Opnl 31 lipca 1963 r.Urzedu Patentowego POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 46989 KI. 12 p, 10 KI. internat. C 07 d 2 SANDOZ A. G.Bazyleja, Szwajcaria Sposób wytwarzania pochodnych szeregu kwasu lizergowego podstawionych przy azocie indolowym Patent trwa od dnia HO marca H961 r.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc pochodne szeregu kwasu lizergowego i szeregu kwasu dwuhydrolizergowego podstawione przy azocie indolowym o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe monoalkiloaminowa, dwualki- loaminowa, hydroksyalkiloaminowa, cykloalki- loaminowa lub aralkiloaminowa, reszte l^pipe- rydynowa lub trójpeptydowa naturalnych, nie¬ rozpuszczalnych w wodzie alkaloidów sporyszu, a R2 — grupe alkilowa, aralkilowa lub alke- nylowa, natomiast xy oznaczaja ugrupowanie — CH = C lub —GH2CH, przez traktowanie po¬ chodnych szeregu kwasu lizergowego lub sze¬ regu kwasu dwuhydrolizergowego o ogólnym wzorze 2 w cieklym omoniaku amidkiem li- towców i poddanie powstalej soli alkalicznej reakcji w tym samym rozpuszczalniku orga¬ nicznym zwiazkiem chlorowcowym,, o ogólnym wzorze 3, w którym Hal oznacza brom lub jod.Sposób przeprowadza sie w praktyce tak, ze wytwarza sie amidek litowców w samej mie¬ szaninie reakcyjnej przez rozpuszczenie metalu alkalicznego, a najlepiej sodu lub potasu w cie¬ klym amoniaku, i utlenia ten roztwór np. przez zadanie azotanem zelazowym. Nastepnie dodaje sie pochodna kwasu lizergowego lub dwuhy¬ drolizergowego o wzorze 2 i zadaje mieszanine krótko po jej rozpuszczeniu zadanym organicz¬ nym zwiazkiem chlorowcowym o wzorze 3.Przy stosowaniu pochodnych samego kwasu li- zergowego uzywa sie nieznacznego tylko nad¬ miaru zarówno amidku litowców jak i orga¬ nicznego zwiazku chlorowcowego, aby uniknac reakcji ubocznych. Stosujac pochodne kwasu dwuhydrolizergowego mozna stosowac równiez duzy nadmiar, np. dziesieciokrotna ilosc wyzej wymienionych substancji.Przed dalszym przerobem amoniak odparo¬ wuje sie, a pozostalosc rozpuszcza przez wytrzasanie w dwuskladnikowym ukladzie roz¬ puszczalnika takim jak np. chloroform-woda.Otrzymana po odparowaniu chloroformu mie¬ szanine zasad mozna ewentualnie chromatogra- fowac na tlenku glinowym i oczyszczac poza¬ dana substancje koncowa przez krystalizacje.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne szeregu kwasu lizergowego i dwuhydro¬ lizergowego sa substancjami w temperaturze pokojowej czesciowo dobrze krystalizujacymi, tworzacymi z odpowiednimi kwasami krysta¬ liczne trwale sole. Z barwnym odczynnikiem Kellera daja one dodatnia barwna reakcje.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku odznaczaja sie dzialaniem hamujacym wobec serotoniny. Nadaja sie wiec do zastoso¬ wania w terapii chorób artretycznych, alergicz¬ nych i zapalnych. Ponadto wskazane jest sto¬ sowanie kliniczne tych zwiazków w przypad¬ kach, w których wytwarzanie serotoniny przez system enterochromafinowy (syndrom karci- noidalny) jest w nadmierny sposób podwyzszo¬ ne. Ze wzgledu na to, ze serotonina jest sub¬ stancja fizjologicznie czynna, wystepujaca w sze¬ regu narzadach, a zwlaszcza w mózgu, zwiazki, o których mowa, nadaja sie równiez do leczenia schorzen psychicznych.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym Ri przedstawia grupe mono- dwualkiloaminowa, grupe hydroksyalki- loaminowa lub reszte 1-piperydynowa, wytwa¬ rza sie np. w ten sposób, ze hydrazyd kwasu lizergowego lub dwuhydrolizergowego o ogól¬ nym wzorze 4, w którym xy posiadaja to samo znaczenie co we wzorze 2, przeprowadza sie w azydek za pomoca kwasu azotowego i azydek ten poddaje sie reakcji z zadana amina.W nizej podanych przykladach, które obja¬ sniaja sposób prowadzenia procesu, nie ograni¬ czaja jednak w jakiejkolwiek mierze wynalaz¬ ku, wszystkie temperatury podane sa w stop¬ niach Celsjusza. Temperatury topnienia nie sa skorygowane.Przyklad I. L-propanolamid^(2') kwasu 1-ben- zylo-D-lizergowego.W 400 ml cieklego amoniaku rozpuszcza sie 0,27 g potasu, otrzymany roztwór utlenia sie za pomoca azotanu zelazowego w celu otrzy¬ mania amidku potasu i dodaje nastepnie do odbarwionego roztworu podczas mieszania 2,0 g Ll-p^O!anolamidu-(2,) kwasu iD-lizergowego (tem¬ peratura topnienia 1(62°, rozklad). Brunatny roz¬ twór zadaje sie po 30 minutach 0^1 g bromku benzylu. Calosc miesza sie w ciagu jednej go¬ dziny, odparowuje nastepnie amoniak i wy¬ trzasa pozostalosc z 150 ml wody i 7BK ml chlo- roformu. Po odparowaniu chloroformu otrzy¬ muje sie produkt surowy, który chromatogra- fuje sie na 60 g (tlenku glinowego, przy czym L-propanolamid — (2*) kwasu 1-benzylo-D-lizer- gowego wymywa sie chloroformem z dodat¬ kiem 0A% etanolu. Otrzymany zwiazek prze- krystalizowuje sie z mieszaniny chloroformu i eteru naftowego. Otrzymuje sie sztabki, top¬ niejace w temperaturze 73—715°. Przy 75° sto¬ piona masa krzepnie ponownie i topnieje znów przy 130°—132°. [a] ^° = —40° dynie). Barwna reakcja Kellera: oliwkowo-bra- zowa.Przyklad II. (+) —butanolamid — (:2') kwasu 1-etylo-D-lizergowego.W 600 ml cieklego amoniaku rozpuszcza sie 1,84 g sodu, roztwór utlenia do amidku sodo¬ wego i dodaje do odbarwionego roztworu pod¬ czas mieszania 15 g (+) — butanolamidu — (2*) kwasu D-lizergowego {temperatura ii70-^172°).Roztwór zadaje sie po 15 minutach 17,2 g jodku etylu. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 30 minut i postepuje dalej podobnie jak to — 2 —zostalo opisane w przykladzie I. ¦(+) — buta- nolamid — (2') kwasu 1-etylo-D-lizergowego przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego. Graniastoslupy, o temperaturze top¬ nienia 197—200° [a] ^° = —f7&° (c=0,5 w pi¬ rydynie). Barwna reakcja Kellera: niebieska.Dwumaleinian otrzymuje sie przez zadanie 3,8 g zasady rozpuszczonej w ®0) ml metanolu O fi gramami kwasu maleinowego. Igly, o temperatur rze (topnienia 17i9—1,8(0. [a] ^ = —42° (c=05 w pirydynie).Przyklad III. Cyklopentyloamid kwasu 1-me- tylo-D-lizergowego.W 40 ml cieklego amoniaku rozpuszcza sie 0,136 g sodu i utlenia otrzymany roztwór za pomoca azotanu zelazowego do amidku sodo¬ wego, a nastepnie dodaje do odbarwionego roz¬ tworu podczas mieszania 0,8 g cyklopentylo- amidu kwasu D-lizergowego (temperatura top¬ nienia 121—11212°, rozklad). Po *1'0 minutach do¬ daje sie do roztworu '0,715 ml jodku metylu.Po dalszych ,110 minutach odparowuje sie amo¬ niak, wytrzasa pozostalosc z mieszanina wody i chloroformu, a pozostalosc po odparowaniu chloroformu przekrystalizowuje z estru etylo¬ wego kwasu octowego. Otrzymuje sie plytki rombowe o temperaturze topnienia 1i03M1I65o . 20 [a] p = —37,5° (c=0,5 w pirydynie). Barwna reakcja Kellera: niebieska.W analogiczny sposób jak w wyzej wymie¬ nionych przykladach otrzymuje sie z pochodnej kwasu lizergowego p wzorze i2 i organicznego zwiazku chlorowcowego o wzorze 3 uwi docz n i on e w tablicy I pochodne kwasu lizergowego, pod¬ stawionego w polozeniu 1.Przyklad IV. Etyloamid kwasu ,l-metylo-9,li0- -dwuhydro-lizergowego.W 10|0 ml cieklego amoniaku rozpuszcza sie 0,5 g sodu i utlenia otrzymany roztwór za pomoca azotanu zelazowego do amidku sodo¬ wego. Do odbarwionego roztworu dodaje sie 3,'07 g etyloamidu kwasu i9,10-dwuliydro-D- -lizeigowego, a po 15 minutach dodaje sie 2,9 g jodku metylu i 5 ml eteru. Po dalszych 15 mi¬ nutach odparowuje sie amoniak i wytrzasa po¬ zostalosc z mieszanina wody i chloroformu. Po zageszczeniu roztworu chloroformowego i roz¬ cienczeniu eterem wykrystalizowuje zwiazek pod postacia graniastoslupów, o temperaturze topnienia 1259—260°. [a] ^° = —1123° (c = 0,5 w pirydynie). Barwna reakcja Kellera: nie¬ bieska.Przyklad V. Etyloamid kwasu l-alliilo-0,10- -dwuhydro-D-lizergowego.Rozpuszcza sie '0,:26i5 g sodu w 1100 ml ciek¬ lego amoniaku i utlenia calosc azotanem zela¬ zowym do amidku sodowego. Odbarwiony roz¬ twór zadaje sie nastepnie 1,7 g etyloamidku kwasu 9,liO-dwuhydro-D-lizergowego, a po 16 minutach dodaje sie '0,92 g bromku allilu i 5 ml eteru. Po odstaniu w ciagu dalszych 15 minut odparowuje sie amoniak, a pozosta¬ losc wytrzasa z mieszanina wody i chlorofor¬ mu. Po dodaniu do zageszczonego roztworu chloroformowego eteru naftowego wykrystali¬ zowuje zwiazek, pod postacia graniastoslupów, topniejacych przy temperaturze 21217—i2l29°.Dwumaleinian: Igly z metanolu. Temperatura topnienia: 18(2—184°. [a] ^° = —50° (c=0,-5 w wodzie/. Barwna reakcja Kellera: szaro-nie- bieska.W analogiczny sposób jak podano w przy¬ kladach IV i V otrzymuje sie z pochodnych kwasu 9,illO-dwuhydro-D-lizergowego o .wzo¬ rze 2 i chlorowcowego zwiazku organicznego o wzorze 3 uwidocznione w tabeli II pochodne kwasu 9,!llO-dwuhydro-D-lizergowego, podsta¬ wione w polozeniu 1. — 3 —Tablica I Zwiazek (+)—' butan oloamid — <2') kwasu ,1-benzylo- -D-lizergowego Dwumaieinian Cyklopentyloamid kwasu 1-benzylo-D- -lizergowego Izcpropyloamid kwa¬ su 1-metylo-D-lizer- gowego Dwumaieinian n-butyloamid kwasu 1 -metylo-D-lizergo- wego ( Dwumaieinian Propyloamid kwasu 1-metylo-D-lizergo- wego Dwumaieinian n-amyloamid kwasu l-metylo-DTlizergo- wego Dwumaieinian Metyloamid kwasu '1-metylo-D-lizergo- wego Dwumaieinian Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) bezpostaciowy 11191—1I9B0, igly z me¬ tanolu 170—1.71°, graniasto- slupy z estru etylo¬ wego kwasu octowego bezpostaciowy il'84—«1®5°, igly z eta¬ nolu bezpostaciowy 174—Hr7«°, igly z eta¬ nolu bezpostaciowy J141^14J2°, igly z ace¬ tonu bezpostaciowy 102—183°, igly z eta¬ nolu bezpostaciowy 197—1I990, graniasto- slupy z etanolu Barwna reakcja Kellera (K) — 32° (c=0J5 w pirydynie) K: oliwko- wo-brazowa — 39,5 (c=0J5 w pirydynie) K: oliwkowo- brazowa +31° ,)5 5i0 % -owym etanolu) K: niebieska + 44,5° (c='0£ w SIO %-owym etanolu) K: niebieska + ai° (c=oj5 w 510%-owym etanolu) K: niebieska + 43° (c=0J5 w 5i0%-owym etanolu) K: niebieska + 123° (c=0J2 w etanolu/ H2O, 1:1) Substancje wyjsciowe o wzorze 2 (+) — butanoloamid- (2') kwasu D-lizergo- wego Temperatura topnienia 170—172° Cyklopentyloamid kwasu D-lizergowego Temperatura topnienia 1121^1122° (rozklad) Izopropyloamid kwa¬ su D-lizergowego Temperatura topnienia 200—2110° (rozklad) n-butyloamid kwasu D-lizergowego Temperatura topnienia 118—1(20° (rozklad) Propyloamid kwasu D-lizergowego (Dwumaieinian, tem¬ peratura topnienia 1207°) n-amyloamid kwasu D-lizergowego temperatura topnienia 190° Metyloamid kwasu D-lizergowego Metan osulfon ian temperatura topnienia 1234° o wzo- . rze 3 Bromek benzylu Bromek benzylu Jodek metylu Jodek metylu Jodek metylu Jodek metylu Jodek i metyluTablica I (2) (dalszy ciag) 1 Zwiazek ]v£etylo-ergozyna I 1-Metylo-ergokornina 1-Metylo-ergokrystyna H-Metylo-ergokryp- tyna Trzeciorzedowy buty- tyloamid kwasu 1-me- tylo-D-lizergowego Dwumaleinian (+) -n-butanoamid- (2') kwasu 1-metylo- -D-lizergowego j Dwumaleinian (+) —pentanoloamid- (2*) kwasu 1-metylo- -D-lizergowego Dwumaleinian benzyloamid kwasu 1-metylo-D-lizergo- wego Dwumaleinian Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) 227—228° z mieszani¬ ny CHCls (benzen) eter ft&9—000° z miesza¬ niny benzen/eter 201—203° z mieszani¬ ny eteru i esteru etylowego kwasu octowego 226-H2280 z mieszani¬ ny benzen/eter 1,90—vQfc°f graniasto- slupy z etanolu ,203^204°, igly z eta¬ nolu bezpostaciowy Ii90^1020, graniasto- slupy z etanolu bezpostaciowy 1,88-^1'90°, igly z eta¬ nolu bezpostaciowy l®5^-rli870, igly z me¬ tanolu w? Barwna reakcja Kellera (K) — 10° (c=0?5 w pirydynie) —94° (c=0^ w pirydynie) K: niebieska — 815° {c=K;s w pirydynie) K: niebieska —96° (c=0,5 w pirydynie) K: niebieska + 48° (c=0,5 w 50*/#-owym etanolu) K: niebieska + 37° (c=i0,5 w 'dP/t-owym etanolu) K: niebieska + 30° (c=0£ w SKWt-owym etanolu) K: niebieska +16,5° (c=®J5 w SWt-owym etanolu) K: niebieska Substancje wyjsciowe | o wzorze 2 Ergozyna temperatura topnienia 1228° (rozklad) Ergokornina Temperatura topnienia 183—1®4° (rozklad) Ergokristyna Temperatura topnienia XO5^170° (rozklad) Ergokryptyna Temperatura topnienia 2at2—214° (rozklad) Trzeciorzedowy buty- loamid*) kwasu D-li- zergowego (+) -n-butanoamid- (2J)*) kwasu D-lizer- gowego (+) -Pentanoloamid- (20*) kwasu D-dizer- gowego- {+)— Benzyloamid*) kwa¬ su D-lizergowego temperatura topnienia !177° Ó WZO- 1 rze 3 Jodek metylu Jodek [ metylu Jodek f metylu Jodek l mefylu 1 Jodek metylu 1 Jodek I metylu Jodek metylu Jodek [ metylu 1 — 5 —O Stosowane jako substancje wyjsciowe amidy kwasu D-lizergowego wytwarza sie przez prze¬ prowadzenie hydrazydu kwasu D-lizergowego w azydek za pomoca kwasu azotawego i poddanie go reakcji z trzeciorzedowa butyloamina, 2-aminobutanem, (+) —pentano- loamina lub benzyloamina. dwumaleinian trzeciorzedowego butyloamidu kwasu D-lizergowego: temperatura topnienia 220° (rozklad) [a]D° = +00° (c=0,5 w 610 procentowym etanolu). dwumaleinian (H^-n-butanoamidu-^') kwasu D-lizergowego: temperatura topnienia 218— 3119°.Igly z etanolu, [a]*0 = +55° (c=0,5 w 50 procentowym etanolu).Benzyloamid kwasu D-lizergowego: Temperatura topnienia 177°, [a]D° = —1,2° (c—M w pirydynie).Tablica II Zwiazek n-propyloamid kwasu 1 -mety lo-9,li0-dwuhy- dro-D-lizergowego n-butyloamid kwasu l-metylo-9,10-dwu- hydro-D^lizergowego n-amyloamid 1-mety- lo-9,illO-dwuhydro-D- -lizergowego kwasu | Dwumaleinian mety- loamidu kwasu 1 -me¬ ty lo-9,li0-dwuhy dro- -D-lizergowego Dwupropyloamid kwasu l-metylo-9^1'0- -dwuhydro-D-lizer- gowego Dwumaleinian pipery- dydu kwasu 1-mety- lo-9;ll0-dwuhydro-D- -lizergowego Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) 25:2&—053°, graniasto- slupy z estru etylo¬ wego kwasu octowego 2312°, graniastoslupy z estru etylowego kwasu octowego 223°, graniastoslupy z estru etylowego kwasu octowego 1130^131°, igly z eta¬ nolu 1I2S—1127°, graniasto¬ slupy z mieszaniny eter/eter naftowy 2OT—!2K»3°, igly z eta¬ nolu 1 r -|20 Barwna reakcja | Kellera (K) ^1121° (c='0,5 w pirydynie) K: niebieska —1121° (c=0,i5 w pirydynie) K: niebieska ^120° (c=i0v5 w pirydynie) K: niebieska —71j5° (c=0y5 w 50°/o-owym etanolu) K: niebieska —105° (c=<0,5 w pirydynie) K: niebieska —71° (c=0,5 1 w BlOtyo-owym etanolu) K: niebieska Substancje wyjsciowe o wzorze 2 n-propyloamid kwasu '9rli0-dwuhydro-p-li- zergowego Temperatura topnienia 230-H2370 n-butyloamid kwasu 9,l*0-dwuhydro-D-li- zergowego Temperatura topnienia 224^225° n-amyloamid kwasu 9,10^dwuhydro-D-li- zergowego Temperatura topnienia 227^228° Metyloamid kwasu 9, liO-dwuhydr o-D-li- zergowego Temperatura topnienia 2511—125(2° dwupropyloamid kwa¬ su 9,10-dwuhydro-D- -lizergowego Temperatura topnienia 1'91° Piperydyd kwasu O-JIO- -dwuhydro-D-lizer- gowego Temperatura topnienia 11^7° o wzo¬ rze 3 Jodek metylu Jodek metylu Jodek metylu Jodek metylu Jodek metylu Jodek metylu 1 — 6 —Tablica II (dalszy ciag) Zwiazek cyklopentyloamid kwasu l-metylo^9,10- -dwuhydro-D-lizer- gowego L-propanoloamid (2') kwasu l-benzylo-9,1'0- dwuhydro-D-lizergo- wego L-propanoloamid (2') kwasu rl-allilo-9,110- -dwuhydro-D-lizer- gowego etyloamid kwasu l-allilo-9410-dwuhy- ' dro-D-lizergowego Dwumaleinian dwuetyloamid kwasu 1-allilo-9,H0-dwuhy- dro-D-lizergowego Dwumaleinian Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) 1248—249°, graniasto- slupy z estru etylo¬ wego kwasu octo¬ wego -2115°, graniastoslupy z mieszaniny CHCW eter mo—mi °, graniasto¬ slupy z mieszaniny CHCWeter 2127—.228°, graniasto¬ slupy z mieszaniny CHCb/eter 182—184°, igly z me¬ tanolu bezpostaciowy !1!87—1TO°, igly z me¬ tanolu Barwna reakcja Kellera (K) —Ii3i00 (c=0,5 w pirydynie) K: niebieska —,1i14° (c=0,5 w pirydynie) K: oliwkowo- zielona —188° (c=0,5 w pirydynie) K: szaro- niebieska -h5D° (c=0,5 w wodzie) K: szaro- niebieska -^64° (c=0,5 w wodzie) K: szaro- niebieska Substancje wyjsciowe | 0 wzorze 2 cyklopentyloamid kwasu 9,110-dwuhydro- D-lizergowego Temperatura topnienia 228—229° L-propanoloamid (2*) kwasu 9fl|0-dwuhydro- -D-lizergowego Temperatura topnienia l2i3l0M213!lo L-propanoloamid (2*) kwasu 9,110-dwuhydro- -D-lizergowego Temperatura topnienia 123(0—'23il° Etyloamid kwasu 9,10- -dwuhydro-D-lizer- gowego Temperatura topnienia ,291° dwuetyloamid kwasu 9,10^dwuhydro-D-li- zergowego Temperatura topnienia 11310-^1(36° 0 wzo¬ rze 3 Jodek metylu Bromek benzylu Bromek allilu Bromek allilu Bromek allilu PL