PL47214B3 - - Google Patents

Description

W patencie glównym nr 45509 opisano sposób wytwarzania zasadowo podstawionych karbino¬ li wykazujacych diialanie terapeutyczne, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Ri oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, K2 — wodór, nizsza grupe alkilo¬ wa, ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub aralkilowa, R3 i #4 moga byc równe lub rózne i oznaczac moga wodór, nizsza grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa, chlorowiec lub trze¬ ciorzedowa grupe aminowa, K5 i R6 moga byc równe lub rózne i oznaczaja wodór lub nizsza grupe alkilowa, przy czym R5 i R6 moga razem z atomem azotu tworzyc pierscien pirolidynowy lub piperydynowy, a n oznacza liczbe 1 lub 2.Zwiazki te wytwarza sie przez reakcje ketonu o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem Grignard'a °) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest Dr Alex Berg. o ogólnym wzorze 3, ewentualnie przez reakcje ketonów o ogólnym wzorze 4 ze zwiazkami Grignard'a o wzorze 5. We wzorach tych I?i i K6 posiadaja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa cennymi srodkami Leczniczymi, o dzialaniu zblizonym do kodeiny. Nie wykazu¬ ja one jednak wiekszego dzialania analgetycz- nego i nie powoduja niepozadanych zjawisk ubocznych, które wywoluje kodeina. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa nad¬ spodziewanie znacznie korzystniej dzialajacymi zwiazkami niz polaczenia o podobnej strukturze na przyklad l,2^w^enylo-3-metylo-4-dwu!2ie- tyloamiiiobutaixol-(2). [J. Am. Chem. Soc, tom 75, S. 4458(1953)] lub l,2-dwufenylo-4-dwumety- loaminobutanol-(2) [Helv. tom 33 a U94 (1950)], poniewaz te ostatnie wcale nie uspakajaja ka¬ szlu.Obecnie stwierdzono, ze te zasadowo podsta¬ wione karbinole o ogólnym wzorze 1 wytwa¬ rzac mozna równiez przez reakcje ^-chlorowco- karbinoli o ogólnym wzorze 6 z aminami o ogól¬ nym wzorze 7. We wzorach tych Ru R% i n po¬ siadaja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca. Reakcja przebiega przy pod¬ wyzszonej temperaturze, a zwlaszcza w tempe¬ raturze ponad 100°C w obecnosci srodka wiaza¬ cego chlorowcowodór. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obojietnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, etanol, dwumetyloformamid itp. W przypadku gdy wprowadzona do reakcji amina o ogólnym wzorze 7 lub stosowany roz¬ puszczalnik posiadaja temperature wrzenia niz¬ sza niz 100°C celowe jest zastosowanie cisnienia.Jako srodki wiazace kwasy mozna stosowac za¬ sady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki al¬ kaliów, amidki alkaliów lub alkoholany alka¬ liów, lub tez trzeciorzedowe-zasady organiczne, takie jak trójmetylbamina, trójbutyloamina lub pirydyna, lub tez nadmiar stosowanej w reakcji aminy o wzorze 7. Amina ta moze byc stoso¬ wana równoczesnie jako srodek wiazacy kwas i jako rozpuszczalnik, co jest szczególnie ko¬ rzystne gdy amina ta wykazuje temperature wrzenia lezaca w zakresie korzystnej dla re¬ akcji temperatury, a wiec temperature wyzsza od 100°C.Zasade wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami. Oczyszczanie produktu su¬ rowego prowadzi sie korzystnie przez frakcjo¬ nowana destylacje pod próznia. Otrzymane za¬ sady przeprowadzic mozna w znany sposób w sole addycyjne z kwasami.Stosowane jako produkty wyjsciowe /?-chlo- rowcokarbinole o ogólnym wzorze 6 mozna wy¬ twarzac z /?-chlorowcoketonów o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym Ki, R% i Hal posiadaja wyzej podane znaczenie, przez reakcje ze zwiazkami Grignarda o ogólnym wzorze 9, w którym K2, J?4, ni Hal posiadaja wyzej podane znaczenie.Iteakcje prowadzi sie znanymi sposobami. I tak na przyklad do eterowego roztworu Grignard'a odpowiednio podstawionego haloiku benzylo¬ wego dodaje sie kroplami w warunkach zazwy¬ czaj stosowanych przy reakcji Grignarda, roz¬ twór eterowy /?-chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 8, po czym utworzony zwiazek Grig¬ narda rozklada sie w znany sposób. Po wy¬ dzieleniu i destylacji wytraca sie zadany /?-chlo- rowcokarbinoL Wydajnosc reakcji wynosi sred¬ nio 80*/t wartosci teoretycznej. /9-chlorowcoketony o ogólnym wzorze 8 wy¬ twarzac mozna znanymi z literatury sposobami, na przyklad wedlug metod podanych przez De- combe, C. r. 202, 1687 (1936). Catch, J. Chem.Soc. 1948, 278 lub McMahon, J. Am. Chem. Soc. 70, 2971 (1948).Wytwarzanie /?-chlorowcokarbinoli o ogólnym wzorze 2 nie wchodzi w zakres wynalazku. Ni¬ zej opisane przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 1-p-chlorofenylo-2,3-dwume- tylo-4-piperydyhobutanol-{2). Mieszanine 24,7 g 1-p-chlorofenylo - 2,3-dwumetylo-4-chlorobuta- nol-(2) i 21,3 g piperydyny ogrzewa sie 3 godzi¬ ny pod chlodnica zwrotna. Wytworzony produkt reakcji po ochlodzeniu zadaje sie 20 ml wody i dokladnie ekstrahuje eterem. Polaczone wy¬ ciagi odparowuje sie do sucha, a pozostalosc poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje sie bezbarwny olej o temperaturze wrzenia 168—170°C. Wydajnosc: 701/*. Chlorowodorek po¬ siada temperature topnienia 220—221°C.Jako substancje wyjsciowa stosuje sie 1-p- -chlorofenylo - 2,3-dwumetylo-4-chlorobutanol- -(2), który wytwarza sie w nastepujacy sposób: do roztworu 5/10 mola bromku p-chlorobenzylo- magneiowego rozpuszczonego w 300 ml eteru dodaje sie kroplami podczas chlodzenia i mie¬ szania roztwór 4/10 mola 3-metylo-4-chlorobu- tanolu-(2) (wytworzonego wedlug Decotnbe, C. r. 202, 1687 (1936), Catch, J. Chem. Soc. 1948, 278, tiicMahon, J. Am. Chem. Soc. 70, 2971 (1948) w 100 ml eteru. Po zakonczeniu wkraplania roz¬ klada sie natychmiast zwiazek Grignarda za pomoca kwasu siarkowego i lodu. Warstwe ete¬ rowa zageszcza sie i destyluje. Wydajnosc wy¬ nosi okolo 80*/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. l-p-chIorofenylo-2,3-dwume- tylo-4-metyloaminobutanol-(2). Do roztworu 19 g metyloaminy rozpuszczonej w 75 ml eta¬ nolu dodaje sie 24,7 g 1-p-chlorofenylo-2,3-dwu- metylo-4-chlorobutanolu-(2) i ogrzewa miesza¬ nine 5 godzin w temperaturze 130°C w zatopio¬ nej rurze. Po zageszczeniu pod próznia otrzy¬ muje sie pozostalosc, która zakwasza sie i eks¬ trahuje eterem. Warstwe eterowa odrzuca sie.Roztwór wodny alkalizuje sie i dokladnie eks¬ trahuje eterem. Po zageszczeniu polaczonych wysuszonych ekstraktów eterowych poddaje sie oleista pozostalosc frakcjonowanej destylacji i otrzymuje z 60% wydajnoscia zadany amino- alkohol pod postacia bezbarwnego oleju, o tem¬ peraturze wrzenia 0,05 = 138°C. Chlorowodo¬ rek wykazuje temperature topnienia 169°.~ * —W analogiczny sposób otrzymano nastepujace polaczenia: Przyklad III IV V VI VII VIII R3 p-Cl p-Cl o-Cl m-CH3 H H R4 H H H H H H Ri CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R2 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H6 CH3 Rs CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 wzór R« CHS —H CHS CH8 CHS 10 Wlasciwosci Temperatura wrzenia Kp 12/179—182°C Chlorowodorek — temperatura topnienia = = 168°C Temperatura wrzenia KpO,75/132°C Temperatura wrzenia Kp 12/171—173°C Chlorowodorek — temperatura topnienia = = 160°C Temperatura wrzenia Kp 12/165—168°C Temperatura wrzenia Kp 127162—164°C Temperatura wrzenia Kp 20/192—194°C Chlorowodorek — temperatura topnienia = = 206—208°C PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania podstawionych zasado¬ wo karbinoli o ogólnym wzorze 1 wedlug* pa¬ tentu glównego nr 45509, w którym to wzo¬ rze R\ oznacza nizsza grupe alkilowa, R2 — wodór, nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub aralkilowa, Rs i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja wodór, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylo- wa, chlorowiec lub trzeciorzedowa grupe aminowa, RB i R§ sa takie same lub rózne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa, przy czym i?5 i R( moga razem z atomem azotu tworzyc pierscien pirolidynowy lub piperydynowy, a n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze /?-chlorowcokarbinol o wzorze 6, w któ¬ rym Ru R2 i n posiadaja wyzej podane zna¬ czenie, a Hal oznacza atom chlorowca, pod¬ daje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 7, w którym Rs i R# posiadaja wyzej podane 3. znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwasy, ewen¬ tualnie w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, ewentualnie pod cisnieniem przy podwyzszonych temperaturach, a zwlaszcza przy temperaturze ponad 100°C i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól ad-^ dycyjna z kwasem. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwasy stosuje sie nie¬ organiczna zasade, trzeciorzedowa zasade or¬ ganiczna lub nadmiar aminy o wzorze 7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze stosuje sie amine o ogólnym wzorze 7, przy czym amina ta sluzy równoczesnie ja¬ ko srodek wiazacy kwasy i jako rozpusz¬ czalnik. Dr Karl Thomae G.m.b. H. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 47214 *0 OH R ^CCH^-C-CH-CK^N^5 I I Wzór? O - II /R5 *1 AfeoV2 (CH^—M Wiór* 0 n (CH2)n-C-CH-CH,-N /R5 Mzótk *i-M Wzór5 l5 OH 0 D n *i ~c —CH—CH2— Haf R, Hzór8 /CHZ —CH, CH,^CH,/ ZG „Ruch" W-wa, zam, 595-63 naklad 100 egz. PL