PL46674B1

PL46674B1 -

Info

Publication number: PL46674B1
Application number: PL46674A
Authority: PL
Filing date: 1961-02-10
Publication date: 1963-02-15

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ketoalkoholi spirocyklicznych o ogólnym wzo¬ rze 1, jak równiez ich estrów i eterów, przy czym Ki, Kj, K3 i K4 oznaczaja wodór, grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, alkoksylowa, hy¬ droksylowa lub chlorowcowa, K5 oznacza wo¬ dór lub nizsza grupe alkilowa, a Kg oznacza nizsza grupe alkilowa.Sposób ten charakteryzuje sie tym, ze spi- rocykliczny keton o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rj do Re posiadaja wyzej podane znacze¬ nie, redufkuje siie wodorkiem metalu alkaliczne¬ go i metalu, a powialy foeboalkohol ewentu¬ alnie przeprowadza znanym sposobem w ester lub eter.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Arnold Brossi, Max Gerecke i Emilio Kyburz.W wyzej podanych wzorach jako grupy al¬ kilowe brane sa przede wszystkim pod uwage nizsze grupy alkilowe, jak na przyklad grupy metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, proste lub rozgalezione grupy hek- sylowe. Jako grupe chlorowcoalkilowa mozna brac pod uwage np. grupe chlorowcometylo- wa, taka jak trójfluorometylowa. Grupa alko¬ ksylowa moze byc np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksylowa.Jako chlorowiec wystepowac moze fluor, chlor, brom lub jod.Przez estryfikacje ketoalkoholu zostaje pod¬ stawiony wodór grupy hydroksylowej przez grupe acylowa. Grupe acylowa moze tu stano¬ wic grupa alkanoilowa np. acetylowa, propio- nylowa, butyrylowa, piwaloilowa, oksalilowa; lub tez grupa alkenoilowa np. rodniki kwa¬ sów akrylowego, krotonowegó, undecynelowt-go; lub tez grupa aroilowanp. grupa benzoilo- wa; lub podstawiona grupa ibenzoilowa jak np. p-hydroksybenzoilowa wzglednie p-nitroben- zoilowa; lub tez grupa aralkanoilowa np. resz¬ ta kwasu fenylooctowego lub arylooksyalka- noilowa, np. fenoksyacetylowa.Przez zeterowanie ketoalkoholu atom wodo¬ ru grupy hydroksylowej podstawiony zostaje grupa alkilowa lub alkoksylowa lub arylowa, przy czym grupa arylowa moze byc grupa fe- nylowa lub podstawiona grupa fenylowa.Stosowane jako material wyjsciowy dwuke- tony spirocykliczne o wzorze 2 sa zwiazkami czesciowo znanymi. Na przyklad prawoskretny zwiazek, w którym Ri i R3 oznaczaja grupy metaksylowe, R2 oznacza wodór, R4 oznacza atoin wodoru, a i?5 i Re oznaczaja grupy me¬ tylowe, jesit naturalnym antybiotykiem zwia¬ nym grizeofulwina. Zwiazki o wzorze 2 mozna ponadto wytworzyc przez polaczenie 2^kar- balkoksykumaran-3-on o ogólnym wzorze 3, w którym Ki do K4 posiadaja znaczenie poda¬ ne przy wzorze 1, a R7 oznacza nizsza grupe alkilowa, z ewentualnie p-alkilowanym mety- lowinyloketonem, cyklizacje powstalego zwiaz¬ ku przylaczeniowego i przeprowadzenie otrzy¬ manego spirocyklicznego trójketonu w eter enolowy. Jezeli reakcje przylaczenia przepro¬ wadza sie z p-alkilowanym metylowinyloketo- nem, to w surowcach uzywanych do reakcji wystepuja dwa centra asymetrii. Oczekiwac wiec mozna powstania dwóch izomerycznych rac«maltów, kitóre przed redukcja wedlug wy¬ nalazku mozna rozdzielic znanymi sposobami, np. przez krystalizacje lub chromatografie.Alkilowanie spirocyklicznych trójketonów, któ¬ re przeprowadza sie w ostatnim stadium otrzy¬ mywania surowców wyjsolowych, jest na sku¬ tek obecnosci konfiguracji (l-dwuketonowej powodem powstawania dwóch izomerycznych eterów enolowych, mianowicie ewentualnie podstawionego 2' - alkoksy-griz - 2' - en - 3, 4* - ddonu i ewentualnie podstawionego 4* - al¬ koksy-griz - 3* - en - 2', 3-dionu, które przed przeprowadzeniem sposobu wedlug wynalaz¬ ku mozna rozdzielic na przyklad przez frakcjo¬ nowana krystalizacje lub chromatografie.Równiez 2-karbalkoksykumaran - 3 ony o ogólnym wzorze 3, których uzywa sie do 0- trzymywania surowców wyjsciowych sa czes¬ ciowo nowymi polaczeniami, które mozna otrzymac znanymi sposobami. Jeden z nich np. polega na tym, ze kwas salicylowy, ewentual¬ nie podstawiony w pierscieniu aromatycznym, najpierw sie estryfikuje a nastepnie w obec¬ nosci alkalicznego srodka kondensujacego wprowadza w reakcje z estrem chlorowcooc- towym, a otrzymany dwuester poddaje cykli- zacji wedlug Dieckmanna.Redukcje wedlug wynalazku przeprowadza sie, stosujac wodorek metalu alkalicznego i innego metalu, np. wodorek litowo-glinowy, wodorek litowo-borowy, wodorek sodowo-bo- rowy lub wodorek potasowo-borowy, korzyst¬ nie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. al¬ koholu takim, jak metanol, etanol lub tez w cyklicznym eterze takim, jak czterohydrofu- ran, dioksan itd., lub tez w odpowiednim sro¬ dowisku wodnym. Szczególnie dobrze prowa¬ dzi sie redukcje za pomoca wodorku sodowo- borowego z metanolu i przy temperaturze po¬ kojowej.Przez redukcje grup ketonowych do hydro¬ ksylowych powstaje nowe centrum asymetrii.Moga wiec powstac nowe stereoizomery. Wy¬ nalazek obejmuje sposób wytwarzania wszyst¬ kich mozliwych stereoizomerów.Spirocykliczne ketoalkohole, które nazywa sie tez ketoallyloalkoholami, mozna ewentual¬ nie przeprowadzac znanymi sposobami w od¬ powiednie ketoestry za pomoca srodków acy¬ lujacyeh, np. kwasów karboksylowych, bez¬ wodników kwasów karboksylowych lub chlor¬ ków tych kwasów. Ketoestry te przez reakcje z alkoholami daja od(powiednie ketoetery. Ko¬ rzystnymi srodkami estryfikujacymi sa bez¬ wodnik kwasu octowego w pirydynie lub chlo¬ rek kwasu piwalinowego w pirydynie. Etery ketoalkilowe mozna otrzymac równiez wjplroist p-zlez realkJcje ketoalkoholu z haloid- kiem alkilowym, np. jodkiem metylu, w obec¬ nosci srodka wiazacego kwasy, np. metylanu sodu.Ketoalkohole otrzymane sposobem wedlug wynalazku, jak równiez ich estry i etery wy¬ rózniaja sie dzialaniem przeciw grzybicy, ma¬ la szkodliwoscia dla organizmu ludzkiego i mala toksycznoscia. Z tych powodów moga one znalezc zastosowanie jako srodki leczni¬ cze lub pólprodukty do otrzymywania srod¬ ków leczniczych.Przyklad I. 15 g grizeofulwiny zawiesza sie w 1,2 liifcra absolutnego metanolu i re¬ dukuje w temperaturze pokojowej podczas mieszania 3 g wodorku sodowo-borowego. Po - 2 -jednogodzinnym mieszaniu otrzymuje sie przezroczysty roztwór. Po dallszym godzinnym mieszaniu dodaje sie 700 ml wody z lodem i za¬ kwasza 2 n kwaseim solnym do wartosci pH = =. 6. Nastepnie zageszcza sie w prózni w tem¬ peraturze 50°C do objetosci 1 litra i rozcien¬ cza tak powstaly koncentrat 1 litrem wody.Wytracony krystaliczny osad odsacza sie i przekrystalizowuje z 150 ml metanolu. Otrzy¬ muje sie 14,5 g (+) - 7 - chloro - 4, 6, 2' - - trójmetoksy - 6' - metylo-griz - 2' - en - 4l - ol - 3 - onu topniejacego w temperaturze 167°C (przy uprzednim spiekaniu) [a] D — + 164° (Aceton; = 0,85).Przyklad II. Ketoalkohol otrzymany w przykladzie I mozna uzyskac równiez w na¬ stepujacy sposób: 355 mg grizeofulwiny rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego czterohydrofuranu i wkrapla powoli do zawiesiny 44 mg wodorku litowo- -glinowego w 12 ml absolutnego czterohydro- furanu. Nastepnie ogrzewa sie do wrzenia w c^agu 272 godziny ipod chlodnica zhwrofaia, po czym postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie I otrzymuje sie 360 mg surowego pro¬ duktu redukcji, który po przekrystalizowa- niu z metanolu jest identyczny z produktem koncowym otrzymanym w przykladzie I.Przyklad III. 15 g (+) - 7 - chloro - 4, 6, 2* - trójmetoksy - 6* - metylo-griz - 2* - en- - 4* - ol - 3 - onu (otrzymanego wedlug przy¬ kladu I) rozpuszcza sie w 200 ml pirydyny i dodaje 200 ml bezwodnika kwasu octowego.Mieszanine pozostawia sie na noc w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie podczas mieszanlia do 4 litrów wody z lodem i miesza w dalszym ciagu 1 go¬ dzine. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie na lejku Buchnera, przemywa woda i su¬ szy. Otrzymuje sie czysty (+) - 4' - acetoksy- -7 - chloro - 4, 6, 2' - trójmetoksy - 6 - me¬ tylo-griz - 2* - en - 3 - on. Wydajnosc 15,5 g.Temperatura topnienia 205—206°C. [a] D = -h 117° (aceton, c = 1,0).Przyklad IV. Sposobem opisanym w przykladzie III mozna otrzymywac przy za¬ stosowaniu bezwodnika kwasu propinowego i pirydyny (+) - 7 - chloro - 4, 6, 2' - trójme¬ toksy - 6* - metylo - 4* - propionylooksy-griz- 2' - en - 3 - on, o temjperaturze topnienia 185—186°C; [a]D = + 94° (aceton, c = 1,02).Przyklad V. 3 g (+) - 7 - chloro - 4, 6, 2' - trójmetoksy — 6' - metylo-griz - 2* - en - 4* - ol - 3 - onu (otrzymanego wedlug przy¬ kladu I) rozpuszcza sie w 60 ml pirydyny i do¬ daje, w temperaturze 0°C powoli 11 ml chlor¬ ku benzoilu. Po pozostawieniu w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze pokojowej wlewa sie mieszanine do wody z lodem, ekstrahuje ben¬ zenem i roztwór benzenowy przemywa najpierw 1 n kwasem solnym, a nastepnie nasyconym roztworem sody oraz woda. Pozostalosc otrzy¬ mana po zageszczeniu roztworu benzenowe¬ go przekrystalizowuje sie z metanolu, uzysku¬ jac 2 g surowego (+) - 4* - benzoiloksy -7 - chloro -4, 6, 2* - trójmetoksy - 6* - metylo^griz- 2* - en - 3 - onu, który po 3-krotnym prze- krystalizowaniiu z metanolu topnieje w tem¬ peraturze 190-191°C; [a] D = + 95° (aceton, c = 1,0).Wedlug tych samych danych mozna otrzy¬ mac przy uzyciu chlorku piwaloilu i chlorku fenoksy-acetylu nastepujace zwiazki: (+) - 7 - chloro - 4, 6, 2' - trójmetoksy - 6' - metylo - 4* - piwaloilooksy-griz - 2' - en - 3 - on. Temperatura topnienia 192CC; [a] D = + 81° (aceton, c = 1,0). (+) - 7 - chloro - i, 6, 2' - trójmetoksy - 6* - metylo - 4* - fenoksyacetoksy-griz - 2' - en - 3 - on; temperatura topnienia 156—157°C; [cip = + 89° (aceton, c = 0,8).Przyklad V I. 355 mg (+) - 7 - chloro - 4, 6, 2* - trójmetoksy - 6* - metylo-griz - 2' - en - 4* - ol - 3 - on (otrzymanego wedlug da¬ nych z przykladu I) i 138 mg kwasu p-hydro- ksybenzoesowego rozpuszcza sie w 2 ml dwu- metyloformamidu. Do tej mieszaniny dodaje sie razltwór 226 mg decyloheksylolkarbodwui- miidu w 1 ml dwumetyloformamiidu. Po po¬ zostawieniu w ciagu nocy odsacza sie utwo¬ rzony decyloheksylomocznik, zageszcza lug macierzysty, rozpuszcza pozostalosc w eterze, przemywa najpierw wodnym roztworem dwu¬ weglanu sodu i ekstrahuje utworzony pro¬ dukt reakcji rozcienczonym lugiem sodowym, o temperaturze 0°C. Tak uzyskany wyciag w roztworze wodorotlenku sodu zakwasza sie i uwolnliony ester rozpuszcza sie w eterze. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i zageszcze¬ niu, krystalizuje sie otrzymana pozostalosc z estru etylowego kwasu octowego. Tym spo¬ sobem otrzymuje sie 260 mg (+) - 7 - chloro- 4' - (p-hydroksybenzoilóksy) - 4, 6, 2' — trój- - 3 ~metok&y — 6' - metyHo^gnLz - 2-- - en - 3 - onu, o t*mp«ra£uEze topnienia 166—167°C; [a]D = + 143°* (are*terv c =^ 0,07).Przyklad VII. 300 mg racemicznego 7 - chloro - 4, 6, 2' - trójmetoksy - 6' - mety- lo-griiz - 2r - en - 3, 4' - dfonu (temperatura topnienia 250--2620) rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i redukuje sposobem podanym w przykladzie I. Fo zageszczeniu produktu reduk¬ cji w prózni dodaje sie do pozostalosci wode, produkt redukcji odsacza i przekrystalizo- wuje z estru etylowego kwasu octowego. Otrzy¬ muje slie 220 mg racemicznego 7 - chloro - 4,^ 6r 2' - fcójmetókisy - 6' - mletyfo-giriz - 2' - en- 4» - ol - 3 - onu, o temperaturze topnienia 244—246*C. Temperatura topnienia mieszani¬ ny surowca wyjsciowego i produktu koncowe¬ go wykazuje wyrazna depresje.Wedlug tych danych mozna równiez otrzy- rrgwtf* tfaeetesicmy 4, 6, 2* - trójmetoksy-griz- 2T —« - 4* - ol * 3 - ora, o temperaturze top¬ nienia 163^mXLpezez3reci3k&je-A, 6r 2* - trój¬ metoksy - g&z ¦- 2' - en - 3, 4? - dianu (tem- persrtara topnienia- lafc^-le^C). Na podstawie chromatfl^r«f& w cienkich warstwach maimy tu do czynienia z alkoholem^ wystepujacym w postaci tnkwuaiii| dwóch stereoizemerycznych ratemaitdws Stosowemy jalw material wyjscftowy race- miczny 7^chlow-4, 6, 2* - trójmetoksy - 6' - metylo--griz-. - 2* - en - 3, 4* - dian moze byc otrzymywany przez przylaczenie 2-karbome- toksy - 7 - "Chloro - 4, 6-diwumetoksykuima- ran^emu {temperatura topnienia 146—149°C) do metylopropenyloketonu w roztworze me- tanolowym* w obecnosci wodorotlenku benzy- lotróimeJtyloamonowego i przez cyklizacje topniajace®D w temperaturze 185CC racematu 2^karbometoksy -2- (I* - metylo - 3' - keto - n - buiylo) - 4, 6-^dwumetoksy - 7 - chloroku- maxan-3-onu w metanolowym roztworze w obecnosci- metylami sodu. Otrzymany produkt cyklizacji^ o temperaturze topnlienia 233—235° C, metyluje sie nastepnie za pomoca dwuazo- naetamu-w roztworze metanolowym uzyskujac w ten sposób produkt wyjsciowy. 2-k»6Wbem«tok^-7^ehfewar4, 6-dwumetoksyku- rmwao*3« kw^sa3^ehlo©c^ 6*dwoimetoksysalicylowego po¬ przeztester, metylowy (temperatura topnienia 188£—lWCJ i po reakcji tego ostatniego z estrem bteoinoocfcerwymr uzyskuje sie< ester metylowy kwasu 2-(karbometoksy-metoksy)-3-chlo[ro'4, 6- dwumetoksybenzoesowego (temperatura topnie¬ nia 80—81°C), który poddaje sie cyklizacji.Stosowany jako produkt wyjsciowy 4, 6, 2'- tirój|metokisy-grlijz-2'-en-3, 4'-dion mozna analo¬ gicznie do wyzej podanych spcsobówotrzymywac z 2Mkarbcmetcfosy-4. 6-dwumetoksy-kiiimairan-3-o- nu przez przylaczenie tego ostatniego do metylo- winyloketonu, cyklizacje produktu przylozenia, o temperaturze topnienia 117—119°C imetylowa- nie produktu cyklizacji, o temperaturze topnie¬ nia 204U206°C.Przyklad VIII. 2 g (+) - 4* - acetoksy-7- chlorc-4, 6, 2<-trójmetoksy^6'-metylo-griz-2<-en-3- onu (otrzymanego wedlug sposobu podanego w przykladzie III) rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu roz- pusztezalnika przetarystalizowulje sie pozostalosc z metanolu. Otrzymuje sie (+)-7-chloro-4, 6, 2f, 4,-czterometokisy-6' -mletylo-g^iz-2, -en-3-on, o temperaturze topnienia 201—203°C; [a]r = + 189° (aceton, c = 0,8).Ten sam produkt otrzymuje sie przez dziala¬ nie na (+)-7-chkro-4, 6, 2'-trójmetoksy-6'-niety- lo-griz-2'-en-4'-ol-3-on (otrzymany wedlug przy¬ kladu I) jodkiem metylu w metanolu w obec¬ nosci metylanu sodu.Przyklad IX. 12 g (+)-7-chlcro-4, 6, 2'- trójmetoksy- 6* -metylo-griz- 2l -en- 4' -ol-3-onu (otrzymanego wedlug przykladu I) rozpuszcza sie w 240 ml pirydyny i dodaje w temperaturze 0°C powoli 16 ml chlorku kwasu undecylenowe- go. Po mieszaniu w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej wylewa sie calosc do wody z lodem i wylugowuje za pomoca estru etylowe¬ go kwasu octowego. Roztwór w estrze etylowym kiwasu o kwasem solnym, nastepnie wodnym roztworem sody oraz woda i suszy nad siarczanem sodu, a nastepnie zageszcza. Oleista pozostalosc zesta¬ la sie po pewnym czasie. Pozostalosc te prze¬ mywa sie w celu oczyszczenia 200 ml eteru naf¬ towego. Otrzymuje sie 11 g czystego (+)-7-chlor ro-4, 6,2,-ltróljmetoksy-6-Hmetylo-4,-uaidecelnoylo- oksy-griz-2'-en-3-onu, o temperaturze topnienia 84^-85°C; [a]o = + 81° (aceton, c = 1,15).Przyklad X. 15 g (+)-7^Chloro-4, 6, 2'-tr6j- metoksy-6<-metylo-griz-2<-en-4lK)l-3-onu (otrzy¬ manego wedlug przykladu I) rozpuszcza sie W 300 ml pirydyny i dodaje w temperaturze 0°C 3 g chlorku p-nitrobenzoilu. Po dwugodzinnym - 4mieszaniu calosc wlewa sie do wody z lodem, mieszanine wylugowuje sie estrem etylowym kwasu octowego, ekstrakt przemywa 1 n kwa¬ sem solnym, wodnym roztworem sody, a na- stepni% woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza. Otrzymuje sie 14 g (+)-7-chloro- 4, 6, 2*-trójmetoksy-6*-metylo-4*-(p-nitroben- zoylooksy)-grizh2'-en-3-onu, który przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny acetonu i eteru izo¬ propylowego. Temperatura topnienia 160^ (zestala sie ponownie i ponownie topnieje w temperaturze okolo 200CC); [ci]d = +78° (ace¬ ton, c = 1,13). PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania spirocyklicznych keto- alkoholi o ogólnym wzorze 1, w którym Rt, Rt, R3 i R4, oznaczaja wodór, gruipe alkilo¬ wa, chlorowcoalkilowa, alkoksylowa, hydro¬ ksylowa lub chlorowiec, R5 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, a R6 oznacza nizsza grupe alkilowa jak równiez ich es¬ trów i eterów, znamienny tym, ze spirocy- kiiczny kelton o ogólnym wzorze 1 w feto¬ rym Ri do R6 posiadaja wyzej podane zna¬ czenie, redukuje sie wodorkiem metalu al¬ kalicznego i innego metalu, a powstaly ke- toalkohol ewentualnie przeprowadza zna¬ nym sposobem w ester lub eter.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, enamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodorku sodowo-borowego w metanolu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ketoeter wytwarza sie przez acylowanie (+)-7-chloro-4, 6, 2'-trójmetoksy-6'-metylo- igriz-2,-en-4,-ol-3^onu za poinoca bezwod¬ nika kwasu octowego lub haloidku kwasu piwalinowego. F. Hoffmann - La Roche & Co Aktiengescllschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy Uzórl A1 t R'/rcvC00R' Wiór 3 SW2. RSW „Prasa", Kielc* PL