PL46686B1 - - Google Patents

Description

Jak wiadomo kortikosterydy, szczególnie hydrokortizon i wywodzace sie z niego pocho¬ dne obok swych aktywnosci mineralno- i gli- kokortykoidowych wykazuje silne dzialanie przeciwzapalne. Z tego powodu hydrokortizon i rozmaite proste estry hydrokortizonu-21, na przyklad octan, znajduja zastosowanie dermato¬ logiczne.Stwierdzono, ze dalsze wzmocnienie dziala¬ nia przeciwzapalnego tych substancji zachodzi, gdy wystepuja one jako estry 21-bis kwasów dwukarboksylowych. Zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku odpowiadaja wzoro¬ wi 1. We wzorze tym Y oznacza nasycony lub nienasycony lancuch alkilenowy o zero do 6 czlonach, który moze byc ewentualnie rozgale¬ ziony lub o zamknietym pierscieniu albo tez oznacza ewentualnie podstawiana reszte feny- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa dr Joachim Heider i prof. dr Dietrich Jerchel. lenowa, R oznacza wodór lub reszte acylowa, B,! i R2 oznaczaja wodór albo tez lacznie wia¬ zanie podwójne, zas X oznacza O lub HOHe przy czym obie reszty sterydowe moga byc jednakowe lub rózne.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez estryfikacje hydroksyste- rydów-21 o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rt, R2 i XI maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa, kwasami dwu- karboksylowymi o wzorze Y = (COOH)2, w któ¬ rym Y ma wyzej podane znaczenie, albo przez reakcje chlorowcosteryd6w-21 o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R, Ru R2 i X maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Z oznacza chlorowiec, z sola¬ mi kwasów dwukarboksylowych o wzorze Y=s(COOH)2, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, lub przez reakcje soli monoestru, uzyskanego z kwasu dwukarboksylowego Y = (COOH)s i hydrotosyesterydu-21 o wzorze 2 z chlorowcoeterydem-21 o wzorze 2, w któ-rym 2 oznlraza chlorowiec, a K &u &a i 3fl maja wyzej podane znaczenie, lub tez przez re¬ akcje nizszego estru alkilowego kwasu dwu- karboksylowego Y = (COOH)2 z hydroksystery- dami-21 j wzorze 2, w którym symbole R, Rlf R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe hydroksylowa.Szczególnie korzystny okazal sie sposób, w którym hydroksysterydy-21 poddaje sie reakcji z haloidkami kwasowymi o wzorze Y =(COHal)2 w temperaturach od -10 'do +100°C. Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalnikach takich, jak pirydyna, dioksan lub dwuwietyloformamid.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe estry posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmaceutyczne. W szczególnosci odznaczaja sie one silnym dzialaniem przeciwzapalnym, zwla¬ szcza przy stosowaniu zewnetrznym i pod tym wzgledem przewyzszaja znacznie podstawowe sterole. Szczególnie wartosciowym okazal sie ester bis-(hydrokortizonowy-21) kwasu flatowe- £D badany klinicznie pray leczeniu zapalnych chorób skórnych, jak lojotokowe, wewnatrzpo- chodne i pospolite egzemy, egzemy wywolane przez zetkniecie z pewnymi czynnikami oraz zapalenia skóry. Szczególnie cenne w porówna¬ niu ze znanymi dotychczas dzialajacymi prze¬ ciwzapalnie sterydami jest szybko nastepuja¬ ce dzialanie przy leczeniu ostrych stanów cho¬ robowych skóry. Poza tym zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga sluzyc jako sterydy wymienne w przypadkach wyczerpa¬ nia feortikoidawego zwyklych pochodnych kortteonu.Przyklad 1 Ester bis- 21) kwasu szczawiowego. 1 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w 7 ml dioksanu z dodatkiem 1,5 ml pirydyny i doda¬ je m fciiipettaturze 0°C 0,l9 g chlorku oksali- lu; mieszanine reakcyjna miesza sie 1 'dzien w kapieli z lodem i 2 dni w temperaturze 25^C, a rastepnfe wylewa do wody z lodem.Wytracony, klaczkowaty osad przekrystalizo- wmje <*le z octanu etylu i otrzymuje 0,6 g eStat Ws-«(liyllPakoTtizonow€SO-l kiwasu szcza- wloweg*).Temperatura topnienia (skorygowana wedlug RcJl^J-a) = 258°C kj & w +1*2° (d«nmi^lo«OTweimid) ?i Analiza; C obliczono 67,92 H obliczono 7,50 C otrzymano 67,80 H otrzymano 7,90 Przyklad II. Ester bis-(hydrokortizonowe- go-21) kwasu bursztynowego.Po rozpuszczeniu 1 g hydrokortizonu w mie¬ szaninie zlozonej z 6 ml dioksanu, 1,2 ml 'dwu- metylofonnamidu i 0,5 ml pirydyny wkrapla sie 0,23 g diwuchlorku kwasu bursztynowego w temperaturze -3°C. Nastepuje zabarwienie roztworu reakcyjnego, który utrzymuje sie w ciagu 11 godzin w temperaturze -4°C i 1 go¬ dzine w temperaturze 25°C. Po zageszczeniu roztwóra reakcyjnego w prózni pozostaje ciemniejacy osad, który po ogrzewaniu do wrzenia z weglem aktywnym przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny metanolu i wody (10:2) i jeszcze raz przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie 0,5 g estru bis-(hydrokortizono- wego-21) kwasu bursztynowego o temperaturze topnienia 132,^(skorygowana wedlug Koile- ra) [a] D _ +100' (dwumetyloformamid) Analiza: (obliczono z woda krystalizacyjna) C obliczono 66,95 H obliczono 7,82 C otrzymano 66,75 H otrzymano 8,08 Przyklad III. Ester bis-(hydrokortizono- wy-21) kwasu glutarowego. 1 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 1,5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 3 ml absolutnego dioksanu, oziebia sie do temperatury -6°C i dolewa 0,255 g dwuchlorku kwasu glutarowego i w koncu wkrapla 0,6 ml pirydyny. Po 7 godzinach czasu trwania reakcji w temperaturze -7*C do +5°C i godzi¬ nie w temperaturze 25°C roztwór uwalnia sie w prózni otl rozpuszczalnika i otrzymany olej wkrapla sie do wody, wytracaja sie przy tym po dluzszym staniu biale klaczki. Pb przekry- stalizowaniu z mieszaniny metanolu i wody (2:1) otrzymuje^ sie 0,885 g estru Ws-(hydro- kortizonowego-21) kwasu glutarowego.Temperatura topnienia (skorygowana wedlug Koflera) 160,5°C fal 2C - +*°° <***** Analiza: C obliczono 06,9 H obMezono 3,01 (z 2 molami wo^y krystalisacyimi) C otrzymano$6,50 & otrzymano lfi$ Przyklad IV. Ester bisn(nydrOkoTtizoiio- wy-aa) Icwasu adypftnowego Po rozpuszczeniu 1 g hydrokortizonu w 10 ml bezwodnej pirydyny ochladza sie mieszani¬ ne do 0°C i wkrapia 0,255 g dwuchlorku kwa- - 2 -ju ai&pfoofwego. Roztwór reakcyjny ogrzewa &a w ciagu 4-5 godzin w temperaturze 25°C, pr^ czym poczatkowy osad przechodzi do roz¬ tworu. Po przelaniu roztworu do 100 ml wody bialy osad rozpuszcza sie w acetonie, wytraca eterem i nastepnie przekrystalizowuje z octanu etylu.Wydajnosc: 0,825 g estru biMhydrokortizono- wogo^SL) kroami adypinowego.TOnparatura topnienia (skorygowana wedlug *Mfara) = 227°C. [a] ^e ^ +1*8° (etanol) Analiza: C obliczono €0,04 H obliczono 7,97 C otrzymano 68,90 H otrzymano 8,09 Przyklad V. Ester bis-(hydrokoritiizonowy- 21) kwasu pimelinowego. 1 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w 10 ml becwodnej pirydyny i 'dodaje 0,3 g dwuchlorku kwasu pimelinowego w temperaturze 0°C oras miesza w temperaturze 25°C w ciagu 5 godzin. Po wkropleniu do 150 ml wody wytra¬ ca sie bialy osad, który przekrystalizowuje c 10%-owego metanolu. Otrzymuje sie 0,97 g estru bis-(hydrokortizonowego-21) kwasu pime¬ linowego, o temperaturze topnienia (skorygo¬ wanej wedlug Koflera) = 177t5°C. lai £ = +234°C (etanol) Analiza: C obliczono 70,18 H obliczono 6,98 C otrzymano 69,50 H otrzymano 7,30 Przyklad VI. Ester bis-(hydrokortizono- wy-21) kwasu korkowego. 1 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 8 ml dwumetyloformamidu i 2,5 ml bez¬ wodnej pirydyny i dodaje lacznic 0,31 g dwu¬ chlorku kwasu korkowego w temperaturze -5°C, po czym miesza i ogrzewa powoli w ciagu 20 godzin do temperatury +10°C, a nastepnie utrzy¬ muje w ciagu 10 godzin w temperaturze 25°C.Po odciagnieciu rozpuszczalnika w. prózni i obróbce pozostalosci woda i dwukrotnie ete¬ rem otrzymuje sie bialy osad, kitóry przekry- stalizowuje z etanolu.Wydajnosc: 0,345 g estru bis-(hydrokortizono- wago-21) kwasu korkowego w temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) = 220°C. ta] £ - +100° W™* Analiza: C obliczono 69,58 H obliczono 8,18 C otrzymano 39,25 H otrzymano 8,30 Przyklad VII. Ester bis- wy-21) kwasu ftalowego.Po reakcji |(i g hydrokortizonu, rozpuszczo¬ nego w 19 ml pirydyny z 0,32 g dwuchlorku kwasu ftalowego zachodzacej w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 0°C, i w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°C, roztwór reakcyjny wkra- pla sie do 200 ml wody i dobrze saczacy sie osad przemywa jak zwykle 2n kwasem sol¬ nym, 2n roztworem NaHC03 i woda. Przekry- stalizowanie z acetonu daje 0,77 g estru bis- (hydrokortizonowego-21) kwasu ftalowego o temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) = 193-194CC. [a] £ - +™° «*A*o» Analiza: C obliczono 70,23 H obliczono 7,31 C otrzymano 70,00 H otrzymano 7,50 Przyklad VIII. Ester bis-(hydrokortizono- wy-21)kwaau izoftalowego. 1 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny i w temperaturze -5°C, dodaje powo¬ li mieszajac 0,3 g dwuchlorku kwasu izoftalowe¬ go. Roztwór reakcyjny pozostawia sie 4 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie dalsze 4 go¬ dziny w temperaturze 25° i wkrapla powoli do 200 ml wody z lodem. Wytracajacy sie bia¬ ly osad przekrystalizowuje sie z acetonu.Otrzymuje sie 0.7 g estru bis-(hydrokortizono- wego-21) kwasu izoftalowego o temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) = 238,56C. raj D = +151,5° (dwumetyloformamid) Analiza: {obliczono z 1 molem wody krysta- lizaeyjnej), C obliczono 67,46 H obliczono 7,47 C otrzytoanó«7,40 H otrzymano 7/40 Przyklad IX. Ester i)is- wy-21) kwasu tereftalowego.Po rozpuszczeniu 1 g hydrokortizonu w 10 ml pirydyny wkrapla sie w temperaturze -5°C 0,3 g dwuchlorku kwasu terettalowego. Roz¬ twór reakcyjny pozostawia sie na 4 godziny w temperaturze 0°C i 4 godziny w temperatu¬ rze 25°C, wytracony bialy osad przekrystalizo¬ wuje z etanolu. Otrzymany w ilosci 0,35 g ester bis-(hydrokortizonowego-21) .kwasu tere¬ ftalowego posiada temperature topnienia (sko¬ rygowana wedlug Koflera) = 203°C iaj ** = +156° (dwumetyloformamid)Analiza: (obliczono z 1 molem wody krystali- zacyjnej).C obliczono 67,46 H obliczono 7,47 C otrzymano 67,25 H otrzymano 7,40 Przyklad X. Ester bis-(hydrokortizonowy- 21) kwasu endometylenoczterohydroftalowego. 1 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 10 ml dioksanu i 1 ml pirydyny, wkrapla w temperaturze 0°C 0,33 g dwuchlorku kwasu endometylenoczterohydroftalowego. Nastepuje zabarwienie. Po dwudniowym mieszaniu w temperaturze 0°C i jednodniowym miesza¬ niu w temperaturze 25°C wkrapla sie roztwór do wody z lodem. Przekrystalizowanie wytra¬ conego osadu z etanolu daje 0,8 g estm o tem¬ peraturze topnienia (skorygowanej wedlug Ko¬ flera) = 184CC. fo] ono = +C9° (dwlimetylofiOTinamid) Analiza: C obliczono 70,31 H obliczono 7,64 C otrzymano 69,80 H otrzymano 7,9 i Przyklad XI. Ester, bis-{hydrokortizono- wy-21) kwasu czterohydroftalowego. 2 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie zlozonej z 9 ml dioksanu, 2,5 dwumetylo- formamidu i 1,7 ml pirydyny oraz dodaje 0,6 g dwuchlorku kwasu czterohydroftalowego i te mieszanine utrzymuje w ciagu 6 godzin w temperaturze 0°C, przez noc w temperatu¬ rze pokojowej i w ciagu 6 godzin w temperatu¬ rze 40°C. Po przelaniu roztworu reakcyjnego do 120 ml 3%-owego kwasu solnego tworzy sie bialy klaczkowaty osad, który przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego i wo¬ da. Po praekrysitelizowaraiu z mieszaniny meta¬ nolu i wody (10:1) otrzymuje sie 0,6 g estru bis- (hydrokortizonowego-21) kwasu czterohydrofta¬ lowego, o temperaturze topnienia (skorygowa¬ nej wedlug Koflera) = 176,5-179,5°C. [aj D0 = +144,6° (etanol) dwumetyloformamid 1:1).Analiza: (w przeliczeniu z 1 molem wody kry- stalizacyjnej) C obliczono 68,38 H obliczono 7,82 C otrzymano 68,15 H otrzymano 7,98 Przyklad XII. Ester bis- wy-21) kwasu heksahySdroftalowego. 2 g hydrokortizonu rozpuszcza sie w miesza¬ ninie 10 ml pirydyny, 5 ml dioksanu i 1,5 ml dwumetaloformamidu i wkrapla w temperatu¬ rze 0°C 0,6 g dwuchlorku kwasu heksahydro- ftalowego. Powstajacy natychmiast bialy osad rozpuszcza sie w ciagu pól godziny, dajac zólte zabarwienie. Reakcja przebiega 4 godziny w temperaturze 5°C i w ciagu dalszych 6 go¬ dzin w temperaturze 50°C. Po przelaniu roz¬ tworu reakcyjnego do 180 ml 4%-owego aceto¬ nowego roztworu' kwasu solnego i nastepniepo do¬ daniu 250 ml wody w temperaturze 30°C tworzy sie lekko zólty osad. Przekrystalizowanie z du¬ zej ilosci wrzacego acetonu daje 1,35 g estru bis-(hydrokortizonowego-21) kwasu heksahy- droftalowego, o temperaturze topnienia (skory¬ gowanej wedlug Koflera) = 179,5—181,5°C. fal £0 = +164° etanol) Amaliza: (obliczenie z pól mola wody) C obliczono 69,91 H obliczono 7,75 C otrzymano 69,25 H otrzymano 7,80 Przyklad XIII. Ester bis-(kortizonowy-21 - kwasu ftalowego. 1 g kortizonu rozpuszcza sie w 10 ml pirydy¬ ny i dodaje 0,28 g dwuchlorku kwasu ftalowe¬ go w temperaturze 0°C, pozostawia na noc w temperaturze pokojowej i ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze 40°C. Po przelaniu czerwono-zóltego roztworu reakcyjnego do 160 ml 2%-owego kwasu solnego otrzymuje sie lekko zabarwiony, klaczkowaty osad, który przemywa sie 2%-owym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda. Surowy produkt ogrzewa sie do wrzenia z weglem w duzej ilosci acetonu i nastepnie poddaje wykrystali¬ zowaniu z malej ilosci wody. Wydajnosc: 0,94 g estru bis-(kortizonowego-21) kwasu ftalowe¬ go o temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) = 183-185°C. rai D — +200,5° (etanol) dwumetyloformamid 1:1) Analiza: (obliczono z 1 molem wody krystali- zacyjnej) C obliczono 69,11 H obliczono 6,96 C otrzymano 69,20 H otrzymano 7,32 Przyklacl XIV. Ester bis-(kortizonowy-21) kwasu czterohydroftalowego. 1 g kortizonu rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej z 7 ml dioksanu, 1,5 ml dwumetyio- formamidu i 1,3 ml pirydyny oraz dodaje po ochlodzeniu 0,28 g dwuchlorku kwasu cztero¬ hydroftalowego, po czym pozostawia na 3-4 godzin w temperaturze 0'C i nastepnie ogrze¬ wa powoli w temperaturze 50°C* Po przelaniu - 4 -jasnozóltego roztworu reakcyjnego do 80 ml 3%-owego Hd tworzy sie surowy zólty pro¬ dukt, który po przemyciu kwasnym wegla¬ nem sodowym i woda ro^mszcza w acetonie i wykrystaliaowuje przez dodatek malej ilosci wody. Otrzymuje sie 0,4 g estru bis- (kortizonowego-2]) kwasu czterohydroftalowe¬ go, o temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) = 189-191,5°C. [aj & s +166° (dwumetyloformamid) etanol 1:1) Analiza: (obliczono z 1 molem wody fcrystali- zacyjnej) C obliczono 68,93 H obliczono 7,18 C otrzymano 68,60 H otrzymano 7,68 Przyklad XV. Ester bis-(kortizonowy-21) kwasu heksahydroftalowego. 1 g kortizonu rozpuszcza sie w mieszaninie 6 ml 'dioksanu, 3 ml pirydyny i 1 ml dwume- tykformamidu i dodaje w temperaturze 0°C • 0^9 g dwuoMorku kwasu heksaftalowego i po- aostawla mieszajac 3 godziny w temperaturze ;'£"'::--'iflC 16 l/Z godziny w temperaturze 45°C. Po dodaniu do roztworu reakcyjnego 80 ml 4%-owego acetonowego .roztworu kwasu solne¬ go i po dodatku okolo 70 ml wody wytraca sie bialy, klaczkowaty osad, który po przekrystali- zowaniu z etanolu daje 0,77 g estru bis^korti- zonowego-21) kwasu heksahydroftalowego, o temperaturze topnienia (skorygowanej we¬ dlug Koflera) = 231-233,5°C. fal 2ioc= +191° (dwumetyloformamid) etanol 1:1 Analiza: C obliczono 70,07 H obliczono 7,53 C otrzymano 69,75 H otrzymano 7,75 Przyklad XVI. Ester brs-(prednizolono- wy-21) kwasu heksahydroftalowego. 1 g prednizoionu rozpuszcza sie w 6 ml pirydy¬ ny i dodaje w temperaturze pokojowej 0,23 g roztworu dwuchlorku kwasu heksahydroftalo¬ wego w 1 ml dioksanu, nastepnie ogrzewa w ciagu 8 godzin w temperaturze 45CC. Po przelaniu roztworu reakcyjnego do mieszaniny skladajacej sie z 36 ml acetonu, 6,1 ml stezo¬ nego HCl i 6,1 ml wody, traktuje sie roztwór wieksza Iloscia wody. Wytraca sie przy tym szarobialy osad. Po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu otrzymuje sie 0,53 g estru bis- nowego-21) kwasu heksahydroftalowego, o temperaturze topnienia (skorygowane] we¬ dlug Koflera) = 251eC. [a] DQ = +124° (dwumetyloformamid) etanol 1:1) Analiza: C obliczono 70,07 H obliczono 7,53 C otrzymano 70,10 H otrzymano 8,10 Przyklad XVII. Ester bis-(predmzolcno- wy-21) kwasu ftalowego.Po dodaniu do 1 g prednizolonu, rozpuszczo¬ nego w 6 ml pirydyny 0,22 ml 'dwuchlorku kwasu flatowego, rozpuszczonego w 1 ml dioksanu w temperaturze pokojowej, ogrzewa sie 5 godzin w temperaiturze 45°C Roztwór reakcyjny wytrzasa sie nastepnie z mieszanina 36 ml acetonu, 6,1 ml stezonego HCl i 6,1 ml wody i wytraca ester przez do¬ datek dalszej ilosci wody. Powstaly bialy osad przekrystaMzowiuje sie z acetonu. Tworzy sie 0,64 g estru bis- ftalowego, temperatura topnienia (skorygowa¬ na wedlug Koflera) = 2l5°C. [a] «?0 — +147,5° (dwumetyloformamid) eta¬ nol 1:1) Analiza: (obliczono z 1 molem wody krystali- zacyjnej) C obliczono 69,10 H obliczono 6,90 C otrzymano 69,10 H otrzymano 6,92 Przyklad XVIII. Ester bis-(kortizono-17a- ootanowy-21) kwasu ftalowego. 850 mg estru bds-(kortizonowego-21) kwasu ftalowego 'dodaje sie 200 mg kwasu parato- luenosulfonowego i 6 ml bezwodnika octowego oraz 5 ml kwasu octowego lodowate¬ go. Po uplywie godziny w temperatu¬ rze pokojowej i 3 godzinach w temperaturze 0°C roztwór zabarwia sie calkowicie na kolor jdsno-brunatny. Po dodaniu do roztworu reakcyjnego 70 ml acetonu i zobojetnieniu kwasnego roztworu 10-12 g kwasnego weglanu sodowego dó wartosci pH = 6, dodaje sie lodu.Powstaje brunatny osad, który po przekrysta- lizowaniu z etanolu wykazuje temperature to¬ pnienia (skorygowana wedlug Koflera) = 202,5°C.Wydajnosc: 0,64 g estru bis-(kortizono-17a- octanowego-21) kwasu ftalowego. [ai &a = + 44° (dwumetyloformamid) etanol 1:1) —¦.5—Przyklad XIX. Ester biMprednlzolonowy- 21) kwasu czterohydroftalowego.Do 1 g prednlzolonu, rozpuszczonego w 6 ml pirydyny dodaje sie kroplami 0,3 ml dwuchlor- ku kwasu czterohydroftalowego, rozpuszczone¬ go w 8*5 ml dtaksunu. Po 18 godzinach ogrze¬ wani* w temperaturze 45°C wlewa sie roz¬ twór reakcyjny do mieszaniny 18 ml acetonu, 7 ml stetoaego kwasu solnego i 7 ml wody.Wytracony zóltawy surowy produkt przekry- staH&ofwuje sie z mieszaniny etanolu i wody (r.8) i otrzymuje 0,75 g estru bia-(prednizoio- noiwt0o»21) kwasu caterohydroftalowego o tem¬ peraturze topnienia (skorygowanej wedlug Ko¬ nara) =- 205°C. jaj Jj, = +92° fetanol) Analiza: (obliczono z 1 molem wody krystali- zacyjnej) € obliczono 68,79 H obliczono 7,39 C otrzymano 68,90 H otrzymano 7,59 Przyklad XX. Hster bis-ftiydrokortizono- wy-21) kwasu dwufenowego.Do roztworu 1 g hydrokortizonu w 10 ml pi¬ rydyny wkrapla sie roztwór 0,4 g dwuchlorku kwasu dwufenowego w 1 ml dioksanu i ogrze¬ wa sie 15 godzin w temperaturze 50*0. Po przelaniu roztworu reakcyjnego do mieszaniny skladajacej sie z szesciokrotnej ilosci acetonu i obliczonej ilosci stezonego kwasu solnego, po dodaniu Wody az do poczatku zmetnienia wy¬ traca sie. substancje jako surowy produkt. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonu i ogrzewaniu do wrzenia z weglem aktywnym otrzymuje sie 0,9 g estru bis-(hydrokortizono- wego-21) Kwasu dwiufenowego o temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) — 145°C.M 22* * +Ui* ***** Analiza: (obliczono z 1 molem wody krystaliza- cyjmej) C obliczono 70,83 H obliczono 8,90 C otrzymano 70,80 H otrzymano 6»92 Przyklad XXI. Ester bis-(prednizonowy- 21) kwasu heksahydroftalowego. 1 g prednizonu, rozpuszczonego w 6 ml piry- *yny i %tt ml dwuchlorku kwasu heksahydro¬ ftalowego, rozpuszczonego w 0,5 ml dioksanu miesza sie razem i ogrzewa w ciagu 30 godzin w temperaturze 45CC. Prze* wlanie roztworu reakcyjnego do mieszaniny, skladajacej sie z 36 ml acetonu, 7 ml stezonego kwasu solne¬ go i 7 ml wody, otnymuje sie surowy pro- dukt pod postacia brunatnego osadu. Po kilka¬ krotnym przekrystalizowaniu z etanolu otrzy¬ muje sie 0,6 g estru bis^-prednizonowegc-21) kwasu heksahydroftalowego, o temperaturze topnienia (skorygowanej wedlug Koflera) — 214°C.M £ = +110° (etanQl) Analiza: (obliczono z 1 molem wody krystaliza- cyjnej) C obliczono 68,94 H obliczono 7,18 C otrzymano 69,15 H otrzymano 7,86 Wedlug takiej samej metody otrzymuje sie ester bis-(hydrokortizonowy-21) kwasu d-kam- forowego, o temperaturze topnienia (skorygo¬ wanej wedlug Koflera) = 143-148CC. [a] £ - +120° etanol) Przyklad XXII. Ester bis-(hydrokorttoo- nowy-21) kwasu ftalowego. 100 mg jodothydrolBortizonu-21 rozpuszcza sie w 15 ml pirydyny, dodaje 40 mg ft&lenu clwu- srebrowego i utrzymuje 5 godzin, miesnjac w temperaturze 50"C. Przy dobrym chlodzeniu dolewa sie 18,5 ml 38%-owego kwasu solnego dla zobojetnienia i wytraca sie substancje przez dodatek wody. Przekry*talizowanie z mieszani¬ ny etanolu i wody daje 28 mg estru bis-(hydro- kortizonowego-ai) kwasu ftalowego o tempera¬ turze topnienia — lf7°C Temperatura topnienia mieszaniny i chromato- gram wamrtewtoowy potwierdzaja identycznosc ze zwiazkiem otrzymanym wedlug* przykladu VII. "Hi Przyklad XXHL Ester hydrokortizonowy- 21 kwasu (kortizono-21)-ftalowego. 0,288 g soli srebrowej pólestru kwasu korti- zono-21-ftalowego rozdziela sie w mieszaninie 19 ml acetonu i $ ml pirydyny i dodaje 9,22 g jodohydrofcontl2onu-21 w 2 ml acetonu i ogrze¬ wa 8 godzin pod chlodnica zwrotna* £ólto- brunslny tmlwói reakcyjny zakwasza sie f Ml 75%- ml wody. Wytracony lekko brunatne zabarwio¬ ny osad traktuje sie stezonym goracym ratwe- rem tiosiarczanu sodowego w celu wydzielenia zawartego w osadzie jodku srebrowego. Pa przemycili woda i przekrystalizowaniu z octo- nu etylu otrzymuje sie 0,187 g estru hydrota- iixono*pego-21 kwasu (kortizono-2i)-ftalow«iB, - 6 -o temperaturze topnienia (skorygowanej we¬ dlug Koflera) = 173-174°C. raj D _ +184°C (etanol) dwumetyloformamid 1:1) Przyklad XXIV. Ester bis-Cprednizolono- wy-21) kwasu adypinowego. 1 g prednizolonu rozpuszczonego w 3 ml pi¬ rydyny i 0,28 g dwuchlorku kwasu adypinowego, rozpuszczonego w dioksanie, laczy sie razem mieszajac i utrzymuje 5 godzin w temperaturze 45°C. Po przelaniu bezbarwnego roztworu reakcyjnego do mieszaniny acetonu, wody i ste¬ zonego kwasu solnego, tworzy sie dwie war¬ stwy, z których po dodaniu malej ilosci wody wykrystalizowuje ester. Przez traktowanie roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda, 2n kwasem solnym i woda otrzymuje sie czy¬ sta substancje. W razie potrzeby przekrystali- zowuje sie z etanolu.Wydajnosc: 0,5 g estru bis-(predn 21) kwasu adypinowego, o temperaturze topnie nia (skorygowanej wedlug Koflera) = 234°C. [a] 2Q0 = +168° (dwumetyloformamid) aceton 1:1) Przyklad XXV. Ester bis-(prednizolono- wy-21) kwasu tereftalowego.Ig prednizolonu analogicznie jak przy otrzy¬ mywaniu estru bis-(prednizolonowego~21) kwasu adypinowego laczy sie z 0,31 g dwuchlorku kwa¬ su tereftalowego i pozostawia 'do wykrystalizo¬ wania. Po oczyszczeniu kwasnym weglanem so¬ du, kwasem solnym i woda i ewentualnym przekrystalizowaniu otrzymuje sie 0,45 g estru ^bis-<(prednizolonowogo-21) kwasu tereftalowego o temperaturze topnienia (skorygowanej we¬ dlug Koflera) = 219°C [ai & _ +390 (dwumetyloformamid) PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów stery¬ dów o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza wodór lub nizsza reszte acylowa, Ki i Rf wodór lub lacznie wiazanie podwójne, X oznacza O lub HOH, a Y nasycony luo nienasycony lancuch^ alkilenowy o zero do 6 czlonach, który ewentualnie nuze byc roz¬ galeziony lub o zamknietym pierscieniu albo tez oznacza ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, i w którym obie reszty ( sterydowe moga byc jednakowe lub rózne, znamienny tym, ze hydroksysterydy-21 o ogólnym wzorze 2, w którym symbole R, Hi, Rt i X posiadaja wyzej podane znacze¬ nie, a Z oznacza grupe hydroksylowa, pod¬ daje sie estryfikacji kwasami dwukarboksy- lowymi o wzorze Y = (COOHh, w którym Y posiada wyzej podane znaczenie, albo ehloax*\*0osterydy-21 o ogólnym wzorze 2, w którym symbole R, Rt, K2iX posiada¬ ja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza chlo¬ rowiec, laczy sie z solami kwasów dwukar- boksylowych o wzorze Y = (COOH)z, w któr rym Y posiada podane wyzej znaczenie lub, ze sól monoestru z kwasu dwukarboksylo- wego Y = (COOHh i hydraksysterydu-21 o wzorze 2 laczy sie z chlorowcosterydem-21 o wzorze 2 (Z = chlorowiec), przy czym sym¬ bole R, Ri, Ra i X posiadaja wyzej podane znaczenie, lub nizszy ester alkilowy kwasu dwukarboksylowego Y = (COOHh poddaje sie reakcji z hydroksysterydami-21 o wzorze 2, w którym symbole R, Rt, R2 i X posiada¬ ja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza gru¬ pe hydroksylowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydroksy«terydy-21 laczy sie z haloidkami kwasowymi o wzorze Y = (COHal^ w tem¬ peraturach miedzy — 10 i + 100°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie pirydyne, dioksan lub dwumetyloformamid. Dr Kari Thomae G. m. b. H. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego mr 46666 Uizor l t^ZOr & 2954. RSW „Prasa", Kielce. IbiblTotek" (Urzedu .Palentow PL