PL51543B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 20.VII.1966 51543 KI. 12 o, 11 MKP C07c Qh\SO uKD gft?,?sgaffi!t*J 1 Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Anna Chrzaszczewska, dr Nikodem Iciek Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsie¬ biorstwo Panstwowe, Lódz (Polska) Sposób wytwarzania czwartorzedowych soli amoniowych dwufenylooctanu N-bis-(2'-hydroksyetylo)-2-aminoetylowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania czwar¬ torzedowych soli amoniowych dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-aminoetylowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, alkil lub aralkil, X oznacza atom chloru, bromu lub Jodu albo tez anion kwasu organicznego.Zwiazki te wykazuja silne dzialanie przeciw- skurczowe i moga znalezc zastosowanie w lecznic¬ twie.Czwartorzedowe sole amoniowe dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)HB-aminoetylowego nie byly opisane w literaturze. Znany jest sposób wytwarza¬ nia chlorowodorku dwufenylooctanu N-bis-(2'- -hydroksyetylo)-2-aminoetylowego, o worze 2, (Acta Chim. L.T.N., t. 6, str. 33, 1960 r. A. Chrzaszczew¬ ska, N. Iciek, W. Kirkor).Stwierdzono, ze w oparciu o zasadowy ester dwu¬ fenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-aminoety- lowego, o wzorze 3, mozna otrzymac szereg czwarto¬ rzedowych soli amoniowych. W tym celu chlorowo¬ dorek dwufenylooctanu N-bis-(2'-hydroksyetylo)-2- -aminoetylowego, o wzorze 2, ogrzewa sie z bez¬ wodnym weglanem potasu w srodowisku organicz¬ nego rozpuszczalnika, jak na przyklad octanu etylu lub acetonu, utrzymujac temperature wrzenia roz¬ puszczalnika w ciagu okolo 3 godzin, po czym prze¬ sacza sie produkt poreakcyjny i do przesaczu, za¬ wierajacego ester N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-amino- etylowy kwasu dwufenylooctowego, o wzorze 3, o temperaturze okolo 0° lub pokojowej wprowadza 10 15 20 25 30 bromowodór, jodowodór, chlorowcoalkil, chlorowco- aralkil lub odpowiedni kwas organiczny. Produkt reakcji odstawia sie do krystalizacji lub ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin i po tym czasie odstawia do krystalizacji. Wykrystalizo¬ wany zwiazek odsacza sie i ewentualnie przekry- stalizowuje z organicznego rozpuszczalnika, jak na przyklad z octanu etylu, acetonu albo tez z miesza¬ niny rozpuszczalników takich, jak octan etylu, ace¬ ton, benzen, ligroina, etanol, metanol.Nizej podane przyklady wykonania wynalazku wyjasniaja blizej jego istote.Przyklad I. W kolbce umieszcza sie 7,6 g chlorowodorku dwufenylooctanu N-bis-(2*-hydrp- ksyetylo)-2-aminoetylowego, dodaje 5 g bezwodne¬ go weglanu potasu i 40 ml octanu etylu. Zawartosc kolbki miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przy slabym wrzeniu rozpuszczalnika w ciagu 3 go¬ dzin, a nastepnie produkt reakcji przesacza sie i osad przemywa octanem etylu. Do przesaczu o temperaturze okolo 0° wprowadza sie 2 g (suche¬ go bromowodoru i dodaje 10 ml ligroiny, po czym otrzymany roztwór odstawia do krystalizacji w chlodnym miejscu. Na drugi dzien krystaliczny osad odsacza sie i przemywa. Otrzymuje sie 7,5 g bromowodorku dwufenylooctanu N-bis-(2Miydro- ksyetylo)-2-aminoetylowego. 2,3 g surowego produk¬ tu ogrzewa sie w 23 ml etanolu i goracy roztwór przesacza, a do przesaczu wprowadza sie 15 ml li¬ groiny i powstaly roztwór odstawia do krystaliza- 515433 51543 4 cji. Na drugi dzien osad odsacza sie i suszy, uzy¬ skuje sie 1,7 g czystej substancji w postaci igielek o temperaturze topnienia 77—78°.Przyklad II. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-amino- etylowego w octanie etylu, otrzymanego z 7,6 g chlorowodorku wymienionego estru jak w przykla¬ dzie I, o temperaturze okolo 0° wprowadza sie 2,5 g suchego jodowodoru i otrzymany roztwór odstawia sie do krystalizacji w chlodnym miejscu. Na drugi dzien krystaliczny osad odsacza sie i suszy na po¬ wietrzu. Otrzymuje sie 8,5 g produktu. 2,5 g suro¬ wego produktu w 20 ml octanu etylu ogrzewa sie, roztwór przesacza i do przesaczu dodaje sie 20 ml ligroiny i roztwór odstawia do krystalizacji. Kry¬ staliczny osad w postaci blaszek odsacza sie i su¬ szy. Uzyskuje sie 2 g jodowódorku dwufenyloocta- nu N-bis-(2'-hydroksyetylo)-2-aminoetylowego o temperaturze topnienia 66—67°.Przyklad III. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-amino- etylowego w octanie etylu, otrzymanego z 7,6 g chlorowodorku powyzszego estru jak w przykla¬ dzie I, o temperaturze okolo 0° wprowadza sie 10 g bromku metylu i roztwór odstawia do krystalizacji.Osad odsacza sie i suszy. Uzyskuje sie 8 g pro¬ duktu. 7 g surowego produktu ogrzewa sie w 35 ml etanolu z dodatkiem 25 ml benzenu, po czym otrzy¬ many roztwór przesacza i do przesaczu dodaje je¬ szcze 10 ml benzenu i roztwór odstawia do krysta¬ lizacji. Na drugi dzien osad odsacza sie i po wysu¬ szeniu uzyskuje sie 5,8 g metylobromku dwufenylo¬ octanu B-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-aminoetylowego o temperaturze topnienia 128—129°.Przyklad IV. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-amino- etylowego w acetonie, otrzymanego jak w przykla¬ dzie I z 7,6 g chlorowodorku wymienionego estru w 40 ml acetonu, o temperaturze pokojowej wpro¬ wadza sie 10 g jodku metylu i odstawia roztwór do krystalizacji. Po dwóch dniach krystaliczny osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 7,8 g metylo- jodku dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2- -aminoetylowego o temperaturze topnienia 123— 124°.Przyklad V. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-amino- etylowego w octanie etylu o temperaturze okolo 0°, otrzymanego z 7,6 g chlorowodorku tego estru jak w przykladzie I, wprowadza sie 10 g bromku etylu i roztwór odstawia do krystalizacji. Po uply¬ wie osmiu dni osad odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 7 g produktu. 1 g surowego produktu w 15 ml octanu etylu z dodatkiem 5 ml metanolu ogrzewa sie i roztwór przesacza, po czym przesacz odstawia do krystalizacji. Krystaliczny osad w postaci bla¬ szek odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 0,6 g etylo- bromku dwufenylooctanu N-bis-(2'-hydroksyetylo)- -2-aminoetylowego o temperaturze topnienia 126— 127°.Przyklad VI. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2'-hydroksyetylo)-2-amino- etylowego w octanie etylu, otrzymanego z 3,8 g chlorowodorku wymienionego estru w 25 ml octanu etylu jak w przykladzie I, o temperaturze pokojo¬ wej wprowadza sie 6 g jodku etylu i utworzony roz¬ twór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze slabego wrzenia rozpuszczalnika w ciagu 3 godzin, przesacza i odstawia do krystalizacji. 6 Otrzymuje sie 2,5 g produktu. Do 1 g surowego pro¬ duktu wprowadza sie 20 ml octanu etylu i 4 ml etanolu, a nastepnie ogrzewa do rozpuszczenia sie osadu. Roztwór przesacza sie i odstawia do krysta¬ lizacji. Uzyskuje sie 0,5 g etylojodku dwufenyloocta- J0 nu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-aminoetylowego o temperaturze topnienia 129—131°.Przyklad VII. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2-amino- etylowego w octanie etylu o temperaturze pokójo- 15 wej, otrzymanego z 7,6 g chlorowodorku powyzszego estru jak w przykladzie I, wprowadza sie 10 g brom¬ ku allilu. Z utworzonego roztworu wydziela sie kry¬ staliczny osad, który na drugi dzien odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie 8 g produktu. 4 g surowego pro- 20 duktu w 40 ml octanu etylu z dodatkiem 6 ml me¬ tanolu ogrzewa sie do rozpuszczenia osadu i roz¬ twór przesacza. Na drugi dzien krystaliczny osad odsacza sie i suszy. Uzyskuje sie 2,5 g allilobrom- ku dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2- 25 -aminoetylowego o temperaturze topnienia 110— 111°.Przyklad VIII. Do roztworu zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2- -aminoetylowego w octanie etylu, otrzymanego 80 z 3,8 g chlorowodorku powyzszego estru jak w przy¬ kladzie I, wprowadza sie roztwór 2,3 g kwasu pi- krynowego w 20 ml octanu etylu, po czym ogrzewa 3 godziny pod chlodnica zwrotna przy slabym wrze¬ niu rozpuszczalnika. Do produktu poreakcyjnego 85 dodaje sie 35 ml ligroiny i 20 ml benzenu. Z po¬ wstalego roztworu wydziela sie olej, który powoli krystalizuje. Na drugi dzien osad odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie 5,2 g produktu. Do 4 g suro¬ wego produktu wprowadza sie 35 ml metanolu 40 i 25 ml ligroiny, mieszanine ogrzewa do rozpuszcze¬ nia osadu i goracy roztwór przesacza, a przesacz odstawia do krystalizacji. Na drugi dzen osad w po¬ staci dlugich igiel odsacza sie i suszy. Uzyskuje sie 3,6 g pikrynianu dwufenylooctanu N-bis-(2'-hydro- 45 ksyetylo)-2-aminoetylowego o temperaturze topnie¬ nia 109—110°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 50 Sposób wytwarzania czwartorzedowych soli amo¬ niowych dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)- -2-aminoetylowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, alkil lub aralkil, X ozna- 55 cza atom chloru, bromu, jodu lub anion kwasu organicznego, znamieny tym, ze do zasadowego estru dwufenylooctanu N-bis-(2,-hydroksyetylo)-2- -aminoetylowego, o wzorze 3, w organicznym roz¬ puszczalniku, jak na przyklad w octanie etylu lub 60 acetonie, w temperaturze okolo 0° lub pokojowej wprowadza sie odpowiedni chlorowcowodór, jak na przyklad bromowodór lub jodowodór, albo chloro*- wcoalkil, jak na przyklad bromek lub jodek metylu, bromek lub jodek etylu, bromek allilu, albo tez 6B kwas organiczny, jak na przyklad kwas pikrynowy, #*51543 po czym mieszanine reakcyjna odstawia sie do kry¬ stalizacji albo ogrzewa pod chlodnica zwrotna przy slabym wrzeniu rozpuszczalnika w ciagu kilku go¬ dzin i po czym odstawia do krystalizacji, a nastep¬ nie krystaliczny produkt oddziela sie i ewentualnie przekrystalizowuje sie z organicznego rozpuszczal¬ nika, jak na przyklad z octanu etylu lub acetonu, albo tez z mieszaniny rozpuszczalników takich, jak octan etylu, aceton, benzen, ligroina, etanol, meta¬ nol. C&H5v i „CH^Cl-LOH vCH*C00tH,CVVN + CfcHe «NCHtCH.0H W*OY 1 H xCH-COOCH1CHL-N + C*H5 ivCHJ,CHJ.OH er vi*óy- %, CH-COOCH.CH.-N Wx PL