PL49858B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 49858 Opublikowano: 2. Xl. 1965 KI- 12 p, 2 MKP C 07 d UKD Wlasciciel patentu: May & Baker Limited, Dagenham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalimidu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ftalimidu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri oznacza atom chloru, fluoru lub rodnik metylowy, a R2 oznacza grupe alkeny- lowa, alkinylowa, chlorowcoalkilowa, hydroksyal- kilowa, polihydroksyalkilowa, acyloksyalkilowa, posiadajace najwyzej 6 atomów wegla, cykloalki- lowa lub cykloalkiloalkilowa, zawierajace 5—8 atomów wegla, przy czym grupa cykloalkilowa jest niepodstawiona lub posiada jeden lub kilka atomów chlorowców lub rodników hydroksylowych albo alkilowych jako podstawniki.Okresleniem „acyl" oznaczono w opisie grupy acylowe pochodne kwasów monokarboksylowych (takich jak kwas octowy lub kwasy propionowe), kwasów wielozasadowych, karboksylowych i tiokar- boksylowych (takich jak bursztynowy, kamforowy, kwasy czterowodoroftalowe, tiodwuoctowy, dwutio- octowy, iminodwuoctowy, acetyloiminodwuoctowy, dwuglikolowy), kwasów aminokarboksylowych o grupie aminowej pierwszorzedowej, drugorzedowej lub trzeciorzedowej (takich jak aminooctowy, mety- loaminooctowy, dwuetyloaminooctowy, piperydyno- octowy), kwasów weglowych i karbaminowych, za¬ wierajacych jako podstawnik grupe aminowa, ewen¬ tualnie podstawiona lub karboksylowa (takich jak prdwuetyloaminoetyloweglowy, |5-karbonyloetylo- weglowy, p-dwuetyloaminoetylokarbaminowy, (3- karboksyetylokarbaminowy), kwasów siarkowych, fosforowych jak równiez soli metali alkalicznych, 10 15 20 25 30 soli amonowych lub soli amin wspomnianych kwa¬ ków polikarboksylowych, a takze soli addycyjnych wspomnianych aminokwasów z kwasem farmaceu¬ tycznie dopuszczalnym oraz czwartorzedowych po¬ chodnych amoniowych wspomnianych aminokwa¬ sów, zawierajacych trzeciorzedowa grupe aminowa.Jezeli w zwiazkach o wzorze 1 wystepuje rodnik acylowy kwasu wielozasadowego, to zwiazki te sa w postaci monoestrów takich jak semibursztynian, semikamforany, semiczterowodoroftalany, semitio- dwuoctany, semiiminodwuoctany, semiacetyloimi- nodwuoctany, semidwuglikolany, kwasne siarczany i kwasne fosforany.Obecnosc grupy kwasowej lub aminowej w resz¬ cie acylowej zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza podstawnik acyloksyalkilowy, zwieksza rozpuszczalnosc estrów o wzorze 1 w wodzie. Ta rozpuszczalnosc w wodzie zwieksza sie jeszcze przez tworzenie soli metali alkalicznych, amonowych, aminowych tych estrów lub przez tworzenie soli addycyjnych albo czwartorzedowych pochodnych amoniowych.Stwierdzono, ze produkty o wzorze 1 posiadaja ciekawe wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza nadaja sie do stosowania w leczeniu nadcisnienia.Jako zwiazki korzystne pod tym wzgledem mozna wymienic produkty o wzorze 1, w których Ri ozna¬ cza atom chloru w pozycji 4, a R2 oznacza grupe cykloheksylowa, hydroksyalkilowa lub acyloksy¬ alkilowa taka jak: 4-chloro-N-cykloheksyloftalimid, 498583 4-chloro-N-|}-hydroksyetyloftalimid, 4-chloro-N-Y" hydroksypropyloftalamid i ich semibursztynian, a takze sól sodowa estru siarkowego 4-chloro-N-p- hydroksyetyloftalimidu i 4-chloro-N-Y-hydroksy- propyloftalimidu.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wedlug nastepu¬ jacych wariantów.Zwiazki o wzorze 9 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem A—R2,.w których to wzorach Ri i R2 maja znaczenie podane we wzorze 1, a Z i A moga miec nastepujace znaczenie: Z oznacza grupe = N—M, a A oznacza X, przy czym M oznacza atom metalu alkalicznego, a X — atom chlorowca lub reszte siarkowa albo sulfonowa; Z oznacza grupe ) NRg|, przy czym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, a A oznacza grupe aminowa; Z oznacza grupe N—COCH3, a A — rodnik ami¬ nowy; Z oznacza atom tlenu, a A — rodnik aminowy; Z oznacza zespól dwóch atomów chlorowca lub dwie grupy alkiloksylowe, a A oznacza grupe aminowa.W otrzymanym produkcie rodniki Ri i R2 przepro¬ wadza sie znanymi metodami w inne rodniki Ri i R2 objete podana definicja, jezeli rodniki Ri i R2 w otrzymanym produkcie nie odpowiadaja tym, jakie chciano otrzymac.Ftalimid o wzorze 2, w którym Ri ma znaczenie podane poprzednio, a M oznacza atom metalu al¬ kalicznego (korzystnie sodu) wprowadza sie w re¬ akcje ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze R2X, w którym X oznacza reszte kwasowa zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca lub reszte kwasu siarkowego albo kwasu sulfonowego, a R2 ma znaczenie podane poprzednio.Korzystnie reakcje prowadzi sie przez ogrzewa¬ nie reagentów w rozpuszczalniku organicznym po¬ larnym, nie zawierajacym grupy hydroksylowej, takim jak dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwu- metylu w temperaturze w zakresie od 60° do tem¬ peratury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Pochodne ftalimidów z metalami alkalicznymi o wzorze 2 otrzymuje sie w sposób znany z odpo¬ wiednich ftalimidów, na przyklad przez reakcje z wodorkiem metalu alkalicznego w rozpuszczalni¬ ku polarnym nie zawierajacym grupy hydroksylo¬ wej (korzystnie w dwumetyloformamidzie) w tem¬ peraturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez ogrzewanie ftalimidu o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, korzystnie atom wodoru, rodnik mety¬ lowy lub etylowy, a Ri ma znaczenie podane wyzej, z równowaznikowa iloscia aminy pierwszorzedowej o wzorze R2NH2, w którym R2 ma znaczenie podane wyzej, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika or¬ ganicznego, az do ustania wywiazywania sie amo¬ niaku.Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie alko¬ hol taki jak etanol lub alkohol amylowy, weglowo¬ dór benzenowy, taki jak benzen, toluen, ksylen lub weglowodór chlorowcowany, taki jak chloroform. 858 4 Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Wedlug innej odmiany sposobu, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez poddawanie reakcji zwiazku 5 o wzorze 4, w którym Ri ma znaczenie podane wy¬ zej z amina pierwszorzedowa o wzorze R2NH2 lub z odpowiednia jej pochodna, taka jak mocznik lub uretan w temperaturze podwyzszonej w obecnosci lub bez obojetnego rozpuszczalnika organicznego 10 nie zawierajacego grupy; hydroksylowej, takiego jak benzen. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze powyzej 100°, najkorzystniej w temperatu¬ rze 130—18001.Wedlug dalszej odmiany sposobu zwiazki o wzo- 15 rze 1 wytwarza sie przez poddanie reakcji ftalanu * dwualkilu o wzorze 5, w którym Ri oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa z równowazniko¬ wa iloscia aminy pierwszorzedowej o wzorze R2NH2, w którym R2 ma znaczenie podane poprzednio. 20 Reakcje prowadzi sie korzystnie przez ogrzewanie reagentów bez lub w obecnosci obojetnego rozpu¬ szczalnika organicznego, na przyklad w rozpusz¬ czalniku nie zawierajacym grupy hydroksylowej, takim jak benzen, toluen lub ksylen. Jezeli stosuje 25 sie rozpuszczalnik, to korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez dzialanie zwiazkiem o wzorze 6 na amine pierwszorzedowa o wzorze 30 R2NH2 w temperaturze podwyzszonej w rozpu¬ szczalniku lub bez.Wedlug dalszej odmiany sposobu, zwiazki o wzo¬ rze 1, w których Ri oznacza atom chlorowca wy¬ twarza sie przez zdwuazowanie zwiazku o wzorze 35 7 i reakcje tego dwuazozwiazku z chlorkiem me¬ talu, takim jak chlorek miedziawy albo z fluoro- boranem sodowym lub potasowym i ogrzewanie otrzymanego w ten sposób dwuazofluoroboranu.Zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza atom 40 chloru wytwarza sie przez bezposrednie chlorowa¬ nie ftalimidu o wzorze 8.Na przyklad stosujac zwiazki o wzorze 8, w któ¬ rych R2 oznacza grupe acyloksyalkilowa, zawie¬ rajaca grupe powodujaca rozpuszczalnosc w wo- 45 dzie, taka jak grupa karboksylowa (na przy¬ klad semibursztynian N-(3-hydroksyetyloftalimidu), chloruje sie ftalimid w srodowisku wodnym dziala¬ jac chlorem.Przeprowadzanie zwiazku o wzorze 1 w inny zwia- 50 zek o wzorze 1, w którym symbole maja odmienne znaczenie, wchodzi takze w zakres wynalazku.Zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe chlorowcoalkilowa mozna przeprowadzic w odpo¬ wiedni zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza 55 grupe hydroksyalkilowa, przez reakcje z roztwo¬ rem zasady, takim jak wodny roztwór wodorotlen¬ ku sodowego lub aminy.Na odwrót, zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa mozna przeprowa- 60 dzac w zwiazki, w których R2 oznacza niskocza- steczkowa grupe chlorowcoalkilowa przez reakcje z czynnikiem chlorowcujacym, takim jak piecio- chlorek fosforu lub trójbromek fosforu.Zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza grupe 65 jodoalkilowa wytwarza sie z odpowiednich produk-5 tów N-chloroalkilowych lub N-bromoalkilowych przez reakcje z jodkiem sodowym w acetonie.Zwiazki o wzorze 1, w których R2 stanowi grupe acyloksyalkilowa wytwarza sie z odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe chlorowcoalkilowa lub hydroksyalkilowa. Na przy¬ klad produkt N-chlorowcoalkilowy o wzorze 1, ta¬ ki jak jodoalkilowy traktuje sie sola metalu na przyklad sola sodowa lub srebrowa odpowiedniego kwasu, w celu otrzymania odpowiedniego zwiazku N-acyloksyalkilowego.Zwiazek N-jodoalkilowy mozna poddac reakcji z octanem sodowym lub fosforanem jednosrebro- wym. Otrzymuje sie wówczas odpowiedni octan lub dwuwodorofosforan.Zwiazki o wzorze 1, w których R2 stanowi grupe acyloksyalkilowa wytwarza sie przez estryfikacje odpowiedniego zwiazku hydroksyalkilowego, stosu¬ jac znane metody wytwarzania estrów alkoholi, jak równiez stosujac znane metody monoestryfikacji alkoholi za pomoca dwuzasadowych kwasów, na przyklad dzialaniem bezwodnika lub chlorku kwa¬ sowego.Na przyklad estry kwasów jednozasadowych, ta¬ kich jak kwas octowy lub propionowy wytwarza sie przez reakcje alkoholu o wzorze 1 z kwasem lub odpowiednim bezwodnikiem w obecnosci czynnika kondensujacego, takiego jak stezony kwas siarkowy lub chlorek cynku albo takze przez reakcje z odpo¬ wiednim chlorkiem kwasowym. Estry kwasów dwu- lub wielozasadowych wytwarza sie ze zwiazków N-hydroksyalkilowych o wzorze 1 przez reakcje z równoczasteczkowa iloscia kwasu lub odpowied¬ niego bezwodnika dwu- lub wielozasadowego w obecnosci pirydyny.Pochodne metali alkalicznych estrów kwasów siarkowych wytwarza sie przez poddanie reakcji al¬ koholu o wzorze 1 z chlorosulfonianem metalu al¬ kalicznego, takim jak chlorosulfonian sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloro¬ form.Kwasne fosforany o wzorze 1 wytwarza sie dzia¬ laniem zwiazku N-hydroksylowego o wzorze 1 na halogenek fosforodwumorfolidynowy i przez prze¬ ksztalcenie odpowiedniej soli fosforodwumorfolidy- nowej w pozadany kwasny fosforan.Zwiazki acyloksyalkilowe o wzorze 1, pochodne aminokwasów, takich jak kwas aminooctowy wy¬ twarza sie dzialaniem odpowiednich zwiazków hy- droksyalkilowych o wzorze 1 na halogenek kwa¬ su chlorowcowanego, taki jak chlorek chloroacetylu, a otrzymany chlorowcoester przeksztalca przez dal¬ sza reakcje z amoniakiem lub z amina pierwszo- rzedowa, drugorzedowa albo trzeciorzedowa w po¬ zadane estry lub zwiazki aminow7e, alkiloamino- we albo dwualkiloaminowe, na przyklad przez reak¬ cje z halogenkiem alkilu.W podobny sposób mozna wytwarzac estry o wzo¬ rze 1, pochodne kwasów weglowych lub karbami- nowych, zawierajace grupe aminowa lub aminowa podstawiona albo grupe karboksylowa jako czyn¬ nik powodujacy rozpuszczalnosc, dzialaniem fosge- nu na pochodne hydroksyalkilowe o wzorze 1.Otrzymuje sie odpowiedni chloromrówczan, który poddaje sie reakcji z aminoalkoholem, dwuamina, 858 6 hydroksykwasem lub aminokwasem w celu otrzy¬ mania odpowiednio aminoweglanów, aminokarba- minianów, karboksyweglanów i karboksykarbami- nianów. Weglany amin pierwszorzedowych, drugo- 8 rzedowych, trzeciorzedowych lub czwartorzedowe weglany amoniowe o wzorze 2 mozna wytwarzac przez reakcje N-hydroksyalkiloftalimidu o wzorze 1 z chloromrówczanem chloroalkilu, takim jak chlo¬ romrówczan 2-chloroetylu i przez poddanie reakcji 10 wytworzonego weglanu chloroalkilu z amoniakiem lub amina pierwszorzedowa, drugorzedowa lub trze¬ ciorzedowa.Pod okresleniem „metody znane" zastosowanym w opisie nalezy rozumiec metody stosowane do tego 15 celu lub opisane jako takie w literaturze.Jezeli stosuje sie do celów terapeutycznych zwiaz¬ ki o wzorze 1 w postaci soli addycyjnych lub czwar¬ torzedowych pochodnych amoniowych, to znaczy zwiazki, w których R2 oznacza grupe acyloksyal- 20 kilowa podstawiona grupe aminowa lub podstawio¬ na grupe aminowa, albo jezeli R2 oznacza wolna grupe kwasowa, która przeksztalca sie w sól, to oczywiste jest, ze praktycznie stosuje sie tylko kwa¬ sy, których aniony sa stosunkowo nieszkodliwe dla 25 organizmu i których dzialanie uboczne nie prze¬ szkadza dzialaniu zasadniczych produktów. Na ogól brane sa pod uwage tylko sole kwasów nietoksycz- cznych. Zwlaszcza odpowiednie sa sole kwasów mocnych, takie jak chlorowTcowodorki, zwlaszcza 38 chlorowodorki, fosforany, siarczany, metanosulfo- niany, izotioniany i etylodwusulfoniany. Tak samo odpowiednimi czwartorzedowymi pochodnymi amo- niowymi sa zwlaszcza chlorometanolany, bromome- tanolany, jodometanolany i metylosiarczany. Sole 35 addycyjne z kwasami i czwartorzedowe sole amo¬ niowe mozna wytworzyc z zasad o wzorze 1 wedlug gnanych metod wytwarzania soli i czwartorzedo¬ wych pochodnych amoniowych.Dla wytworzenia soli addycyjnych z kwasami 40 mozna na przyklad zmieszac pozadana zasade z rów¬ nowazna iloscia kwasu w rozpuszczalniku i na¬ stepnie wydzielic sól przez odsaczenie, lub jezeli to jest konieczne, przez odparowanie calosci lub czesci rozpuszczalnika. Mozna ja oczyscic przez krystali- 45 zacje lub kazdym innym zwyklym sposobem.Czwartorzedowe sole amoniowe mozna wytwarzac przez reakcje aminy o wzorze 1 z nadmiarem halo¬ genku lub siarczanu alkilu w odpowiednim rozpu¬ szczalniku. Sole te mozna wyosobnic i oczyscic tak so jak sole addycyjne z kwasami.Sole mozna takze wytwarzac z kwasów o wzorze 1, w którym R2 oznacza reszte acylowa kwasu wie¬ lozasadowego przez reakcje z zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, amoniak lub 65 aminy takie jak etanoloamina, z równowazna iloscia zasady. Otrzymane sole mozna oczyszczac w sposób wyzej omówiony w zwiazku z solami addycyjnymi z kwasami.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek, 60 nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 552 g 4-chloroftalimidu (wytwo¬ rzonego wedlug Crossley J. C. S. (1931) 80) utrzy¬ muje sie pod chlodnica zwrotna z 298 g cykloheksy- loaminy w 5520 cm3 alkoholu amylowego do usta- 65 nia wywiazywania sie amoniaku., Roztwór oziebia7 49858 8 sie, przesacza i osad po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu suszy. Otrzymuje sie 524 g 4-chloro-N-cyklo- heksyloftalimidu o temperaturze topnienia 134—136°.W podobny sposób, wychodzac z odpowiedniej aminy otrzymujesie: 5 4-chloro-N-alliloftalimid o temperaturze topnienia 71—73*; 4-chloro-N-cykloheksylometyloftalimid o tempera¬ turze topnienia 124—126°; 4-chloro-N-(4-metylocykloheksylo)-ftalimid o tern- i0 peraturze topnienia 87—89°; 4-chloro-N-p-hydroksyetyloftalimid o temperaturze topnienia 127—129°; 4-chloro-N-hydroksymetyloftalimid o temperaturze topnienia 126—129**; if 4-chloro-N-Y hydroksypropyloftalimid o tempera¬ turze topnienia 101—103°.Przyklad II. 20 g 4-chloroftalimidu rozpuszcza sie w 180 cm3 dwumetyloformamidu. Do roztworu tego dodaje sie 5,24 g wodorku sodowego w postaci 20 50%-wej emulsji w oleju. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie w temperaturze 70* 13,1 g bromku pro- pargilu w 20 cm3 dwumetyloformamidu. Powstala zawiesine ogrzewa sie w temperaturze 70—75° w ciagu 1 godziny, przy czym calosc rozpuszcza sie. 25 Roztwór ten oziebia sie i wlewa sie go do wody.Czesc stala oddziela sie i przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 11,5 g 4-chloro-N-propargilofta- 35 limidu o temperaturze topnienia 112—114°. f^~~ Postepujac w podobny sposób, lecz prowadzac 30 reakcje 4-chloroftalimidu z chlorohydryna glikolu etylenowego otrzymuje sie 4-chloro-N-f$-hydroksy- etyloftalimid o temperaturze topnienia 126—127° Jezeli reakcje prowadzi sie z bromkiem etylenu, to otrzymuje sie 4-chloro-N-p-bromoetyloftalimid 35 o temperaturze topnienia 114—116q.Przyklad III. Tworzy sie zawiesine z 24,4 g 4-amino-N-cykloheksyloftalimidu w 244 cm3 ste¬ zonego kwasu solnego. Zawiesine te dwuazuje sie 40 dodajac roztwór 7,6 g azotynu sodowego w 23 cm3 wody. Do otrzymanego roztworu soli dwuazoniowej dodaje sie roztwór 15,2 g fluoroboranu sodowego w 30 cm3 wody. Wytracony osad odsacza sie, suszy i ogrzewa w temperaturze 135—140°*. Pozostalosc 45 przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje 9,0 g 4-fluoro-N-cykloheksyloftalimidu o temperaturze topnienia 180—185°.Przyklad IV. 36 g 4-chloro-N-|l-hydroksyety- loftalimidu (wytworzonego jak w przykladzie I) 50 poddaje sie reakcji z 16 g bezwodnika bursztyno¬ wego w 30 cm3 pirydyny na lazni wodnej. Produkt reakcji zageszcza sie pod próznia i pozostalosc za¬ daje 50%-owym kwasem solnym. Wytracony osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny 55 benzenu i eteru naftowego w stosunku 50:50 czesci objetosciowych. Otrzymuje sie 23 g semibursztynia- nu 4-chloro-N-p-hydroksyetyloftalimidu o tempe¬ raturze topnienia 113—116°.Postepujac w podobny sposób, przeprowadza sie 60 4-chloro-N-Y-hydroksypropyloftalimid (wytworzo¬ ny jak w przykladzie I) w semibursztynian o tempe¬ raturze topnienia 82—88°, a chloro-N-p-hydroksy- etyloftalimid — w semiczterowodoroftalan, o tem¬ peraturze topnienia 114—118°. «s PrzykladV. Roztwór 11,25 g 4-chloro-N-p-hy- droksyetyloftalimidu (wytworzonego jak w przy¬ kladzie I) w 150 cm3 chloroformu dodaje sie w tem¬ peraturze ponizej 10° do mieszaniny 3,35 cm3 kwa¬ su chlorosulfonowego i 2,95 g chlorku sodowego w 10 cm3 chloroformu. Powstaly osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i wo¬ dy w stosunku 50:50. Otrzymuje sie sól sodowa estru siarkowego 4-chloro-N-(l-hydroksyetyloftali- midu o temperaturze topnienia wyzszej od 360°. t Postepujac w ten sam sposób, przeprowadza sie 4-chloro-N-Y-hydroksypropyloftalimid(wytworzony wedlug przykladu I) w sól sodowa estru siarkowego 4-chloro-N-Y-hydroksypropyloftalimidu o tempera¬ turze topnienia powyzej 360°.P r z y k l a d VI. 11,3 g 4-chloro-N-fl-hydroksyety- loftalimidu i ^27 g trójbromku fosforu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie i wlewa do wody. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny eta¬ nolu i wody w stosunku 50:50. Otrzymuje sie 4,4 g N-j}-bromoetylo-4-chloroftalimidu o temperaturze topnienia 114—116°.Przyklad VII. 5 g 4-chloroftalimidu rozpusz¬ cza sie w 15 cm3 dwumetyloformamidu. Dodaje sie- 5 g weglanu etylenu i utrzymuje pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny. Mieszanine reakcyjna oziebia sie i surowy produkt przekrystalizowuje z wody. Otrzymuje sie 3,2 g 4-chloro-N-p-hydroksy- etyloftalimidu o temperaturze topnienia 126—127°.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie III przeprowadza sie 4-aminoftalimid w 4-fluoro¬ ftalimid o temperaturze topnienia 185—210°.Postepujac jak w przykladzie I, przeprowadza sie 4-fluoroftalimid w 4-fluoro-N-(l-hydroksyetyloftali- mid o temperaturze topnienia 97—99°.Przyklad IX. 40 g 4-chloro-N-p-bromoetylo- ftalimidu (wytworzonego jak przykladzie II) doda¬ je sie do roztworu 85 g jodku sodowego w 120 cma acetonu. Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu kilku godzin. Nastepnie odparowuje sie go do sucha, a pozostalosc rozciera z woda. Produkt krystalizuje sie z wody i otrzymuje 37 g 4-chloro- -N-fl-jodostyloftalimidu o temperaturze topnienia 119-121°.PrzykladX. 45,8 g bezwodnika 3-nitroftalo¬ wego i 23,5 g cykloheksyloaminy ogrzewa sie do temperatury 150° w ciagu 3 godzin. Nastepnie ozie¬ bia sie i produkt krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 52,5 g 3-nitro-N-cykloheksyloftalimidu o tempe¬ raturze topnienia 162—164°.* 52 g tego 3-nitro-N-cykloheksyloftalimidu rozpu¬ szcza sie w 700 cm3 etanolu i redukuje wodorem w obecnosci niklu Raney'a w temperaturze 37° pod cisnieniem 5 kg/cm3. Otrzymuje sie 21,5 g 3-amino- -N-cykloheksyloftalimidu o temperaturze topnienia 171—174°.Z 21,5 g 3-amino-N-cykloheksyloftalimidu tworzy sie zawiesine w 215 cm3 stezonego kwasu solnego i 215 cm3 wody. Do zawiesiny tej dodaje sie w tem¬ peraturze 0—5^ 6,55 g azotynu sodowego rozpuszczo¬ nego w 13 cm3 wody. Otrzymuje sie roztwór chlorku dwuazóniowego, do którego dodaje sie 17,6 g chlor¬ ku miedziawego w 115 cm3 stezonego kwasu sol¬ nego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda,9 suszy i przekrystalizowuje z lodowatego kwasu oc¬ towego. Otrzymuje sie 9 g 4-chlorO-N-cykloheksylo- ftalimidu o temperaturze topnienia 165—168°*.Przyklad XI; 5 g 4-chlpro-N-p-bromoetylofta- limidu dodaje sie do roztworu 2,6 g wodorotlenku potasowego w 5 cm3 wop^y, pó czym ogrzewa na lazni parowej do rozpuszczenia. Nastepnie zakwa¬ sza sie 10 cm3 .2 n.HCl i ekstrahuje chloroformem.Wyciag chloroformowy odparowuje sie do sucha i otrzymuje 2 g bialej substancji, która ogrzewa sie w temperaturze 150—160° w ciagu 2 godzin, a na¬ stepnie oziebia i krystalizuje z wody. Otrzymuje sie 4-chloro-N-p-hydroksyetyloftalimid o temperaturze topnienia 118—120°.Przyklad XII. 1,63 g semibursztynianu 4-chlo- ro-N-p-hydroksyetyloftalimidu miesza sie z 0,42 g kwasnego weglanu sodowego i rozpuszcza w 10 cm3 wody. Roztwór odparowuje sie do sucha i otrzymuje semibursztynian sodowy 4-chloro-N-p-hydroksyety- loftalimidu.Przyklad XIII. 7,5 g 4-chloro-N-metyloftali¬ midu (Buli. Soc. Chim. 1957—569) rozpuszczonego w 7,5 g alkoholu amylowego ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna z 2,35 g etanoloaminy az do ustania wywiazywania sie metyloaminy. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie i oddziela utworzona substancje stala przez odsaczanie. Przekrystalizowuje sie ja z wody i otrzymuje N-hydroksyetylo-4-chloroftali- mid o temperaturze topnienia 127—128° identycznej do otrzymanej w -przykladzie I. 858 ~ 10 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.