PL46197B1 - - Google Patents

Description

, Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych zwiazków o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza wodór lub grupe acylowa, R — pierscien heterocykliczny, a A — ewentualnie podstawio¬ ny pierscien aromatyczny lub heterocykliczny.Zwiazki te posiadaja wartosciowe wlasciwos¬ ci terapeutyczne. Nowe zwiazki otrzymuje sie jezeli zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony pierscien heterocykliczny, a R1 wodór lub grupe acylowa poddaje sie reakcji z dwuazowymi aminami.Przy szczególnie korzystnej postaci wykona¬ nia wynalazku stosuje sie zwiazki, w których R oznacza grupe tiazolowa, pirymidynowa, lub pirydynowa.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa inz. Gyorgy Csernely, inz. Gyorgy Lugosi, Prof. Dr Endre Jeney i inz. dr Tibor Zsolnay.Pierscien heterocykliczny moze równiez zawie¬ rac podstawniki, np. grupy alkilowe. Szczegól¬ nie korzystne jest jezeli substancje wyjsciowa zastosuje sie 2-(p-aminobenzenosulfamido)-4-me- tylotiazol lub 2-(p-acetyloaminobenzenosulfa- mido)-4-metylotiazol. W ostatnim przypadku grupe acetylowa mozna usunac z produktu zna¬ nymi metodami.Wymienione wyzej substancje wyjsciowe pod¬ daje sie wedlug wynalazku reakcji z zdwuazo- wanymi aromatycznymi aininami, z zdwuazo- wanymi podstawionymi aminami aromatyczny¬ mi lub z zdwuazowanymi aminami heterocy¬ klicznymi.Szczególnie korzystne jest stosowanie zdwu- azowanej aniliny ewentualnie pochodnej ani¬ liny. Stosowanie zdwuazowanej chloroaniliny, alkoksyaniliny, lub aikiloaniliny daje wartos¬ ciowe produkty. Szczególnie wartosciowe pro-dukty uzyskuje sie, iezeli stosuje sie pochodne podstawione w pozycji para, np. p — chloro- aniline.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowis¬ ku alkalicznym np. w obecnosci wodorotlenków alkalicznych, wodorotlenku amonowego, wegla¬ nów alkalicznych lub ziem alkalicznych itd.Korzystne jest wytworzyc swiezo zdwuazo- wana amine przed reakcja i dodac do wodne- .go roztworu zawierajacego rozpuszczony w wo¬ dzie sulfamid. Korzystnie roztwór zawierajacy sulfamid uprzednio alkalizuje sie. Otrzymuje sie produkt z dobra wydajnoscia. Reakcje moz¬ na takze prowadzic w obecnosci rozpuszczal¬ ników organicznych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stanowia wartosciowe srodki farmace¬ utyczne, mozna je równiez stosowac do wytwa¬ rzania leków. Tak np. mozna je skutecznie sto¬ sowac przeciw szczepom Staphyloeoccus aureus, które dotychczas uwazano za odporne wobec wszystkich znanych pochodnych sulfamidów, i których wieksza czesc jest odporna na wiek¬ szosc antybiotyków.Szczególnie korzystne jest stosowanie tych zwiazków przy leczeniu ran np. w przypadku Furunculosis, Impetigo, Sykosis Barbae, jak tez przy leczeniu ran pooperacyjnych w przy¬ padku ropieni np. przy operacji uszu, przy Chronicus Otitis, przy czym zwalcza sie gra- mododatnie bakterie. Srodek leczniczy mozna równie zastosowac przy leczeniu pyodermii, przy infekcjach oczu, oparzeniach i w celu zabez¬ pieczenia przed infekcja innych róznych ran. Przy leczeniu oczu szczególnie korzystne jest to, ze oczy pacjenta, wzglednie sluzówka nie zosta¬ ja uszkodzone przez srodek leczniczy, tak, ze srodki wedlug wynalazku mozna z korzyscia stosowac równiez u pacjentów, którzy wrazliwi sa na inne mascie do oczu.Zwiazki te dzialaja równiez przeciw Strepto- Staphylo — i Pneumokokom, jak tez na szcze¬ py Staphyloeoccus aureus haemolitycus.Przypuszcza sie, ze mechanizm dzialania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku rózni sie zasadniczo od mechanizmu dzialania znanych pochodnych sulfamidowych.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w postaci proszków do zasypywania ran, w postaci masci do oczu, masci do ran, wodnych zawiesin, aerozoli jak tez jako drazetki rozpuszczalne w jelitach.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku podane sa w przykladach.Przyklad I. 2,53 g p-chloroaniliny miesza sie roztworem 7,5 ml wody i 5,4 ml stezonego kwasu siarkowego. Po ochlodzeniu lodem wkra- pla sie w temperaturze 0—2°C 1,4 g azotynu sodowego rozpuszczonego w wodzie, który uprzed¬ nio schlodzono lodem. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu okolo 10 minut.Tak wytworzony roztwór zdwuazowanej p- chloroaniliny dodaje sie wsród energicznego mieszania do roztworu oziebionego lodem otrzy¬ manego z 5,4 g 2-(p-aminobenzenosulfamido)-4 -metylotiazolu w 10 ml 30%-wego lugu sodo¬ wego zawierajacego 16,5 ml acetonu. Powstaje ciemnoczerwony roztwór, który po oczyszczeniu weglem zwierzecym saczy sie. Po okolo 15 mi¬ nutach nastawia sie wartosc pH na 5,5 za po¬ moca roztworu kwasu octowego, przy czym wy¬ traca sie jasno zólty osad. Po godzinie osad odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 7,43 g 2-(p-aminobenzenosulfamido)-4-metylo- 5-(p-chlorofenyloazo) -tiazolu z wydajnoscia oko¬ lo 90°/o. Produkt zabarwiony jest jasno-zólto.Temperatura topnienia 242—243°C.Analiza: S Vo = 15,88 (15,72. teorii) N °/o = 17,05 (17,20 teorii) Przyklad II. 1,87 g aniliny rozpuszcza sie w roztworze 50 ml wody i 5,4 ml stezonego kwasu solnego. W 30 ml wody rozpuszcza sie 1,4 g azotynu sodowego i dodaje w tempera¬ turze 0—2°C przy ciaglym chlodzeniu lodem.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 10 minut.Otrzymany roztwór zawierajacy zdwuazowany chlorowodorek aniliny dodaje sie przy silnym mieszaniu do roztworu 5,4 g 2-(p-aminobenze- nosulfamido-4-metylotiazolu w 100 ml 3°/o- wego ludu sodowego. Pomaranczowo-zólty roz¬ twór zadaje sie po kilku minutach 150 ml wo¬ dy i po krótkim odstaniu zobojetnia 25Vo-wym roztworem kwasu octowego. Po godzinie produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymu¬ je sie 6,70 g 2-(p-aminobenzensulfamido)-4-me- tylo - 5 - (fenylo) - tiazolu z wydajnoscia okolo 90%. Temperatura topnienia 236°C.Analiza: S •/© = 17,5 (17,14 teorii) N °/o = 17,56 (18,76 teorii) Przyklad III. 2,15 g p-toluidyny rozpusz¬ cza sie w roztworze 4,5 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody. Roztwór chlodzi sie lo¬ dem, po czym dodaje sie w temperaturze od 0 do +2°C roztworu 1,4 g azotynu sodowego w 30 ml wody przy ciaglym chlodzeniu lodem.Po okolo 10 minutach mieszania roztwór, który zawiera zdwuazowany chlorowodorek p- toluidyny, zadaje sie 5,4 g 2-(p-aminobenzeno- sulfamido)-4-metylotiazolu, który uprzednio — 2 —rozpuszczono w 100 ml 3°/o-wego lugu sodowego.Powstaje pomaranczowo-zólty roztwór. Po do¬ daniu 150 ml wody zobojetnia sie go 25*/a-wym roztworem kwasu octowego. Wydziela sie jasno- zólty produkt, który po godzinie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 7 g 2-(p-aminobenzeno- sulfamido) - 4 - metylo-5-(p-toliloazo - tiazolu.Temperatura topnienia 242°—243°C.Analiza: S «/•• = . 16,99 (16,53 teorii) N 2 = 17:56 (18,08 teorii), Przyklad IV. 2,53 g p-chloroaniliny dwu- azuje sie w roztworze 5,4 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wody za pomoca 1,4 g azotynu sodowego, jak opisaro w poprzednich przykla¬ dach.Otrzymany roztwór wprowadza sie do roztwo¬ ru 6,26 g 2-p-acetyloaminobenzenosulfamido-4- metylotiazolu i 100 ml 3°/o-wegQ lugu sodowego.Powstaje pomaranczowo-zólty rozwór, który zadaje sie 150 ml wody, a nastepnie zobojetnia 20%-wym kwasem octowym, przy czym wytra¬ ca sie jasno-zólty produkt. Produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 5,9 g 2-(p- acetyloaminobenzenosulfamido) -4- metylo-5-(p- chlorofenyloazo)-tiazolu. Temperatura topnie¬ nia 240°C.Przyklad V. 2,53 g p-chloroaniliny dwu- azuje sie 1,4 g azotynu sodowego jak podano wyzej. Roztwór zawierajacy zdwuazowany chlo¬ rowodorek p-chloroaniliny dodaje sie do 5,0 g p-aminobenizenosulfamidppirydyny w 100 ml 3°/o-wego lugu sodowego. Powstaje pomaranczo¬ wo-zólty roztwór, z którego postepujac jak w poprzednich przykladach otrzymuje sie 6,1 g 2- (p-aminobenzenosuliamido)-5-(p-chlorofenylo- azo)-pirydyny. Temperatura topnienia 170°C (rozklad).Przyklad VI. 1,87 g aniliny dwuazuje sie 1.4 g azotynu sodowego w roztworze kwasu sol¬ nego. 5,56 g p-aminobenzenosulfamido-4,6-dwu- metylopirymidyny w 100 ml 3°/»-wego lugu so¬ dowego zadaje sie roztworem zawierajacym zdwuazowany chlorowodorek aniliny. Z poma- ranczowo-zóltego roztworu otrzymuje sie sposo¬ bami opisanymi w powyzszych przykladach 6.5 g jasno-zóltej 2-(p-aminobenzenosulfamido) -4,6-dwumetylo-5-(fenyloazo)-pirydyny. Tempe¬ ratura topnienia 200—201°C (rozklad).Przyklad VII. 2.74 g etoksyaniliny dwu¬ azuje sie za pomoca 1,4 g azotynu sodowego w roztworze kwasu solnego sposobem opisanym w przykladzie I.Roztwór zawierajacy zdwuazowany chlorowo¬ dorek p-etoksyaniliny wprowadza sie do roz¬ tworu 5,4 g 2-(p-aminobenzenosuIfamido)-4-me- tylotiazolu w 100 ml 3%-wego lugu sodowego.Po dodaniu 150 ml wody zobojetnia sie go 25%-wym roztworem kwasu octowego. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy.Otrzymuje sie 7,0 g 2-(p-aminobenzenosulfami- do)-4-metylo-5-(retoksyfenyloazo) - tiazolu. Pro¬ dukt mozna oczyscic przez ogrzewanie do wrze¬ nia z duzym nadmiarem metanolu. Temperatura topnienia 223—224°C (rozklad).Przyklad VIII. 2,86 g naftyloaminy dwu¬ azuje sie w roztworze kwasu solnego za pomo¬ ca 1,4 g azotynu sodowego, jak opisano w przy¬ kladzie I.Roztwór zawierajacy zdwuazowany chlorowo¬ dorek a-naftyloaminy dodaje sie do roztworu 5,4 g 2-(p-aminobenzenosulfamido)-4-metylotia- zolu w 100 ml 3%-wego roztworu lugu sodo¬ wego. Po dodaniu 150 ml wody zobojetnia sie 25%-owym roztworem kwasu octowego, po czym wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 7Vo g 2-(p-amino- benzenosulfamido)-4-metylo-5-l-naftyloazo) - tia¬ zolu. Produkt mozna oczyscic przez ogrzewanie do wrzenia z duzym nadmiarem metanolu.Temperatura topnienia 216°C (rozklad).Przyklad IX. 2,53 g p-chloroaniliny dwu¬ azuje sie jak opisano w przykladzie I, 1,4 g azo¬ tynu sodowego, po czym otrzymany roztwór dodaje sie do roztworu 5,1 g 2-(p-aminobenze- nosulfamidotiazolu w 100 ml 3-%wego roz¬ tworu lugu sodowego. Po dodaniu 150 ml wody zobojetnia sie kwasem solnym, po czym wytra¬ ca sie osad, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 6,75 g 2-(p-aminobenze- nosulfamido)-5-(p-chlorofenyloazo)-tiazolu. Pro¬ dukt mozna oczyscic jak w przykladzie VIII.Temperatura topnienia 250° C (rozklad).Przyklad X. 2,15 g p-toluidyny dwuazu¬ je sie jak w przykladzie I, za pomoca 1,4 g azotynu sodowego ,po czym tak otrzymany roz¬ twór dodaje sie do roztworu 6,84 g 2-(p-ami- nobenzenosulfamido)-4-fenylotiazolu w 100 ml 3%-wego roztworu ugu sodowego. Po dodaniu 150 ml wody zobojetnia sie rozcienczonym kwa¬ sem solnym, przy czym wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 7,8 g 2-(p-aminobenzenosulfamido)-4-fenylo-5- (p-metylofenyloazo)-tiazolu. Produkt mozna oczyscic przez ogrzewanie do wrzenia z nadmia¬ rem metanolu. Temperatura topnienia 150°— 151°C. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1.

2. Sposób wytwarzania nowych sulfamidów o — 3 —5. wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór lub grupe acylowa, R — pierscien heterocykliczny, a A — pierscien aromatycz¬ ny lub heterocykliczny, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zdwuazowanymi aminami Sposób wedlug zastrz.

3. I, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek, w którym A oznacza pierscien tiazolowy, pirydynowy lub piry¬ midynowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1-^2, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2-(p-aminobenzenosul - famido) - 4-metylotiazol ze zdwuazowanymi aminami.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2 (p-aminobenzenosul- famido)-pirymidyne ze zdwuazowanymi ami¬ nami. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze podaje sie reakcji 2-(p-aminobenzenosul- famido)-pirymidyne ze zdwuazowanymi. ami¬ nami. %

6.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze stosuje sie zdwuazowane aminy aroma¬ tyczne lub zdwuazowane podstawione aminy aromatyczne. 1: Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zdwuazowana amine stosuje sie anili¬ ne, chloroaniline, alkiloaniline lub alkoksy- aniline.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako zdwuazowana amine stosuje sie -p-chlo- rcaniline, p-metyloaniline lub p-alkoksyani- line. Chinoin Gyogyszer — es Vegyeszeti Termekek Gyara r. t. Zastepca mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy R' - NH - - S02-WM-R -N =N- A wzór i !( - NM - - SO, ' - W - R wzór 2 'rzedu r fenfo- P.W.H. wzór j«dnor*z. zam. PL/^eV Cj^^m/'!jllW|ll.ViI.62 IW egfc. Al pism. ki, III PL