Pierwszenstwo: 49215 30.IV.1963 (P 101 445) Opublikowano: 31.III.1965 KI. 12 o, 25 Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Edward Zukowski, mgr inz. Zbigniew Lassota, inz. Jan Dominiak, mgr Wieslaw Drze- winski Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) OTEKA ~wego 1 Sposób otrzymywania chlorowodorku oxytetracykliny o ciezarze nasypowym powyzej 0,6 kg/litr Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia chlorowodorku oxytetracykliny w postaci zbli¬ zonej do drobnych kuleczek, pozwalajacej na otrzy¬ manie produktu o ciezarze nasypowym powyzej 0,6 kg/litr oraz duzej sypkosci.Znany sposób krystalizacji chlorowodorku oxy- tetracykliny z metanolowego roztworu oxytetracy- kliny otrzymanego przez ekstrakcje metanolem kompleksowych zwiazków antybiotyku z aminami czwartorzedowymi lub rozpuszczenie w metanolu zasady oxytetracykliny w srodowisku kwasnym wskutek obecnosci kwasu solnego w temperaturze okolo 35°C, pozwala na otrzymywanie chlorowo¬ dorku w postaci igielek, slupków lub blaszek, o ciezarze nasypowym 0,350 — 0,500 kg/litr.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 867 661 podany jest sposób transfor¬ macji chlorowodorku oxytetracykliny, otrzymanego uprzednio na drodze krystalizacji z metanolu, po¬ legajacy na ogrzewaniu chlorowodorku oxytetracy¬ kliny pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie dwu rozpuszczal¬ ników.Opisane w omawianym patencie Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki postepowanie prowadzi do uzy¬ skania chlorowodorku oxytetracykliny o zmniej¬ szonej hygroskopijnosci, nie wplywa jednak na ta¬ ka zmiane postaci krysztalów, która w efekcie podwyzszalaby jego ciezar nasypowy do 0,6 kg/litr lub ponad ta wartosc. 20 25 30 2 Nowa postac krystaliczna chlorowodorku oxyte- tracykliny otrzymana w wyniku postepowania we¬ dlug wynalazku przejawiajaca sie ksztaltem krysz¬ talów zblizonym do drobnych kuleczek pozwala na uzyskanie dodatkowych korzystnych wlasciwosci.Chlorowodorek oxytetracykliny o krysztalach w postaci kuleczek odznacza sie wysokim ciezarem nasypowym oraz wykazuje znaczna sypkosc. Obie te cechy podnosza wydatnie przydatnosc prepara¬ tu jako produktu wyjsciowego. do przygotowywa¬ nia form farmaceutycznych takich jak kapsulki, fiolki i ampulki.Wysoki ciezar nasypowy wynoszacy 0,6 — 0,7 kg/litr przy oznaczeniu produktu luzno sypanego oraz ciezar okolo 0,8 kg/litr przy oznaczeniu z tak zwanym ubiciem pozwala na zmniejszenie wymia¬ rów kapsulek zelatynowych ewentualnie drazetek, co z kolei ulatwia przyjmowanie leku.Kulkowa postac krysztalów podwyzsza bardzo wydatnie sypkosc preparatu, który w takiej formie ma zdolnosc swobodnego i nieprzerywanego wysy¬ pywania sie przez wylot cylindrycznego rozdziela¬ cza szklanego na 500 ml, o srednicy rurki wyloto¬ wej = 1,5 mm W analogicznych warunkach pre¬ paraty chlorowodorku oxytetracykliny o znanej dotychczas strukturze nie posiadaja takiej cechy.Duza sypkosc nowo otrzymanego preparatu powaz¬ nie ulatwia wszelkie procesy rozsypywania do kap¬ sulek i fiolek, a w szczególnosci przy pracy na urzadzeniach zautomatyzowanych, zmniejszajac 492153 49215 4 tak zwany rozrzut ilosci leku w poszczególnych opakowaniach. Pozwala to na bardziej ekonomicz¬ ne ustawienie urzadzen dozujacych.Dodatkowa zaleta kuleczkowej struktury jest zmniejszenie powierzchni preparatu w stosunku do jego wagi co w efekcie obniza intensywnosc dzia¬ lania czynników zewnetrznych jak np. wilgoci lub swiatla.Róznice w postaci krysztalów pomiedzy znanymi dotychczas formami a nowa postacia wyjasniaja zdjecia mikroskopowe.Objasnienie zdjec przedstawia nastepujaca ta¬ blica: Figura Nr 1—2 3 4 5—7 Pochodzenie chlorowo¬ dorku oxytetracykliny krystalizacja z metanolu wedlug znanego sposobu forma transformowana przez ogrzewanie w bu¬ tanolu (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 2867661) forma transformowana przez ogrzewanie w ace¬ tonie (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 2867661) nowa postac o struktu¬ rze kulkowej Uwagi 1 niski ciezar nasypowy, mala syp¬ kosc niski ciezar nasypowy, mala syp¬ kosc jak wyzej wysoki cie¬ zar nasypo¬ wy, dobra sypkosc Chlorowodorek oxytetracykliny wykazujacy kul¬ kowa postac otrzymuje sie w nastepujacy sposób.Zasade lub chlorowodorek oxytetracykliny otrzy¬ mane w znany sposób z cieczy pofermentacyjnej za¬ wiesza sie w mieszaninie 2 rozpuszczalników przy¬ czyni jednym z tych rozpuszczalników jest alko¬ hol alifatyczny zawierajacy do 5 atomów wegla, drugim — keton alifatyczny. Nastepnie w przy¬ padku zasady rozpuszcza sie krysztaly przez za¬ kwaszenie kwasem solnym, a przy stosowaniu chlorowodorku rozpuszcza sie go bezposrednio w mieszaninie wyzej wymienionych rozpuszczalni¬ ków. Zawartosc procentowa wody w mieszani¬ nie nastawia sie na 2—20% najkorzystniej 6—8%.W przypadku uzycia uwodnionej zasady oxyte- tracykliny jako produktu wyjsciowego uwzgled¬ nia sie wode wprowadzona wraz z zasada (np. wo¬ de krystalizacyjna) oraz wode zawarta w uzytym do zakwaszenia kwasie solnym. Moze sie okazac, ze w przypadku uzycia zasady zawierajacej okolo 7% wody oraz 30%-wego kwasu solnego dodatko¬ we wprowadzenie wody okaze sie po przeliczeniu zbedne. Odpowiednia zawartosc wody w ukladzie stosowanych rozpuszczalników jest czynnikiem de¬ cydujacym o powstawaniu krysztalów w posta¬ ci kulek decyduje ona bowiem o tym, ze podczas krystalizacji produkt wypada w pierwszej fazie w formie drobniutkich oleistych kuleczek, które 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 twardnieja nastepnie na skutek odwadniajacego charakteru rozpuszczalnika. Po odpowiednim usta¬ wieniu poziomu wody w mieszaninie dodaje sie ewentualnie czynnik odbarwiajacy i ulatwiajacy saczenie, saczy i klarowny przesacz ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy stalym mie¬ szaniu.Po wydzieleniu chlorowodorku oxytetracykliny mieszanine ochladza sie i saczy celem oddzielenia produktu. W efekcie uzyskuje sie chlorowodorek oxytetracykliny posiadajacy postac zblizona do drobnych kuleczek.Przyklad I. 20 g dwuwodnej zasady oxy- tetracykliny o mocy 905 j/mg zawiesza sie w mie¬ szaninie zlozonej z 40 ml izopropanolu i 40 ml acetonu. Nastepnie zasade rozpuszcza sie przez dodanie 5,6 ml stezonego kwasu solnego i saczy z dodatkiem 0,2 g wegla odbarwiajacego i 0,4 g ziemi okrzemkowej.Przesacz ogrzewa sie stale mieszajac pod chlod¬ nica zwrotna do temperatury wrzenia (67°C) w cia¬ gu 1 godziny. Wydzielone krysztaly odfiltrowuje sie, przemywa mala iloscia acetonu, a nastepnie suszy 2 godziny w prózni w temperaturze okolo 45°C. Uzyskuje sie 19,0 g chlorowodorku oxytetra- cykliny o mocy 918 j/mg. Jakosciowo produkt od¬ powiada wymaganiom USP XV, ewentualnie BP-58, a ponadto posiada ciezar nasypowy = 0,72 kg/litr oraz wytrzymuje próbe na sypkosc.Przyklad II. 20 g farmakopealnego chloro¬ wodorku oxytetracykliny rozpuszcza sie w mie¬ szaninie zlozonej z 40 ml izopropanolu, 40 ml ace¬ tonu oraz 6,8 ml wody. Roztwór miesza sie z 0,2 g wegla odbarwiajacego i 0,4 g ziemi okrzemkowej ,i saczy. Przesacz ogrzewa sie do wrzenia pod ^chlodnica zwrotna stale mieszajac w ciagu 1 go¬ dziny. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa mala iloscia acetonu i suszy 2 godziny pod próznia w temiperaturze okolo 45°C, Otrzymuje sie 18,8 g chlorowodorku oxytetracy- kliny o ciezarze nasypowym 0,7 kg/litr oraz wy¬ trzymujacego próbe na sypkosc.Przyklad III. 20 g dwuwodnej zasady oxy- tetracykliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 40 ml butanolu, 40 ml acetonu oraz 5,6 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Dodaje sie 0,2 g wegla od¬ barwiajacego i 0,4 g ziemi okrzemkowej, poczym saczy sie. Przesacz ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna stale mieszajac w ciagu 1 go¬ dziny. Wydzielone krysztaly chlorowodorku oxyte- tracykliny odsacza sie i przemywa niewielka ilos¬ cia acetonu po czym suszy pod próznia w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 45°C.Otrzymany produkt w ilosci 17,6 g wykazuje ciezar nasypowy = 0,7 kg/ litr oraz wytrzymuje próbe na sypkosc.Przyklad IV. 20 g dwuwodnej zasady oxy- tetracykliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 40 ml izopropanolu, 40 ml metyloizobutyloketo- nu oraz 5,6 ml stezonego kwasu solnego. Dodaje sie nastepnie 0,2 g wegla odbarwiajacego, 0,4 g ziemi okrzemkowej, saczy i przesacz ogrzewa pod chlód-5 49215 6 nica zwrotna do wrzenia w ciagu 1 godziny przy stalym mieszaniu.Wydzielone krysztaly saczy sie, przemywa nie¬ wielka iloscia acetonu i suszy pod próznia w tem¬ peraturze okolo 45°C w ciagu 2 godzin. Otrzymu¬ je sie 16,9 g produktu wykazujacego ciezar na¬ sypowy 0,69 kg/litr oraz wytrzymujacego próbe na sypkosc.Przyklad V. 20 g dwuwodnej zasady oxy- tetracykliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z, 40 ml etanolu, 40 ml acetonu oraz 5,6 ml ste¬ zonego kwasu solnego. Dodaje sie 0,2 g wegla od¬ barwiajacego, 0,4 g ziemi okrzemkowej i saczy.Przesacz ogrzewa sie, stale mieszajac, pod chlod¬ nica zwrotna do wrzenia w ciagu 1 godziny.Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa niewielka iloscia acetonu i suszy pod próznia w ^temperaturze okolo 45°C w ciagu 2 godzin. Otrzy¬ muje sie 14,5 g produktu o ciezarze nasypowym 0,68 kg/litr wytrzymujacego próbe na sypkosc.Przyklad VI. 20 g dwuwodnej zasady oxy- tetracykliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 40 ml /?-etoksyetanolu, 40 ml acetonu oraz 5,6 ml stezonego kwasu solnego. Dodaje sie 0,2 g wegla odbarwiajacego, 0,4 ziemi okrzemkowej i saczy.Przesacz ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przy stalym mieszaniu w ci#gu 1 godziny.Wydzielone krysztaly saczy sie, przemywa nie- 5 wielka iloscia acetonu i suszy 2 godziny pod próz¬ nia w temperaturze okolo 45°C. Otrzymuje sie 15,4 g chlorowodorku oxytetiracykliny. Produkt po¬ siada ciezar nasypowy 0,7 kg/litr oraz wytrzymuje próbe na sypkosc. PL