Pierwszenstwo: Opublikowano: 28. IV. 1966 50981 KI- 12 o, 25/02 MKP C 07 C 4fi& t/30 Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Teresa Uszycka-Horawina, mgr Cze¬ slawa Danuta Ksiezny Wlasciciel patentu: Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", War¬ szawa (Polska) Sposób wytwarzania 9«-fluorokortykosterydów 9 c-fluorokortykosterydy sa waznymi lekami. Zna¬ ne sposoby ich wytwarzania z 9p, llP-epoksystery- dów polegaja na otwarciu pierscienia tlenku w po¬ lozeniu 9 — 11 dzialaniem albo fluorowodoru bez¬ wodnego zwlaszcza w obecnosci organicznego roz¬ puszczalnika, albo na dzialaniu wodnymi roztworami kwasu fluorowodorowego w ukladzie dwóch faz cieklych, z tym ze zwiazek sterydowy znajduje sie w organicznym rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z kwasem fluorowodorowym. Wiekszosc zródel literaturowych podaje prowadzenie tej reakcji ze zwiazkami sterydowymi, które w pozycji 21 maja grupy acetoksy, jednakze przy zastosowaniu bez¬ wodnego fluorowodoru oraz czterohydrofuranu jako srodowiska reakcji, znane jest równiez prowadzenie tej reakcji z 21-alkoholami.Stosowanie bezwodnego fluorowodoru nastrecza w skali technologicznej liczne trudnosci, a nie wy¬ kazuje specjalnych korzysci. Przy zastosowaniu spo- spobów znanych nie uzyskuje sie na ogól wydajno¬ sci wyzszej niz 60%, gdyz zachodza rózne reakcje uboczne. Na przyklad, gdy substratem jest zwiazek sterydowy, którego pierscien A ma uklad A4-3-keto- nu nastepuje przegrupowanie Wagnera — Meer- weina i tworzy sie bezwartosciowy produkt ubocz¬ ny pochodny 9£-pregnadien-4,8/14-olu —11C z wy¬ dajnoscia dochodzaca do 40% oraz wiele zwiazków niezidentyfikowanych.Przy badaniu procesów zachodzacych z wodnymi roztworami fluorowodoru okazalo sie, ze poslugiwa¬ lo 15 20 25 80 nie sie ukladem dwufazowym cieczy ma szkodliwy wplyw na wydajnosc. Calkowite pominiecie rozpu¬ szczalnika organicznego i pozwolenie substratowi stalemu na rozpuszczanie sie w miare przebiegu reakcji w rozcienczonym roztworze kwasu fluorowo¬ dorowego wybitnie zwieksza wydajnosc. Przy tym okazalo sie, ze jest dopuszczalne, a w pewnych przypadkach celowe, stosowanie do rozpuszczania substratu, rozpuszczalnika organicznego, jednakze pod warunkiem, ze rozpuszczalnik ten musi miec wlasciwosc nieograniczonego w warunkach reakcji mieszania sie z uzytym do reakcji roztworem kwa¬ su fluorowodorowego.Ponadto okazalo sie, ze lepsze wyniki uzyskuje sie w powyzszy sposób przy poslugiwaniu sie jako substratem 21-alkoholem oraz ze stezenie uzyte¬ go kwasu fluorowodorowego równiez ma wplyw na wydajnosc. Jako optymalne stezenie okreslono 38—48% HF w wyjsciowym roztworze wodnym.Stwierdzono równiez, ze w przypadku, gdy sub¬ stratem jest zwiazek sterydowy, którego pierscien A ma uklad A4-3-ketonu przy postepowaniu wedlug wynalazku praktycznie nie powstaje produkt ubocz¬ ny pochodny 9£-pregnadien-4,8/14-olu —11L Wedlug wynalazku 9fi, llfi-epoksy-21-alkohole sterydowe zadaje sie wodnym roztworem kwasu fluorowodorowego o stezeniu 38—48% w tempera¬ turze okolo 0°C i miesza w ciagu kilku do kilku¬ nastu godzin, w zaleznosci od uzytego substratu.W przypadku substratu szczególnie trudno wcho- 509813 dzacego w reakcje, mozna dodawac rozpuszczalnika rozpuszczajacego substrat i mieszajacego sie z kwa¬ sem fluorowodorowym, na przyklad czterohydrofu- ranu, dioksanu, etanolu. Bez stosowania rozpuszczal¬ nika korzystniejsze jest poslugiwanie sie kwasem bardziej rozcienczonym, a przy zastosowaniu roz¬ puszczalnika bardziej stezonym, w granicach wyzej wymienionych stezen optymalnych.Reakcja przebiega i po przekroczeniu podanych tu stezen jednakze z gorsza wydajnoscia. Po skonczo¬ nej reakcji roztwór alkalizuje sie w celu wytrace¬ nia wiekszej czesci produktu. Reszte produktu uzys¬ kuje sie przez ekstrakcje roztworu poreakcyjnego rozpuszczalnikiem organicznym. Wydajnosc produk¬ tu surowego o dosc duzej czystosci wynosi 60 — 90% zaleznie od zastosowanego substratu. Dalsze oczyszczanie produktu mozna przeprowadzic droga krystalizacji lub chromatografii.Przyklad I. Do 1 g 9B, 1 lfl-epoksypregnen- -4-diol-17a, 21-dionu-3,20 umieszczonego w naczyniu polietylenowym, zaopatrzonym w mieszadlo mechani¬ czne i chlodzonym zewnetrznie solanka, dodano 10 ml 38°/o-owego kwasu fluorowodorowego. Calosc mieszano przez 17 godzin w temperaturze C °C, a na¬ stepnie wylano ostroznie do roztworu 50% K2CO3.Odsaczono wytracony osad, a przesacz po zageszcze¬ niu ekstrahowano chloroformem dla uzyskania II rzutu surowego produktu. Polaczone osady prze- krystalizowano z 95% etanolu, uzyskujac 682,5 mg co stanowi 65% wydajnosci teoretycznej produktu o nastepujacych parametrach: t. topnienia 258—260°, , alk 10/o «JD + 140°, (c 0,55 w CHC18),X 239 m|iE maks 1 cm 400.Przyklad II. Postepowano jak w przykladzie I l z tym, ze steryd rozpuszczono w 6 ml czterohydro- furanu, a po zobojetnieniu oddestylowano rozpusz¬ czalnik organiczny. Wydajnosc 620 mg produktu 0 wlasciwosciach analogicznych jak w przykladzie I. 5 Przyklad III. Postepowano jak w przykladzie 1 z tym, ze produkt surowy oczyszczano poprzez chromatografie na 30 gramach AI2O3 III flt aktyw¬ nosci wedlug Brockmanna po rozpuszczeniu suchego produktu surowego w suchym chloroformie. Otrzy- 10 mano 600 mg produktu o wlasciwosciach analo¬ gicznych, jak w przykladzie I.Przyklad IV. Postepowano jak w przykladzie I, przy czym zamiast mieszania w 0°C. przez 17 go¬ dzin pozostawiono mieszanine reakcyjna na 36 go- 15 dzin w temperaturze 0 — 3°C. Wydajnosc 600 mg produktu o wlasciwosciach analogicznych jak w przykladzie I.Przyklad V. Postepowano jak w przykladzie I z tym, ze stosowano 7 mi 46% HF, a czas reakcji 20 wyniósl 5 godzin. Wydajnosc 690 mg, co stanowi 66% wydajnosci teoretycznej, o wlasciwosciach ana¬ logicznych jak w przykladzie I. PL