PL48206B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady: 35 Przyklad I. l-(3-fenylopropylo)-4-(3-hydro- ksyfenylo)-4-propionylopiperydyna. a) l-tosylo-4-(3-metoksyfenylo)-4-cyjanopiipery- dyna: W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 3 litrów, wyposazonej w mieszadlo i termometr, rozpuszcza 40 sie 147 g (1,0 mola) cyjanku m-metoksybenzylo- wego w 1500 ml absolutnego toluenu. Mieszajac i chlodzac wprowadza sie porcjami w temperatu¬ rze 40—45°C 83 g (2,13 mola) subtelnie sproszko¬ wanego amidku sodowego, przy czym wydziela sie 45 znaczna ilosc ciepla reakcji, tak iz nalezy silnie chlodzic. Po ukonczonym doprowadzaniu amidku sodowego ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w cia¬ gu godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlo¬ dzi sie woda lodowata i w temperaturze 0—5°C za- 50 daje kroplami 120 ml wody stale mieszajac, po czym wprowadza sie mieszajac dalsze 1000 ml wo¬ dy od razu, przy czym produkt reakcji wydziela sie w postaci stalej. Jest on praktycznie biorac czysty. Produkt odsacza sie na lejku prózniowym, 55 przemywa woda, tworzy zawiesine w 250 ml me¬ tanolu, saczy na lejku prózniowym i przemywa 100 ml metanolu. Po wysuszeniu otrzymuje sie 240 g krystalicznej l-tosylo-4-(3-metoksyfenylo)- 4-cyjanopiperydyny,, topniejacej w temperaturze 60 167°C (65% wydajnosci teoretycznej). b) 4-[l-tosylo-4-(3^metoksyfenylo)]-piperydylo- etyloketoimina: Z 374 g (2,4 mola) jodku etylu i 57,5 g (2,4 mola) magnezu otrzymuje sie stosujac 750 ml eteru w 'znany sposób roztwór wedlug Gri- 63 gnarda. Po oddestylowaniu eteru w atmosferze azotu rozpuszcza sie pozostalosc w 750 ml absolut- /48206 6 nego benzenu i zadaje 222 g (0,6 mola) 1-tosylo- -4-(3-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyny). Poczat¬ kowo tworzy sie prawie jednorodny roztwór, któ¬ ry wkrótce metnieje z wydzieleniem stalej sub¬ stancji. Mieszanine reakcyjna miesza sie umiesz¬ czajac w kapieli o temperaturze 90°C chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie chlodzi sie lodowata woda i chlodna mieszanine reakcyjna wprowadza do 3,5 kg tloczonego lodu i 350 g chlorku amonowego. Po niedlugim miesza¬ niu tworza sie dwie warstwy. Warstwe benzenowa oddziela sie w rozdzielaczu, a wodna warstwe ekstrahuje dwa razy okolo 500 ml benzenu. Pola¬ czone wyciagi benzenowe suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym, a rozpuszczalnik usuwa w prózni.Pozostaje okolo 246 g surowej ketoiminy w postaci syropu o barwie zóltego miodu, który pozostawio¬ ny krystalizuje. Surowa ketoimine przerabia sie dalej bez oczyszczenia. c) 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyna. 246 g surowej ketoiminy (z 0,6 mola zwiazku cyja¬ nowego) ogrzewa sie z 1500 ml 46%-owego kwasu bromowodoro\yego i 246 g fenolu W ciagu 3 godzin pod chlodnica 'zwrotna. Po ochlodzeniu rozciencza sie 1500 ml wody i usuwa fenol przez wytracanie eterem. Jasno brazowy roztwór w kwasie bromo- wodorowym zageszcza sie nastepnie w prózni przy zastosowaniu obracajacej sie wyparki. Pozostalosc rozciera sie acetonem i mase krystaliczna odsacza na saczku prózniowym, przemywa acetonem i su¬ szy.' Wydajnosc 200 g. Otrzymany surowy bromo- wodorek 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propionylopipery- dyny uwalnia sie od bromku amonowego w sposób nizej opisany i przeprowadza w praktycznie bio¬ rac czysta zasade. Po rozpuszczeniu w 400 ml wo¬ dy, traktowaniu weglem aktywnym i przesaczeniu ochladza sie do temperatury okolo 20°C i chlodzac zadaje 50 ml stezonego 'roztworu wodnego amonia¬ ku, przy czym zasada wydziela sie 'w postaci sta¬ lej. Po odsaczeniu na lejku prózniowym, przemy¬ ciu woda i pi^zekrystalizowaniu z etanolu otrzy¬ muje sie 97 g 4-(3-hydrokisyfenylo)-4-propionylo- piperydyny, topniejacej w temperaturze 222°C (70% -wydajnosci teoretycznej). d) l-(3-fenylopropylo)- 4- (3-hydroksyfenylo) -4- propionylopiperydyna: 2,32 g (0,010 mola) 4-(3-hy- droksyfenylo)-4-propionylopiperydyny ogrzewa sie stale mieszajac Z 1,26 g (0,015 mola) dwuweglanu sodu i 2,2 g (0,011 mola) bromku 3-fenylopropylo- wego w 25 ml etanolu w ciagu 48 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Nastepnie usuwa sie etanol i po¬ zostalosc splukuje chloroformem (okolo 50 ml) do lejka rozdzielczego i przez trzykrotne przemycie ^porcjami po 30 ml wody usuwa nieorganiczne sole.Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc prze- przekrystalizbwuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2,5 g l-(3-fenylopropylo)- 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -propionylopiperydyny, topniejacej w temperatu¬ rze 171°C (71,5% wydajnosci teoretycznej). e) Chlorowodorek l-(3-fenylopropylo)- 4-(3-hy- droksyfenylo)-4^propionylopiperydyny: Wolna za¬ sade rozpuszcza sie w 30 ml etanolu, roztwór za¬ daje alkoholowym HCl az do wyraznie kwasnej reakcji (wartosc pH okolo 2) i dodaje eter az do zmetnienia. Po roztarciu pozostawia sie w lodówce w celu wykrystalizowania chlorowodorku, który topnieje w temperaturze okolo 95°C (hygrosko- jpijmy).Przyklad II. Chlorowodorek l-cynamylo-4- 5 -(3 -hydroksyfenylo)- 4- propionylopiperydyny: Z 0,01 mola 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propionylopipe- rydyny przy uzyciu 1,26 g (0,15 mola) dwuweglanu sodowego i 2,15 g (0,011 mola) bromku cynamyjo- wego otrzymuje sie w ciagu 2 godzinnego ogrze- io wania pod chlodnica zwrotna w mieszaninie roz¬ puszczalników, skladajacej sie z 10 ml dwuniety- lloformamidu i 25 ml czterohydrofuranu i przez przekrystalizowanie z mieszaniny etanolu i eteru, chlorowodorek l-cynamylo-4-(3-hydroksyfenylo)- 15 -4^propionylopiperydyny, topniejacy w temperatu¬ rze 228°C (51,5% wydajnosci teoretycznej). Z wol¬ nej zasady i wyliczonej ilosci kwasu metanosul- fonowego otrzymuje sie metanosulfonian 1-cyna- mylo- 4-(3-hydroksyfenylo)- 4-propionylopiperydy- 20 ny, topniejacy *w temperaturze 185—189°C.Przykjlad III. Chlorowodorek l-[3-^2-fury- lo)-propylo]-4- (3-hydroksyfenylo)- 4-propionylopi- perydyny. Z 0,01 mola 4-(3-hydroksyfenylo)-4-pro- pionylopiperydyny przy uzyciu 1,26 g (0,015 mola) 25 dwuweglanu sodowego i 1,6 g (0,011 mola) chlorku 3-(2-furylo^propylowego otrzymuje sie przez 48 go¬ dzinne ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w 25 ml etanolu 1,7 g chlorowodorku l-[3-(2-furylo)-propy- lo]-4- (3-hydroksyfenylo)- 4-propionylopiperydyny, 30 o temperaturze topnienia 140°C (rozklad, spieka sie od 85°C). Wydajnosc wynosi 45% wydajnosci ¦teoretycznej.Przyklad IV. Chlorowodorek l-(p-metylocy- namylo)-4-(3-hydroksyfenylO)-4ipropinylopiperydy- 35 ny: 2,33 g (0,010 mola) 4-(3-hyd!róksyfenylo)-4-pro- pionylopiperydyny, 2,3 g (0,011 mola) bromku pHmetylocynamylowego i 1,26 g (0,015 mola) kwas¬ nego weglanu sodowego ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin mieszajac pod chlodnica zWrotna w mieszani- 40 nie 10 ml dwumetyloformamidu i 25 ml czterohy¬ drofuranu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika najpierw na lazni wodnej, a pod koniec w prózni rozpuszcza sie pozostalosc w 40 ml chloroformu i w lejku rozdzielczym przemywa trfcy razy po 45 25 ml wody. Roztwór chloroformowy suszy sie za pomoca siarczanu sodowego i chloroform odpa¬ rowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml alko¬ holu i zadaje 4 ml 2,5 alkoholowego roztworu kwasu solnego. Przy dodaniu absolutnego eteru 50 do zmetnienia krystalizuje chlorowodorek. Po po¬ zostawieniu przez noc w lodówce produkt odsacza sie na lejku prózniowym i przemywa eterem.Temperatura topnienia wynosi 168—171°C. Po przekrystalizowaniu z alkoholu i eteru otrzymuje 55 sie 2,3 g chlorowodorku l-(p-metylocynamylo)-4- -(3-hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny. Tem¬ peratura topnienia 168°C (57,5% wydajnosci te¬ oretycznej).Przyklad V. l-[3-(4Hpirydylo)-propylo]-4-(3- 60 -hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyna. 2,33 g (0,010 mola) 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propiQnylopi- perydyny, 3,1 g (0,011 mola) bromowodorku brom¬ ku 3-(4-pirydylo)-propylowego oraz 2,1 g (0,025 mola) kwasnego weglanu sodowego ogrzewa sie 65 mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go-4820tf 7 dzin z 10 ml dwumetyloformamidu i 25 ml czte- rohydrofuranu. Po odldestylowaniu rozpuszczalnika na lazni wodnej, a pod koniec w prózni, rozpusz- l. cza sie pozostalosc w 40 ml chloroformu i prze¬ mywa trzy razy po 25 ml wody. Roztwór chloro- 5 formowy suszy sie za pomoca siarczanu sodowego i chloroform^ odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml etanolu i zadaje eterem naftowym do zmetnienia. W lodówce krystalizuje 0,90 g l-[3-(4- -pirydylo)-propylo]-4-(3-hydroksyfenylo)-4-propio- 10 nylopiperydyna. Temperatura topnienia 108—109°C. (27% wydajnosci teoretycznej). Z lugów macierzy- 2. stych mozna u'zys'kac dalsza ilosc produktu.Pr-zyklad VI. Chlorowodorek l-[3-(3-metylo- 15 -3-fenylo)-allilo]-4-(3-hydlrokryfenylo)-4-propiony- lopiperydyny. Zwiazek ten otrzymuje sie jak opi¬ sano w przykladzie IV z 2,33 g (0,010 mola) 4-(3-hy- droksyfenylo)-4-propionylopiperydyny, 1,76 g (0,011 mola) chlorku 3-fenylo-3-metyloallilowego i 1,26 g 20 (0,015 mola) kwasnego weglanu sodowego przez 3. przez 2 godzinne gotowanie z dwumetyloformami- dem i czterohydrofuranem. Dalsze postepowanie jest takie same jak w przykladzie IV. Wydajnosc po przekrystalizowaniu z alkoholu i eteru 1,2 g 25 chlorowodorku. Temperatura topnienia 203°C. 30% wydajnosci teoretycznej. 4- Przyklad VII. Chlorowodorek l-(4-fenylobu- tylo)-4-(3-hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny. 30 Zwiazek wytwarza sie tak jak to opisano w przykladzie IV, z 2,33 g (0,050 mola) 4-(3-hydro- ksyfenol)-4-propionylopiperydyny, 2,35 g (0,011 mo¬ la) bromku 4-fenylobutylowego i 1,26 g (0,015 mola) kwasnego weglanu sodowego przez ogrzewanie 35 w ciagu 72 godzin z dwumetyloformamidem i czte¬ rohydrofuranem i przerabia sie dalej jak w przy¬ kladzie IV. Wydajnosc po przekrystalizowaniu z alkoholu i eteru wynosi 2,9 g chlorowodorku.Temperatura topnienia 159—161°C. 72% wydajnosci 40 teoretycznej. 5.Przyklad VIII. Chlorowodorek l-(2-styrylo- etylo)-4-(3-hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny.Zwiazek wytworzono jak w przykladzie IV z 45 2,33 g (0,010 mola) 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propio- nylopiperydyny, 2,35 g (0,011 mola) bromku styry- loetylowego i 1,26 g (0,015 mola) kwasnego wegla- 6. nu sodowego przez 3 godzinne ogrzewanie do wrze¬ nia z dwumetyloformamidem i czterohydrofura- so nem i przerabia dalej jak w przykladzie IV. Wy¬ dajnosc po przekrystalizowaniu z alkoholu i eteru 7. 1,7 g chlorowodorku. Temperatura topnienia 177— 179°C. 42,5% wydajnosci teoretycznej. 8 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza reszte alkilowa albo alkenyIowa zawieraja¬ ca 3—4 atomy wegla, która w polozeniu 3 albo 4 jest podstawiona reszte arylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze cyjanek m-alkoksybenzylowy o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji z /?, /?-(dwuchlorowco- etylo-)fenylo-alkiloamina o wzorze 8, w którym R i Hal maja wyzej podane znaczenie, w celu wytworzenia pochodnej 4-cyjanopiperydyny o wzorze 9, która przez reakcje wedlug Grignar- da podstawia sie reszte etylowa i nastepnie hy- drolizuje do zwiazku o ogólnym wzorze

1. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze podstawione a, w-dwuchlorowcopenta- ny o wzorze 11, w którym Hal ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie kondensacji z podsta¬ wionymi pochodnymi aminoalkiloarylowymi o wzorze H2N-R, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze cyjanki m-alkoksybenzylowe o wzorze 4 poddaje sie reakcji z pochodnymi 1-chlorow- co-2-amino-etanowymi o wzorze 12, w którym R i Hal maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza reszte benzylowa i nastepnie pierscien piperydynowy zamyka sie zwiazkiem o wzo¬ rze 13, w którym X oznacza atom chlorowca albo reszte estru kwasu sulfonowego i do tak otrzymanego zwiazku wprowadza sie za pomo¬ ca reakcji Grignarda reszte etylowa i nastepnie zmydla grupe ketoiminowa, a reszte R' usuwa przez redukcje. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze do reakcji stosuje sie odpowiednio zwiazki o wzorach 3, 8, 12 i o wzorze H2N-R, w których R oznacza reszte alkilowa, alkenylowa lub alkiny- lowa, majaca 3 atomy wegla, podstawiona w polozeniu 3 reszte arylowa, taka jak reszta fe- nylowa, 2-furylowa lub 2-tienylowa. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturach 50 — 200°C, ewentualnie w obecnosci obojetnych roz¬ puszczalników. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze uzyskane zwiazki przeprowadza sie w sole ad¬ dycyjne z kwasami.48206 HO- O C-CfH5 T R Nzórl Alk ii-O O / Wzór 1a HO-' R—Hal lyjZOf 3 Alki{-0-t Aru/sN CH2 WzórA48206 A!ki(-0 N A(kit-0- C*N + C2H5- 4la£ + H,0/NH, Ct %-. NH Mka-oAJ^c-c^ Schemat 2 i c tGSlH 4Cktf-0- ch; ,C-=N Alktt-0- NaNH. Haf Ha! CH2 CM, ./ ON •K^Hg-Mg-H^ +HjO/NH-Cf FI Afkif-0- l\f ) H0- C H 2 5 Schemat 348206 I L OL Hat I t CH, tosyl /Vzór5 Atkit-o C=N Wzór 6 Atkit-0 Wzór 7 CH, HaE CH2 CH? I R Hzór8 A(kit-0J C=N48206 Atktt-0 Hzór 11 Hat i CH, i L CH2 tsl-R1 i R Mzór 12 X-CH2 -CH2-x h/zór 13 Atkit N-R' i R £Vzór 1448206 + H2N-R c-c 2 5 Schematu Afkie-0 + Ha? rOHHJ C=N A^ki£-0 CH, i t R ^ \Al\ul -0- X X R' R1 C = N x (-) Wkit-0 iCzH5-M9.-Ha^ + H20/HCt ,(-) Afkif-0- 0 C-Cjn5 redukaa Schemat 5 Z.G. „Ruch" W-wa, zam. 268-6i nakl. 250 egz.48206 r AfMf-0 (-) C = N Wzór /5 A{kxl~0 Ry \. Nzór 16 HO—I 0 II C-CH+R-Ha( H0- 0 C-C2-H5 Schemat 1 I R L.IOTE'.' A| aterlowego| PL PL PL