PL46548B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pre¬ paratu insulinowego przeznaczonego do stoso¬ wania doustnego. Doustne podawanie insuliny posiada szereg zalet w porównaniu z na ogól stosowanymi injekcjami insuliny. Do tej pory próbowano wytworzyc nadajace sie do stoso¬ wania doustnego preparaity insulinowe za po¬ moca traktowania insuliny organicznymi kwa¬ sami lub ich solami, substancjami wytwarzaja¬ cymi kwasy lub wytwarzajacymi formaldehyd lub tez za pomoca mieszanin tych zwiazków.Ponadto próbowano wytworzyc preparaty in¬ sulinowe przez traktowanie insuliny kwasem dezoksycholowym lub podobnymi kwasami zól¬ ciowymi.Proponowano równiez traktowanie insuliny pswnymi barwnikami.Wyzej wymienione próby mialy na celu prze¬ prowadzenie insuliny w taka postac, która nie bylaby uszkadzana, a nastepnie rozkladana przez soki zaladkowe i jelitowe.Jednak za pomoca zadnego z wyzej wymie¬ nionych sposobów nie udalo sie wytworzyc ta¬ kiego preparatu insulinowego, który móglby w pelni zastapic terapie injekcyjna u chorych na cukrzyce.Stwierdzono, ze mozna uzyskac nadajacy sie do stosowania doustnego preparat insulinowy, przez wytracenie insuliny o ciezarze czastecz¬ kowym do najwyzej 12.000 i zawierajaca do 8% cynku lub odpowiednie ilosci wapnia, mag¬ nezu, zelaza, kobaltu, niklu lub kadmu, ewen¬ tualnie razem z cynkiem z roztworu wodnego o wartosci pH nizszej od 4,5, korzystnie 4—4,5, za pomoca wodnego roztworu inhibitora tryp- synowego w temperaturze pokojowej. Insuli¬ na zostaje wytracona w krótkim czasie po od¬ staniu mieszaniny reakcyjnej.Insuline usuwa sie z roztworu calkowicie przez wytracenie inhibitorem trypsynowym.Otrzymany osad zawiera insuline w takiej po¬ staci, ze w przewodzie pokarmowym nie ulegarozkladowi na skutek dzialania plynów jelito¬ wych i zostaje ona przez organizm zresorbo- wana.Jako inhibitor trypsynowy stosuje sie znane preparaty, kitóre mozna otrzymac z roslin, na przyklad straczkowych, a zwlaszcza z soji albo tez z produktów zwierzecych takich jak krew, trzustka, pluca lub z innych organów albo z moczu.Produkty reakcji mozna latwo oddzielic od mieszaniny reakcyjnej, na przyklad przez od¬ saczenie. Otrzymany produkt mozna stosowac w mieszaninie ze znanymi dodatkami do sród-* kow przeznaczonych do doustnego podawania.Poniewaz stosowana ilosc inhibitora trypsy- nowego jest mala w stosunku do ilo¬ sci obecnej w ukladzie trawiennym try- psyny, mozna wiec nie brac pod uwa¬ ge szkodliwego dzialania tego inhibitora.Mozna równiez po zakonczeniu reakcji i krót¬ kim odstaniu caly plyn reakcyjny zastosowac do podania doustnego, lub tez wytworzyc z nie¬ go preparaty suche za pomoca liofilizacji lub suszenia rozpylowego.Wyosobniony lub wysuszony produkt mozna ochronic przed rozkladem przez dodanie jednej lub kilku substancji utrzymujacych kwasna reakcje podczas resorpcji.W celu zapobiegania. utlenianiu powstalego zwiazku insuliny mozna stosowac dodatek prze- ciwutleniacza, takiego jak tokoferoi lub fosfo- lipoidy. Celowe jest równiez stosowanie tak wytworzonej insuliny w kombinacji z wita¬ mina B, a wiec Bi, B2, Be lub witamina C.Aby ulatwiac resorpcje insuliny i regulowac czasokres jej dzialania, korzystne jest w mysl wynalazku stosowanie insuliny bezpo¬ staciowej albo krystalicznej o zawartosci 8% chemicznie zwiazanego cynku albo odpowied¬ niej zawartosci innego metalu jak wapn, mag¬ nez, zelazo, kobalt, nikiel, miedz, kadm oraz ewentualnie anionu jak chlor, brom albo grup acetylowych. Korzystnie jest równiez zgodnie z wynalaizkiem stosowanie insuliny, w której wymienione metale zwiazane sa przynajmniej czesciowo kompleksowo, ewentualnie wystepu¬ ja w postaci wodorotlenków lub tlenków. W ten sposób regulowac mozna resorpcje insuliny.Korzystne jest ponadto dodawanie nadmiaru - metalu do preparatu insulinowego w odpowied¬ niej postaci lub zwiazku, aby insulina w wa¬ runkach istniejacych w przewodzie pokarmo¬ wym oraz w czasie resorpcji zawierala wyma¬ gane minimum zadanego metalu. Zgodnie z wy¬ nalazkiem celowe jest stosowanie insuliny lacz¬ nie z substancjami o duzej czasteczce jak protei¬ nami i wysokoczasteczkowymi weglowodana¬ mi, takimi jak dekstran.Ponadto korzystnie jest stosowac insuline z wyzszymi alkoholami jak sorbitol.Preparat insulinowy wytworzony sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci plynnej, zwlaszcza dla dzieci. W tym przypad- ? kiii stosuje sie go w roztworze wodnym albo organicznym zdolnym do resorpcji.Mozna równiez stosowac preparat insulinowy w postaci proszku lub tabletek z dodatkiem znanych substancji, ewentualnie w postaci ta¬ bletek posiadajacych zewnetrzna powloke lub kapsulek, przy czym przy odpowiednim dobo¬ rze materialu do powlekania tabletek, lub do wykonania kapsulek preparat nie ulega roz¬ kladowi w zoladku, poniewaz insulina jest za¬ bezpieczona przed trescia zoladka i dopiero w jelicie cienkim ulega rozpuszczeniu. Korzystne jest, jesli preparat wykazuje wartosc pH 2—8, najkorzystniej 5—7, co mozna osiagnac przez dodanie substancji buforujacych o odpowiedniej wartosci pH.Wzmozona predkosc resorpcji mozna uzyskac przez dodatek substancji, które wzmagaja prze¬ puszczalnosc jelit, jak na przyklad hialuronida- zy. Prócz wymienionych dodatków mozna do¬ dawac do preparatu srodki ogólnie stosowane przy wyrobie leków jako srodki buforujace, srodki antyseptyczne i osmotycznie czynne.Przyklad. 100 mg insuliny cynkowej za¬ wierajacej 3,2% Zn rozpuszcza sie w wodzie destylowanej z dodatkiem kwasu solnego i roz¬ twór doprowadza do wairtosci pH = 2. Nastep¬ nie dodaje sie inhibitor trypsynowy, otrzymany znanym sposobem z nasion soji. Mieszanine odstawia sie na krótki okres czasu. Nastepnie podwyzsza sie wartosc pH do 7 za pomoca NaOH i poddaje roztwór liofilizacji. Otrzyma¬ ny, wysuszony proszek o duzej zawartosci in¬ suliny miesza sie z 200 mg tokoferolu.Mieszanine sproszkowana miesza sie z 48,70 g granulatu skladajacego sie z 20°/o weglanu wap¬ niowego, 60% skrobii ziemniaczanej, 15% cu¬ kru mlekowego i 5% talku oraz spirytusem zelatynowym. ; Tak otrzymana mieszanine tabletkuje sie, otrzymuje sie 0,5 gramowe tabletki, zawieraja¬ ce .po 25 miedzynarodowych jednostek insuli¬ nowych. PL

Claims (18)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania preparatu insulino¬ wego do stosowania doustnego, znamien- — 2 —ny tym, ze wytraca sie z roztworu wodne¬ go o wartosci pH nizszej od 4,5, zwlasz¬ cza o wartosci pH 4,0—4,5 insuline, o cie¬ zarze czasteczkowym najwyzej do 12.000 i za¬ wierajaca do 8% cynku lub odpowiednie ilosci wapnia, magnezu, zelaza, kobaltu, niklu, kadmu lub miedizi, przy czym kaz¬ dy z tych metali moze byc zawarty oddziel¬ nie lub tez w mieszaninie, ewentualnie w mie¬ szaninie z cynkiem, za pomoca wodnego roztworu inhibitora trypsynowego, po czym ewentualnie miesza sie ja ze znanymi do¬ datkami do srodków przeznaczonych do podawania doustnego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do preparatu insulinowego dodaje sie przeciwutleniacz, zwlaszcza tokoferol.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do preparatu insulinowego dodaje sie witamine z grupy witaminy B.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do preparatu insulinowego dodaje sie witamine C, korzystnie w postaci sodi.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie insuline o ciezarze czastecz¬ kowym wynoszacym najkorzystniej okolo 6000.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie insuline zawierajaca anion, taki jak chlor, brom albo grupe acetylo- wa.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym, ze stosuje sie insuline, z która polaczony jest kompleksowo jeden z wymienionych metali, na przyklad w postaci soli, wodoro¬ tlenków lub tlenków.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, 5 i 6, znamienny tym, ze oprócz metali zwiazanych chemicz¬ nie alibo kompleksowo z insulina, dodaje sie nadmiar metali w dowolnej postaci lub kombinacji.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5—7, znamienny tym, ze stosuje sie insuline lacznie z sub¬ stancjami o duzej czasteczce, na przyklad proteinami albo wysokoczasteczfcowyimi we¬ glowodanami, na przyklad dekstranem ewentualnie lacznie z kompleksowo zwia¬ zanymi metalami.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do insuliny dodaje sie wysokoczastecz- kowy alkohol, zwlaszcza sorbitol.
11. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze preparat insuilinowy wytwarza sie w po¬ staci plynnej.
12. 12. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze preparat insulinowy wytwarza sie w po¬ staci zawiesiny w roztworze wodnym albo w cieczy organicznej.
13. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze preparat insulinowy wytwarza sie w po¬ staci suchej.
14. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze preparat insulinowy wytwarza sie w po¬ staci tabletek, otoczonych zewnetrzna po¬ wloka.
15. 15. Sposóg wedlug, zastrz, 1, znamienny tym, ze preparat insulinowy wytwarza sie w po¬ staci kapsulek.
16. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze preparat insulinowy doprowadza sie do wartosci pH = 2—8, korzystnie 5—7.
17. 17. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze do insuliny dodaje sie substancje o war¬ tosci pH nizszej od 7.
18. 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do preparatu insulinowego dodaje sie substancje, które zwiekszaja przepuszczal¬ nosc jelit, zwlaszcza hialuronidaze. Dr Henry Marinus Christensen Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy PL