PL50305B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 18.11.1966 50305 KI 12p, 7/01 MKP C 07 d «/# UKD BIBLIOTEKA Urzedu PelsAfov'sc;«: PoMioJ Bzscz^-.^fi L. ¦¦ Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Simon Oeriu, Maria Agnes Dimitriu Wlasciciel patentu: Ministerul Industriei Petrolului si Chimiei, Bukareszt (Rumunia) Sposób oczyszczania 4,6-dwumetylo-2-sulfanilamidopirymidy- ny 4f6-dwumetylo-2-sulfanilamidopirymidyna (sulfadi- midyna, sulfametazina itp.) jest amidem odznaczaja¬ cym sie dobra tolerancja i duzym zakresem aktyw¬ nosci, dzieki czemu znajduje obecnie zastosowanie w terapii.Sulfadimidyne wytwarza sie przez sprzeganie p-acetyloaminobenzenosulfochlorku z 2-amino-4,6- -dwumetylopirymidyna w srodowisku organicznych rozpuszczalników, z nastepnym oddzieleniem i oczy¬ szczeniem powstalej sulfadimidyny,- przez zamknie¬ cie pierscienia sulfaguanidyny (I), p-acetylosulfa- guanidyny (II), lub p-nitrosulfaguanidyny (III) z ace- tyloketonem w trakcie ogrzewania i oddestylowa¬ nia azeotropu woda-acetyloketon. Otrzymany pro¬ dukt reakcji poddaje sie w II przypadku hydrolizie, a w przypadku III — redukcji. We wszystkich przy¬ padkach otrzymana sulfadimidyne oddziela sie i pod¬ daje oczyszczeniu.Oddzielanie i oczyszczanie sulfadimidyny wyko¬ nuje sie zwykle przeprowadzajac ja w sól sodowa lub amonowa przez dodanie rozcienczonego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego (5 — 8°/o-owego) albo wodorotlenku amonowego (12%-owego) w ilosci równowaznej w stosunku do zawartej sulfadimidy¬ ny. Powstala sól sulfadimidyny oddziela sie przez odfiltrowanie od towarzyszacych jej w surowym produkcie organicznych skladników nierozpuszczal¬ nych w roztworach alkalicznych wodorotlenków.We wszystkich przypadkach duze trudnosci w o- czyszczaniu sprawia obecnosc zywic rozpuszczalnych 10 15 25 30 2 w wodzie towarzyszacych zsyntetyzowanej sulfadi* midynie, których oddzielenie jest uciazliwe. W tym celu zalecano szereg sposobów jej oczyszczania..' W niektórych sposobach z przefiltrowanego wodne¬ go roztworu soli sodowej lub amonowej sulfadimi¬ dyny, odbarwionego weglem aktywowanym, ditio- nitem lub jednym i drugim, wytraca sie sulfadimi¬ dyne kwasem chlorowodorowym przy pH = 6,5, po czym poddaje sie ja przekrystalizowaniu z wody lub alkoholu.Oczyszczanie w srodowisku wodnym wymaga wie¬ lokrotnego przekrystalizowywania i bardzo duzych objetosci cieczy. Równiez oczyszczanie z alkoholu prowadzi sie przez powtarzanie operacji z duzymi objetosciami alkoholu i duzymi stratami substancji, która pozostaje w roztworze i która mozna odzyskac tylko czesciowo i to w stanie zanieczyszczonym.W innym procesie do przefiltrowanego wodnego roztworu soli sodowej sulfadimidyny dodaje sie du¬ za ilosc kwasu nieorganicznego w celu przeprowa¬ dzenia sulfadimidyny w rozpuszczalna sól tego kwa¬ su. Nastepnie dziala sie wodorotlenkiem amonowym przy pH = 1,3 — 2,5, przy czym towarzyszace zy¬ wice wytracaja sie i mozna je odfiltrowac. Po na¬ stawieniu pH na wartosc 6,5 sulfadimidyna wytraca sie ponownie i mozna ja poddac dalszemu oczysz¬ czaniu. W odmianach tego sposobu do roztworu sulfadimidyny w postaci soli dodaje sie wodoro¬ tlenku amonowego tylko do wartosci pH = 0,6 — 0,8, po czym odbarwia sie w roztworze przy pomocy 50305:3 . . ¦ . wegla i ditionitu i nastepnie dodaje swiezego amo¬ niaku w celu wytracenia sulfadimidyny przy pH = 2,1 — 5,5. Wydajnosc tych procesów jest niska, a produkty nie sa odpowiednio czyste do celów far¬ maceutycznych. 5 Inny znany sposób oczyszczania sulfadimidyny (syntetyzowanej metoda zamkniecia pierscienia sul- faguanidyny z acetyloketonem) bezposrednio z ma¬ sy reakcyjnej zaleca goraca wode rw celu usuniecia nieprzereagowanej sulfaguanidyny. Sposobem tym . 10 nie mozna jednak otrzymac sulfadimidyny o czys¬ tosci farmaceutycznej, a sulfaguanidyne oddziela sie tylko czesciowo i to w stanie zanieczyszczonym tak, ze nie mozna jej zawrócic ponownie do pro¬ cesu. 15 Przedmiotem wynalazku jest sposób oczyszczania 4,6-dwumetylo-2-sulfaniloamidopirymidyny (sulfadi¬ midyny) zsyntetyzowanej znanym sposobem, który jest pozbawiony niedogodnosci znanych sposobów oczyszczania. 20 W sposobie wedlug wynalazku sulfadimidyne w masie reakcyjnej najpierw przeprowadza sie w sól sodowa przez dodanie rozcienczonego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i nastepnie oddziela od nie¬ rozpuszczalnych skladników w znany sposób przez 25 filtracje. Otrzymany czerwony przezroczysty roz¬ twór odbarwia sie weglem aktywnym, ditionitem albo jednym i drugim, równiez w znany sposób,^, W procesie oczyszczania sposobem wedlug wyna¬ lazku, do przesaczonego i odbarwionego wodnego SQ roztworu sulfadimidyny sodowej dodaje sie staly wodorotlenek sodowy w kawalkach dotad, az osiag¬ nie sie stezenie 21 — 22% NaOH, równoczesnie mieszajac i podtrzymujac wrzenie. Nastepnie roz¬ twór chlodzi sie w temperaturze 0°C, przy czym sól 35 sodowa sulfadimidyny wytraca sie calkowicie.Sposób wedlug wynalazku opiera sie na stwier¬ dzeniu, ze sól sodowa sulfadimidyny jest calkowi¬ cie nierozpuszczalna w 21 - 22%-owym roztworze wodorotlenku sodowego, Stwierdzono równiez, ze 40 zanieczyszczenia i zywice towarzyszace soli sodo¬ wej sulfadimidyny rozpuszczaja sie w 21 — 22'%-owym roztworze wodorotlenku sodowego.Sól sodowa sulfadimidyny wytracona w ten spo¬ sób i oddzielona przez odwirowanie ma barwe lek- 45 ko-szara. Nastepnie odbarwia sie ja w wodnym roz¬ tworze gotujac z weglem aktywowanym i ewentual¬ nie 10%-owym dodatkiem podsiarczynu sodowego, wytraca jako wolna substancje kwasem chlorowodo¬ rowym przy pH = 6,5, po czym myje sie ja i suszy. 50 W ten sposób sulfadimidyne sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie z duza wydajnoscia w po¬ staci krystalicznego proszku bialego — lub lekko zóltego o temperaturze topnienia (skorygowanej) 197 _198,5°C. 55 Przyklad. Sulfadimidyne syntetyzuje sie w znany sposób z 500 g sulfaguanidyny (sulfanilogu- anidyny) i 466 g acetyloacetonu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna i przez nastepne oddestylo¬ wanie mieszaniny azeotropowej woda-acetyloaceton. 60 Mase reakcyjna, skladajaca sie z sulfadimidyny i nieprzereagowanej sulfaguanidyny, traktuje sie w trakcie wrzenia i równoczesnego mieszania roz¬ cienczonym roztworem wodorotlenku sodowego (110 g NaOH i 1500 ml wody). Po ostygnieciu i od- 65 staniu przez 12 -— 16 godzin, roztwór odsacza sie od 4 ' - nieprzereagowanej sulfaguanidyny. Otrzymany prze¬ zroczysty, czerwono zabarwiony roztwór odbarwia sie przez gotowanie z weglem aktywowanym. Roz¬ twór filtruje sie w celu usuniecia wegla, który przemywa sie na filtrze goraca woda dotad, az z próbki wody z przemycia przestanie wytracac sie osad po dodaniu rozcienczonego kwasu chlorowodo¬ rowego przy pH = 6,5.Do filtratu polaczonego z wodami z przemycia dodaje sie stopniowo techniczny wodorotlenek so¬ dowy rozdrobniony na rriale kawalki az osiagnie sie stezenie 21 — 22% NaOH.Sól sodowa sulfadimidyny wytraca sie podczas wrzenia pod koniec dodawania wodorotlenku sodo¬ wego. Roztwór ochladza sie do temperatury 0°C, przy czym nastepuje ukonczenie Wytracania, sie soli sodowej sulfadimidyny (przezroczysta ciecz nie tworzy juz dalej osadu po dodaniu roztworu kwasu chlorowodorowego o pH = 6,5).Po odwirowaniu i przesuszeniu na wirówce otrzy¬ muje sie 704 g wilgotnej soli sodowej sulfadimidyny.Sól te rozpuszcza sie w 330O ml wody ¦-— ogrzewajac roztwór do wrzenia — i odbarwia przez dodatek 110 g aktywowanego wegla, po czym odsacza sie na goraco i przemywa wegiel na filtrze az w wodzie z przemywania przestanie wytracac sie osad po do¬ daniu rozcienczonego kwasu chlorowodorowego przy pH; 6,5. Pp^czas^ przemywania zuzywa sie trzy razy po 450 ml wody, "które dodaje sie do wlasci¬ wego roztworu. Z otrzymanego w ten sposób jasno zóltawego roztworu wytraca sie sulfadimidyne w po¬ staci czystej w trakcie wrzenia i mieszania przez dodanie technicznego kwasu chlorowodorowego do pH = 6,5.Po odstaniu sie przez 24 godziny sulfadimidyne odwirowuje sie i przemywa na wirówce woda wo¬ dociagowa oraz destylowana dopóki wody z prze¬ mywania daja z roztworem azotanu srebrowego naj¬ wyzej. slaba opalizacje.Krystaliczna sulfadimidyne suszy sie nastepnie w temperaturze 60 — 70°C przez 24 godziny. Otrzy¬ muje sie 440 g czystej farmaceutycznej sulfadimidy¬ ny o temperaturze topnienia (skorygowanej) 197 -^ 198,50C. Wydajnosc produktu wynosi 58% wydaj¬ nosci teoretycznej w odniesieniu do sulfaguanidyny.Sposób wedlug wynalazku stanowi prosta metode calkowitego oddzielenia sulfadimidyny w postaci jej soli sodowej od zanieczyszczen co prowadzi do uzy¬ skania produktu o czystosci farmakopealnej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób oczyszczania 4,6-dwumetylo-2-sulfanilo-: amidopirymidyminy (sulfadimidyny) otrzymanej na drodze syntezy, a nastepnie przeprowadzonej, i od¬ dzielonej jako sól sodowa za pomoca rozcienczone¬ go roztworu wodorotlenku sodowego, znamienny tym, ze do przefiltrowanego i odbarwionego wodne¬ go roztworu soli sodowej sulfadimidyny dodaje sie w trakcie wrzenia staly wodorotlenek sodowy az do uzyskania stezenia 21 — 22%- wagowo NaOH, w celu wytracenia tej soli, po czym po ochlodzeniu do temperatury 0°C oddziela sie sól sodowa sulfa¬ dimidyny, rozpuszcza w wodzie, odbarwia i trak¬ tuje kwasem mineralnym w celu wytracenia sulfa¬ dimidyny. Zaklady Kartograficzne, Wroclaw, zam. 571, naklad 250 egz. PL