PL51209B3 - - Google Patents

Description

Mieszanine miesza sie dalej w ciagu 30 minut nastepnie zakwasza 3n kwasem solnym i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Roz- 45 twór w octanie etylu przemywa sie dwukrotnie In kwasem solnym i dwukrotnie woda, po czym suszy siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc po odparowaniu krystalizuje przy ucie¬ raniu z mala iloscia wody, po czym przekrystalizo- w wuje sie ja z heksanu. Otrzymuje sie 53.5 g N— —lauryloksykarbonylo—(N—Z)—D—dab—(OH o temperaturze topnienia 69—72°C; [a]28D = + 7.88° (1.00 w metanolu).Na—lauryloksykarbonylo—(Ny— Z) — D — dab — 55 (Ny—Z)—B—dab—OCH3 23 g (76 mmola) H— —CNy—Z)—D—dab-^OCH3 • HC1 rozdrabnia sie do¬ kladnie i sporzadza sie zawiesine w 50 ml chloro¬ formu, dodaje 11.2 ml (76 mmola) trójetyloaminy, silnie wytrzasa i dodaje 200 ml eteru. Mieszanine w utrzymuje sie w ciagu 20 minut w kapieli lodowej, a nastepnie chlorek trójetyloaminowy odsacza sie. 35 g (76 mmola) Na^lauryloksykarbonylo— —(Ny—Z)^D—dab—OH rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego czterohydrofuranu, oziebia roztwór do w temperatury 5—10°C i dodaje mieszajac 13 g (76 30 3551209 9 mmola) 95 procentowego karbonylodwuknidazolu.Po 30 minutach mieszania, dodaje sie roatwór wy¬ zej otrzymany i mieszanine pozostawia w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowa¬ niu w prózni pozostalosc rozpuszcza sie w octanie 9 etylu i roztwór w octanie etylu przemywa 3 razy In kwasem solnym i 1 raz woda (dodajac nieco metanolu dla lepszego rozdzielenia faz). Nastepnie suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlo- iq roformu i eteru naftowego otrzymuje sie 18.9 g N— lauryloksykarbonylo—(Ny—Z)—d^Dab-^Ny— —Z)D—dab—OCH3 o temperaturze topnienia 107— 100°; [ Na—lauryloksykarbonylo — D— dab — D —dab— n OCH3'2HCl 17.5 g (24.5 mmola) Na—lauryloksy¬ karbonylo — (Ny—Zy-^D-^dab—(Ny—ZMD-^dab — OCH3 w 200 ml lodowatego kwasu octowego prze¬ prowadza isie do roztworu przez lekkie ogrzewanie i poddaje sie hydrogenolizie w obecnosci 5 g 5 pro- 29 centowego wegla palladowego. Po pobraniu 1.2 lit¬ ra wodoru uwodornianie ustaje. Katalizator od¬ sacza sie, odparowuje przesacz w prózni, a do oleistej pozostalosci dodaje sie 60 ml metanolowego roztworu kwasu solnego i ponownie odparowuje, as Z mieszaniny metanolu i eteru krystalizuje 8.1 g chromotograficznie czystego zwiazku N—laurylo¬ ksykarbonylo— D — dab—D—dab—OCH3 • 2HC1, o temperaturze topnienia 188—194°C; [a]25D= + 17.4°C = 1.00 w metanolu.Przyklad IV. Na^formylo—(Ne—Z)—L—liz— -^Ne—Z)—I^-liz-^OCH3. 26.3 g Na—formylo-^(Ne—Z)^L^liz—OH (J.Amer. Chem. Soc. 82, 3727 (1960) rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego czterohydrofuranu i dodaje 35 sie w temperaturze — 10°C mieszajac 13.8 g kar- bonylodwuimidazolu. 1P0 30 minutach dodaje sie roztwór H—(Ne—Z)—L—liz—OHC3 (uwolniony z 28 g chlorowodorku za pomoca trójetyloaminy) w 50 ml czterohydrofuranu i miesza dalej w ciagu h 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu i roztwór w octanie etylu prze¬ mywa kolejno lodowatym 1-molarnym roztworem kwasu winowego, woda z lodem, 10*/o roztworem 45 wodoroweglanu potasowego i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego.Nastepnie roztwór w octanie etylu suszy siarcza¬ nem sodowym i odparowuje w prózni. Otrzymany so z mieszaniny acetonu i eteru Na—formylo—(Ne— —Zy^Lt—liz—(N5—Z)—L—liz—CH3 topniej e w tem¬ peraturze 147—1I49°C; [a]22D = —16.9° (C=1.0 w me¬ tanolu).Odformylowahie Na—formylo—(Ne—Z)^-L,—liz —(Ne^Z)—L—liz—OCH3 40 g Ha—formylo^(Ne 5* —Z)—L—liz—(Ne^Z)—L—liz—/OCH3 rozpuszcza sie w 150 ml metanolu. Roztwór ochladza sie do temperatury pokojowej, dodaje okolo 300 ml roz¬ tworu gazowego chlorowodoru w metanolu (4n) i pozostawia na 6 godzin. Nastepnie roztwór odpa- w rowuje sie w temperaturze 40°C, pozostalosc roz¬ puszcza w metanolu i roztwór ponownie odparo¬ wuje. Te operacje powtarza sie jeszcze trzykrotnie.W koncu otrzymuje sie oleisty surowy produkt, który bezposrednio przerabia sie dalej. * 19 Na — mirystyloksykarbonylo—(N6—Z)—L—liz— (Ne—Z)—-iL—liz-^OCH 40.5 g otrzymanego surowe¬ go produktu rozpuszcza sie W 200 ml czterohydro- furanu i w celu uwolnienia zasady dodaje 2(2 ml trójetyloaminy. Wytracony chlorowodorek trójety¬ loaminy po krótkim oziebieniu odsacza sie. Do przesaczu dodaje sie ponownie 22 ml trójetyloa¬ miny i ochladza do temperatury —10°C. Miesza¬ jac wkrapla sie roztwór 18.7 g chlorku mirysty- loksykarbonylowego w 20 ml czterohydrofuranu.Po dalszym mieszaniu w temperaturze okolo 0°C mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w octa¬ nie etylu i przemywa 0.1 n kwasem solnym. Wy¬ suszony roztwór w octanie etylu odparowuje sie, przy czym wytraca sie Na—mirystyloksykarbony- lo_^(Ne—Z—L^liz—(Ne—Z)—Lr-liz-^OCH3. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu substancja top¬ nieje w temperaturze 110—113°C.Na—mirystyloksykarbonylo —L — liz — L— liz— —OCH3 16 g otrzymanego zwiazku Na—mirysty¬ loksykarbonylo — (Ne — Z) — L— liz -^Ne^Z)—L^- —liz—OCH3 rozpuszcza sie w 200 ml lodowatego kwasu octowego i uwodarnia sie w obecnosci 2 g wegla palladowego, przy czym aby osiagnac cal¬ kowite uwodornienie dodaje sie jednorazowo kata¬ lizator. Nastepnie wydziela sie octan etylu pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci w celu przeprowadzenia octanu w chlorowodorek dodaje mieszaniny kwasu solnego i metanolu. Otrzymuje sie Na—mirystyloksykarbonylo—L—liz—L—liz— OCH3 • 2HC1, o temperaturze topnienia 171—173°C; (z mieszaniny metanolu i eteru; [a]21D = 16° C = 1 w wodzie). PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania peptydów wedlug patentu nr 48 665, znamienny tym, ze peptydy o ogólnym wzorze 1, w którym m i 112 oznaczaja liczbe 0 lub 1, X oznacza grupe hydroksylowa, alkoksy- lowa, aminowa, jednoalkiloaminowa, dwualkilo- aminowa lub hydrazynowa, a kazdy z symboli R oznacza reszte kwasu a-aminokarboksylowego uwolniona od grupy a-aminowej i karboksylo¬ wej, przy czym co najmniej jedna reszta R za¬ wiera grupe aminowa i przynajmniej jedna gru¬ pa aminowa czasteczki zawiera dlugolancucho¬ wa reszte alkoksykarbonylowa lub alkenyloksy- karbonylowa, wytwarza sie przez reakcje zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, przy czym w tych wzorach symbole a, b, c i d oznaczaja liczbe 0 lub 1, a suma ich wynosi 0, 1 lub 2, Y oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub reszte N3 kwasu azo- towodorowego ewentualnie nitrowana grupe fe- noksylowa, grupe fenylomerkapto lub reszte bezwodnika z nieorganicznym lub organicznym kwasem, X' oznacza grupe alkoksylowa, amino¬ wa, jednoalkiloaminowa, dwualkiloaminowa, lub grupe hydroksylowa w postaci soli z nieorga¬ niczna zasada lub trzeciorzedowa zasada orga¬ niczna, a symbole R oznaczaja reszte kwasu aminokarboksylowego, uwolniona od grupy a-aminowej i grupy karboksylowej, przy czym przynajmniej jedna reszta R zawiera grupe aminowa, a wszystkie pozostale grupy aminowe51209 11 znajdujace sie w zwiazkach o wzorach 2 i 3 z wyjatkiem grupy a-aminowej znajdujacej sie we wzorze 3 na lewym koncu lancucha sa chro¬ nione za pomoca dajacych sie odszczepic grup ochronnych i (lub) dlugolancuchowych reszt al- koksykarbonylowych lub allkenyloksykarbonylo- wych, przy czym odszczepia sie HY, i otrzymuje sie dwu,- trój- lub czteropeptyd o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R, X\ ni i n* maja wyzej po¬ dane znaczenie, i wszystkie znajdujace sie w czasteczce grupy aminowe sa chronione w spo¬ sób wyzej podany, a w przypadku gdy otrzyma¬ ne peptydy nie zawieraja w zadnej grupie ami¬ nowej dlugolancuchowej reszty alkoksykarbony- lowej lub alkenyloksykarbonylowej, przez zmia¬ ne selektywnie odszczepialnych grup ochron¬ nych na co najmniej jedna tego rodzaju reszte przeprowadza sie w odpowiednie peptydy, pod¬ stawione dlugolancuchowymi grupami alkoksy- karbonylowymi, lub alkenyloksykarbonylowymi i otrzymany produkt przeprowadza sie ewentu¬ alnie w hydrazyd, z uzyskanego peptydu od¬ szczepia sie zdolne do odszczepienia grupy 10 15 20 12 ochronne i wytworzone zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w addycyjne sole z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorach .'•¦¦ 2 i 3 w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, przy czym zwiazki te stano¬ wia pochodne kwasu a, w-dwuaininokarboksy- lowego w szczególnosci lizyny.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki majace lancuchowe reszty alkoksykarbonylowe lub alkenylokarbonylowe, zawierajace w lancuchu weglowodorowym co najmniej 8 atomów wegla.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki majace dlugolancuchowe reszty alkoksykarbonylowe ewentualnie alkeny- loksykarbonylowe zawierajace w lancuchu we¬ glowodorowym 8—20 atomów wegla.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie substancje o wzorach 2 i 3 w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie utworzone z optycznie czyn¬ nych aminokwasów, zwlaszcza konfiguracji L. Hji»R-C(MIH-lhCO-±-Hlh\ A# Hiór i H2H-R-CO-l-atl-*-C0 IM-R-CO-Ui Wzór 2 H-p-R-CO A-iHt-^cO -J—L NH-R-CO—U*1 Wzór 3 H2t-R-C0-llH-R-CO-+-NH-R-C0 *A-NH-f{ Jn, HH-R-CO—Uxl ln2 faór 451209 KI. 12 q6/01 - MKp C 07 c Wzór 5 C6HfCH2OCO- Wzór 6 - HH-CH-CO- (CH2)2 Wzór 7 -Hti-Ch-CO- NH2 Hzór 8 -HthCH-CO- UzórS PL