 1 kg surowej substancji) wobec wegla aktyw- ilego. Uwzgledniajac regeneracje lugów pokrysta- licznych otrzymano 19,85 kg czystego produktu o temperaturze topnienia 147—148°C. Wydajnosc w stosunku do zuzytego kwasu fenylocykloheksylo¬ octowego stanowi 70% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Do estryfikatora pojemnosci 250 litrów z plaszczem olejowym wlano 120 kg ksy¬ lenu i 11,9 kg dwuetyloaminoetanolu po czym wsy¬ pano 19,9 kg kwasu fenylocykloheksyloglikolowego i 0,8 kg technicznego jednowodnego kwasu p-tolue¬ nosulfonowego. Do nasadki azeotropowej pojem¬ nosci 60 litrów wlano 50 kg ksylenu. Zawartosc aparatu mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na do zaprzestania wydzielania sie wody w nasad¬ ce (14 godzin), po czym schlodzono do temperatury 50°C i wymieszano z 0,9 kg wegla aktywnego.Po ochlodzeniu do temperatury 30°C przesaczono i roztwór ksylenowy przemyto najpierw roztworem 2,6 kg wodoroweglanu sodu w 50 litrach wody, a nastepnie 60 litrami wody. Z polaczonych warstw 5 wodnych zregenerowano 1 kg kwasu fenylocyklo¬ heksyloglikolowego. Z przemytego roztworu odde¬ stylowano ksylen pod próznia, a pozostalosc roz¬ puszczono w 180 kg suchego toluenu i powstaly roztwór ochlodzono do temperatury 0—2°C. Z kolei 10 dolano do aparatu 11,4 kg ochlodzonego do tempe¬ ratury 0°C bromku metylu (w innych szarzach z równym powodzeniem stosowano wysycanie ga¬ zowym bromkiem metylu w temperaturze 3—7°C).Calosc pozostawiono w szczelnie zamknietym 15 aparacie na 4 dni. Po tymi czasie wytracony osad odsaczono, przemyto suchym toluenem, i wysuszono w prózni otrzymujac 23,7 kg metylobromku feny- locykloheksyloglikolanu dwuetyloaminoetylu o tem¬ peraturze topnienia 187—189°C. Dla oczyszczenia 20 przekrystalizowano z mieszaniny bezwodnego eta¬ nolu i octanu etylu wobec wegla aktywnego.Uwzgledniajac regeneracje lugów pokrystalicznych otrzymano 20,75 kg czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 189—191°C. Wydajnosc w stosunku 25 do zuzytego kwasu fenylocykloheksyloglikolowego stanowi 60% wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe so Sposób wytwarzania estrów oraz soli estrów oraz soli estrów dwualkiloaminoetylowych kwasów fe¬ nylooctowego, fenoksyoctowego i pochodnych tych kwasów o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza rodnik fenylowy lub rodnik feno- 35 ksylowy, które moga byc podstawione chlorowcem, alkilem lub grupa alkoksy, X oznacza atom wodo¬ ru, rodnik fenylowy, cykloheksylowy lub alkilowy, Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksyIowa, n oznacza liczbe porzadkowa 2 z tym, 40 ze lancuch moze byc rozgaleziony, AA i A2 ozna¬ czaja jednakowe lub rózne rodniki alkilowe zwlasz¬ cza metylowy, etylowy, izopropylowy, znamienny tym, ze do roztworu dwualkiloaminoetanolu w nie- polarnym rozpuszczalniku organicznym jak ben- 45 zen, toluen, ksylen, frakcje naftowe, wprowadza sie staly kwas fenylooctowy, fenoksyoctowy lub ich pochodne, ogrzewa do wrzenia rozpuszczalnika na przeciag czasu, w którym zachodzi wydzielanie sie wody powstalej w wyniku estryfikacji i wode te ^ usuwa azeotropowo wraz z para rozpuszczalnika, po czym z otrzymanego roztworu estru wydziela sie ester w postaci soli jak chlorowodorek, octan, cy¬ trynian itp. dzialaniem dowolnego kwasu.KI. 12 o,11 51583 MKP C 07 c \DIB uo^l ZG „Ruch" W-wa, zam. 7«8-6S, naklad 310 egz. PL