PL46543B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych llb-benzo (a) chinolizyny. Numeracje ukladu pierscieniowego przedstawia wzór I.Jedna z tych pochodnych, naturalny produkt (-)-emetyna o wzorze II jest lekiem stosowa¬ nym w traktowaniu amoebiasis. Najwieksza trudnoscia w syntezie emetyny i jej analogów bylo wytwarzanie produktów posrednich, o po¬ zadanej konfiguracji stereochemicznej.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych chinolizyny, o wzorze IV.Wzory III, IV i V przedstawiaja wzory struk¬ turalne oraz ich odbicia lustrzane. We wzo¬ rach tych R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe hydroksylo¬ wa lub nizsza grupe alkcksylowa, K8 i R* *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Harry" Tacon Openshaw i Norman Whittaker. oznaczaja grupy metylowe lub etylowe albo razem tworza grupe metylenowa.W zwiazkach, o wzorze IV dwa symetryczne centra C(3) i C(llb) maja taka sama konfi¬ guracje stereochemiczna jak emetyna. Zwiazki te mozna latwo redukowac w sposób podany w polskim opisie patentowym nr 46542 z do* bra wydajnoscia, do zwiazków, o wzorae III, majacych pozadana konfiguracje w C(2) oraz C(3) i C(llb) i bedacych odpowiednimi pro¬ duktami posrednimi w syntezie emetyny i jej analogów. (Metoda ogólnie stosowana jest opip- sana przez A. R. Battersby and I. C. Turner, Journal of the Chemical Society, 1960, 717— 725).Gdy R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, zwiazki o wzorze IV mozna wytwarzac przez kondensacje odpowiednio podstawionego ketonu, o wzorze V z trójarylofosforanem alkoksykar- bonylometylenu, o nizszej grupie alkoksylo-wej, która nastepnie mozna przeprowadzic za pomoca hydrazyny w grupe hydroksylowa.Blizsze okreslenie grupy R2 jest stosunkowo malo wazne, poniewaz grupa ta w dalszym stadium syntezy emetyny i jej analogów zo¬ staje wyeliminowana i nie wystepuje w kon¬ cowym produkcie.Jakkolwiek ketony, o wzorze V posiadaja dwa asymetryczne centra, równowaga jest mo¬ zliwa poprzez enolizacje. Znany jest tylko je¬ den racemat (forma bardziej stala) posiadajacy odpowiednio konfiguracje przy C(3) i C(llb), przedstawiona we wzorze V. Ten racemiczny keton mozna przeksztalcic w kazdy z jego optycznych enancjomerów, z których jeden jest przedstawiony wzorem V, Wynalazek opiera sie na pomyslnej okolicznosci, ze zwiazek, o wzorze IV, wyosobniony z produktu konden¬ sacji ketonu, o wzorze IV z reagentem fos¬ foranowym, zatrzymuje pozadana konfiguracje przy C(3) i C (llb). Zgodnie z tym, keton skladajacy sie/z optycznego enancjomeru przed¬ stawionego wzorem V daje; sie przeprowadzic w zwiazek skladajacy sie z optycznego enan-, cjomeru, przedstawionego wzorem IV, o takiej samej konfiguracji jak w emetyfrie. Produkt ten mozna zredukowac do zwiazku, skladaja¬ cego sie z enancjomeru przedstawionego wzo¬ rem III, który nastepnie mozna przeksztalcic w (-)-emetyne lub jej analog bez potrzeby optycznego rozkladu w dalszym stadium.Wynalazek dotyczy szczególnie sposobu wy¬ twarzania zwiazku, Q wzorze IV, skladajacego sie z wyzej opisanego enancjomeru, w którym to wzorze R1 oznacza grupe etylowa, a R2 i R4 oznaczaja grupy metylowe.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynala¬ zek. Wszystkie temperatury sa podane w stop¬ niach Celsjusza, a konfiguracja zwiazków jest podana na odpowiednich wzorach na rysunku.Przyklad I. Racemiczna 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-keto-llb- -benzo (a) chinolizyna o wzorze V (48 g) i trój- fenylofosforan metoksykarbonylometylenu 124,9 g) rozpuszczono w goracym ksylenie (234 ml).Z otrzymanego roztworu oddestylowano 50 ml ksylenu, a pozostaly roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin, w atmosferze azotu. Oziebiona ciecz reakcyjna rozcienczono benzenem (900 ml) i ekstrahowano woda (900 ml) zawierajaca stezony kwas solny (35 ml), a nastepnie woda (350 ml) zawierajaca stezony kwas solny (2,5 ml). Polaczone wyciagi przemyto benzenem, oziebiono do temperatury 0°, zalkalizowano wo¬ dorotlenkiem potasowym i ekstrahowano chlo¬ roformem. Roztwór chloroformowy przemyto woda, osuszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Do pozostalego goracego oleju dodawano stopniowo, wytrzasajac, goraca lek ka frakcje nafty (temperatura wrzenia 80— 100°) (2500 ml) i po oziebieniu zebrano wytra¬ cony nadmiar fosforanu, po czym ogrzewano z wieksza iloscia lekkiej frakcji nafty (tem¬ peratura wrzenia 80—100°) (1000 ml), oziebiono i przesaczono. Polaczone przesacze odparowano i roztwór pozostalosci w goracym metanolu (95 ml) oziebiono, zaszczepiono i pozostawiono w temperaturze 0°. Otrzymano 26 g racemicz¬ nej 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10- -dwumetoksy-2--metoksykarbonylonietyleno - 11 b-benzo (a) chinolizyny o wzorze IV, o tem¬ peraturze topnienia 107-^110°.Metanolowe ciecze odparowano, pozostaly olej ogrzewano do wrzenia z lekka frakcja nafty (temperatura wrzenia 60—80°) (500 ml), oziebiono i roztwór lekkiej frakcji nafty zde- kantowano znad utworzonej zywicy. Po odpa¬ rowaniu roztworu lekkiej frakcji nafty, pozo¬ stal olej, który rozpuszczono w metanolu (20 ml) i zaszczepiono. Pozostawiony dal 10,69 g mieszaniny stalych produktów. Mieszanine wy¬ trawiono goraca lekka frakcja nafty (tempe¬ ratura topnienia 80—100°) (100 ml), oziebiono i odsaczono od 3,64 g nieprzereagowanej 3-ety¬ lo-l, 2, 3, 4, 6, 7,-heksahydro-9, 10-dwumeto- ksy-2-keto-llb-benzo (a) chinolizyny o wzo¬ rze V, o temperaturze topnienia 109—111°.Przesacz lekkiej frakcji nafty odparowano i po¬ zostalosc przekrystalizowano w paru ml meta¬ nolu, otrzymujac dodatkowo 3,02 g pozadanego produktu, o temperaturze topnienia 109—111Q.Polaczony produkt przekrystalizowano w me¬ tanolu. Otrzymano bezbarwne slupki (27,07 g) czystej racemicznej 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7- heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-metoksykarbo- nylometyleno-llb-benzo (a) chinolizyny o wzo¬ rze IV, o temperaturze topnienia 110—112° (depresja do 86—101°w mieszaninie z produk¬ tem wyjsciowym, o temperaturze topnienia 110—111°).Widmo zwiazku (sprasowane w krazku z chlorku potasowego) wykazuje silne pasma przy 1715 cm-1 (a, B-nienasycony ester) i przy 1640 cm-1 (sprzezone wiazanie etylenowe).Przyklad II. Roztwór racemicznej 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2- metoksykarbonylometyleno-llb-benzo (a) chi¬ nolizyny o wzorze IV (1 g) w 2n — kwasie — 2 —solnym (15 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Z ozie¬ bionego roztworu wydzielily sie uwodnione krysztaly chlorowodorku racemicznej 2-karbo- ksymetyleno-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro- 9, 10-dwumetoksy-llb-benzo (a) chinolizyny o wzorze IV. Po wstepnym wysuszeniu w tem¬ peraturze 90°, krysztaly (1,0 g) zeszklily sie w temperaturze 144—146°. Po przekrystalizo- waniu w wodzie zawierajacej mala ilosc kwa¬ su solnego i otrzymano bezbarwne plaskie igly, które po wysuszeniu tworzyly szklo w temperaturze 146—148°.Przyklad III. (-)-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7- -heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-keto-llb-ben- zo (a) chinolizyne o wzorze V [a] D -i- 95° (c = 1 w etanolu), wprowadzono w reakcje z trójfenylofosforanem metoksykarbonylomety- lenu, w sposób opisany w przykladzie I. Otrzy¬ mano (-)-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro- -9, 10Tdwumetoksy-2-metoksykarbonylometyleno- llb-benzo (a)-chinolizyne o wzorze IV, o tem¬ peraturze topnienia 105,5—107°, [a] o'* — 42° (c = 1 w metanolu).Przyklad IV. (-)-S-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7- -heksahydro-9, 10-dwumetoksy-2-keto-l lb-ben- zo(a)chinolizyny o wzorze V, [a] D — 93,5° (c = = 1 w etanolu) wprowadzono w reakcje z trój¬ fenylofosforanem metoksykarbonylometylenu, w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymano (-^) — 3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10- -dwumetoksy- 2 -metoksykarbonylometyleno- -llb-benzo(a)chinolizyne o wzorze IV, o tempe¬ raturze topnienia 105,5—107°, [a] d -5-42° (c = 1 w metanolu). Asymetryczne centra w optycznym enancjomerze nienasyconego estru mialy taka sama konfiguracje jak w (-)-eme- tynie, poniewaz jesli ester redukuje sie. Otrzy¬ many produkt wprowadza sie w reakcje z ho- moweratryloamina i utworzony homoweratry- lamid cyklizuje z chlorkiem fosforylu w ben¬ zenie. Otrzymuje sie (-r-) -O-metylopsychotry- ne, identyczna z naturalnym alkaloidem. Re¬ dukcja (-r-)-O-metylopsychotryny daje pozada¬ na (-)emetyne. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzo (a) chinolizyny o wzorze IV i jego lustrzanym odbiciu, w którym to wzorze R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub hy¬ droksylowa, a R8 i R4 oznaczaja grupy me¬ tylowe lub etylowe albo razem tworza gru¬ pe metylenowa, znamienny tym, ze konden- suje sie keton o wzorze V i (lub) jego lu¬ strzanym odbiciu, przy czym wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, z trój- arylofosforanem alkoksykarbonylomtetyilenu o nizszej grupie alkoksylowej, w celu uzy¬ skania zwiazku o wzorze IV i (lub) jego lustrzanym odbiciu, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, która ewentual¬ nie przeprowadza sie przez hydrolize w gru¬ pe hydroksylowa.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 3- -etylo-1, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10-dwu- metoksy-2-keto-llb-benzo(a)-chinolizyne.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (-)-3-etylo-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-9, 10- dwumetoksy-2-keto-llb-benzo (a) chinolizy¬ ne.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie ztrójfenylofos- foranem metoksykarbonylometylenu. The Wellcome Foundation Limited Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 46543 (n) H"| C2H5 /Oy01' "UO. 'CH3 P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 3193 14.XI.62 100 egz. pism. ki. III % PL