PL46183B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych 2-(III rzed.-aminoalkilo)-3-(pi- rydyloalkilo)-indem ów, w których alkil ozna¬ cza grupe nizszego alk ilu, o ogólnym wzorze 1, w którym A i A9 oznaczaja nasycone, proste lub rozgalezione nizsze grupy alkilenowe o 1—7 atomach wegla, R ii Rt oznaczaja nizsze grapy alkilowe albo razem z atomem azotu aminy tworza heterocykliczny pierscien, który moze posiadac takze dalsze heteroatomy i w którym pierscienie A, B i C sa niepodstawione lub podstawione, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami, N-tlenków i czwartorzedowych zwiazków arniomilowych a zwlaszcza 2-III rzed.- aminoalkilo)-3- [(2-pirydylo)-alkUoj-indenów, ich soli addycyjnych z kwasami, ^-tlenków i czwar¬ torzedowych zwiazków amoniowych.Reszta pirydylowa oznacza reszte pirydylo- (2)-, pirydyIo-(3)- lub pirydylo-<4). Moze byc oma podstawiona na przyklad przez nizsza resz¬ te alkilowa, jak metylowa lub etylowa, na¬ stepnie nizszymi grupami alkoksylowymi, na przyklad metoksy, etoksy albo atomami chlo¬ rowca, na przyklad chlorem lub bromem, a najkorzystniej jest jednak, gdy inie jest pod¬ stawiona. Nizsza grupa alkilenowa wiazaca pierscien pirydyny z rdzeniem indenu wyka¬ zuje 1—7 atomów wegla, najkorzystniej zawie¬ ra 2—3 atomów wegla, jak na przyklad me¬ tylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, l-metylo-l,2-eiylen, 2-metylo-1,2-etylen, lyl-propylen. Nizsza grupa alkilenowa, która wiaze Ill-rzedowa grupe aminowa z rdzeniem indenu, zawiera równiez 1—7 atomów wegla, najkorzystniej 2—3 ato¬ mów wegla w lancuchu prostym miedzy rdze¬ niem indenu a azotem aminy, jak na przy¬ klad 1,2-etylen, l-metylo-l,2:-etylen, 2-metylo- 1,2-etylen, 1,3-propylen. Trzeciorzedowymi gru¬ pami aminowymi s§ najkorzystniej nizsze gru¬ py dwualkiloaminowe, jak dwumetyloaminowa,clwuetyloaminowa i N,N-aHulen©iminowa, któ¬ rych lancuch alkilenowy moze byc przerwany przez heteroatomy, takie jak azot, tlen, siarka, na przyklad grapy piperydynowe, piperazyno¬ we, tmorfioirnowe, tiomorfolinowie,, pirolidynowe lufo tiemylowe, przy czyim pierscienie hetero¬ cykliczne moga byc takze podstawione, na przy¬ klad przez grupe metylowa. Grupa trzeciorze¬ dowej aminy moze jednak takze zawierac resz¬ te cykloalkilowa, arylowa lub aralkilowa.Pozycja 1 rdzenia indenu najkorzystniej jest niepodstawiania ltfb podstawiona reszta weglo¬ wodorowa, taka jak nizszy alkil, fenyl, benzyl.Pierscien benzenowy indenu najkorzystniej jest niepodstawiony, moze on jednak takze wykazywac podstawniki na jednej lub kilku z 4 pozycji, jakimi rozporzadza, iniai przyklad reszty weglowodorowe, takie jak grupy alki¬ lowe, na przyklad metylowa, fenylowa, benzy¬ lowa, podstawione chlorowcem grupy alkilo¬ we, jak na frrzyklad trój fluorometylowa lub zestryfikowane lub zeteryfikowaine grupy hy¬ droksylowe, na przyklad atomy chlorowca, grupy alkoksylowe lub alkilomerkapto-, dalej wolne lub podstawione grupy aminowe, szcze¬ gólnie grupy Ill-rzed. aminowe lub grupy mi¬ trowe.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania indenów o wzorze 2, w którym A oznacza na¬ sycona, prosta lab rozgaleziona nizsza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, taka jak metylenowa, etylenowa lub metylometylenowa, A9 oznacza nasycona, prosta lub rozgaleziona nizsza grupe alkilenowa o 2—3 atomach we¬ gla w lancuchu prostym miedzy rdzeniem in- denowym i azotem aminy, taka jak na przy¬ klad etylenowa, metyloetylenowa lub propyle- nowa, R i Rt maja znaczenie podane wyzej, ich soli addycyjnych z kwasami, N-tlenków i czwartorzedowych zwiazków amonitowych.Te nowe zwiazki wykazuja bardzo dobre dzialanie antyhistaminowe i moga byc wskutek tego stosowane jako leki, na przyklad w przy¬ padkach alergii, spowodowanych nadmiarem histaminy, jak urticaria, JkataT sienny, uczule¬ nia na srodki zywnosciowe, leki, rosliny. Po¬ nadto nowe zwiazki posiadaja wlasciwosci usmierzajace i uspakajajace i znajduja zatem zastosowanie, jako srodek uspakajajacy przy nerwowosci, stanach lekowych lub szokach.Dalej wykazuja te zwiazki wlasciwosci miej¬ scowo znieczulajace, tak ze moga byc stoso¬ wane do miejscowego znieczulenia, na przy¬ klad w drobnych operacjach.Wyrózniaja sie ze wzgledu na swoje anty- histaniiiinowe dzialanie przede wszystkim zwiazki o wzorze 3, w którym n = 2 lub 3, R2 i RA oznaczaja nizsza alkilowa reszte o 1—3 atomach wegla, a R4 oznacza wodór lub nizsza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, szcze¬ gólnie metylowa, przede wszystkim 2-{2-dwu- metyloaminoetyio)- 3-/1 -(2^pirydylo)-etylo/-inden, o wzorze 4, jak j jego sole addycyjne z kwasa¬ mi, ma przykiad z ^wasami cMorowcowodorowy- (mi kwasami a^eiKKlwaikaT^ksylowyimi, na przyklad kwasem maleinowym i kwasami oksy- alkano dwukacboksylowymi, na przyklad kwa¬ sem winowym, jak i ich N-tlenkami. Wyraznie uismierzajace i uspakajajace wlasciwosci wy¬ kazuja iiia przyklad zwiazki o wzorze 5, w któ¬ rym n, R2 i R8 maja znaczenie podane wyzej i ich sole addycyjne z kwasami, na przyklad mineralnymi luib nizszymi alifastycznymii kwa¬ sami dwu- lub trój kar boksylowymi.Te nowe zwiazki mozna otrzymywac w ten sposób, ze na l-(pirydyloaltoilideno)-2^(Z—A')-:in- den, którego pierscienie sa niepod stawione* lub podstawione i w którym A' ma znaczenie po¬ dane wyzej, a Z oznacza trzeciorzedowa grupe aminowa lub reszte dajaca sie przeprowadzic w te grupe, dziala sie srodkami redukuj acymi, a jesli otrzymany zwiazek zawiera reszte da¬ jaca sie przeprowadzic w trzeciorzedowa gru¬ pe aminowa, to przeprowadza sie ja w te grupe i jezeli to jest pozadane otrzymane trzeciorze¬ dowe zasady przeprowadza w ich sole addy¬ cyjne z kwasami, w czwartorzedowe zwiazki amoniowe lub w N-tlenki. Jako produkt wyj¬ sciowy stosuje sie zwiazki otrzymane na przy¬ klad przez kondensacje 2-(Z—A')-indenu, w którym Z i A' maja znaczenie podane wyzej, z nizszym pirydyloalkanolein, na przyklad pi- rydyloformaldehydem, pirydyloacetaldehydem. W ten sposób mozna na przyklad dzialac 2-(III rzed.-amikioalkilk)-inrdeij«m na piFydylo-<2)-for¬ maldehyd. Eedukcje przeprowadza sie najko¬ rzystniej za pomoca katalitycznie uaktywnio¬ nego wodoru. Kondensacje aldehydu lub ketonu ze zwiazkiem indenu przeprowadza sie znana metoda Claisen'a w obecnosci czynnika kon- densufócego, jak na przyklad alkoholanu.W otrzymanych zwiazkach indenowyeh moz¬ na grupy funkcyjne czesci aromatycznej inde¬ nu przeprowadzac w inne grupy funkcyjne: grupe nitrowa mozna zredukowac do grupjr Iaminowej, grupe nitrowa lub pierwszorzedowa grupe aminowa alkilowac redukcyjnie wytwa¬ rzajac grupy drugo- i trzeciorzedowej aminy; grupe aminowa dwuazowac i wedlug Sandmeie- ra przeprowadzic w chlorowiec, aromatyczna grupe hydroksylowa mozna zeteryfikowac, na przyklad dzialajac dwuazoalkanem, jak na przyklad dwuazometanem lub ^estryfikowac do grupy alkanoilooksylawej, na przyklacl bezwod¬ nikiem kwasu octowego do grupy acetooksy- lowej.W zaleznosci od sposobu wytwarzania otrzy¬ muje sie nowe zwiazki w postaci wolnych za¬ sad lub ich soli. Z soli mozna w znany sposób otrzymywac wolne zasady. Z tych ostatnich przez reakcje z kwasami farmaceutycznie do¬ pas ziczalnytmi mnozna otrzymywac sole. Takimi kwasami sa kwasy chlor owco wodorowe, na przyklad kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwasy: nadchlorowy, azotowy, tiocy janowy, siarkowy, fosforowy lub kwasy organiczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, glikolo- wy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malo- nowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, hydroksymaleinowy, dwuhydroksymaleinowy, benzoesowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, 4-oksybenzoesowy, antranilowy, cynamonowy, migdalowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 2-fe- noksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, meta- nosulfonowy, etanosulfónowy, hydroksyetano- sulfonowy, kwas benzeno- lub p-toluenosulfo- nowy, naftalenosulfonowy, sulfamyjowy, metio¬ nina, tryptotfan, lizyna, arg&nina lufo kwasy te¬ rapeutycznie czynne.N^tlenki wytwarza sie znanym sposobem, na przyklad przez reakcje trzeciorzedowych zasad z nadtlenkiem wodoru w alkoholowym roztwo¬ rze, na przyklad metanolu lub absolutnego eta¬ nolu.Czwartorzedowe zwiazki aminowe pochod¬ nych indenowych wedlug wynalazku wytwarza sie w sposób znany, na przyklad przez reakcje trzeciorzedowej zasady z estrem otrzymanyim z alkanolu z mocnym nieorganicznym lub orga¬ nicznym kwasem. Takimi kwasami sa na przy¬ klad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy lub p-toluenosulfono- wy. Jako alkanole uzywa sie przede wszyst¬ kim nizsze alkanole o 1—6 atom a oh wegla. Re¬ akcje czwartorzedowania mozna prowadzic w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalników.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa przede wszystkim nizsze alkanole, na przyklad meta¬ nol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub pentanol lub nizsze alkanony, na przyklad ace¬ ton lub metyloetyloketon iUD organiczne ami¬ dy kwasowe, na przyklad formamid lub dwu- metyloformamid.Wynalazek obejmuje równiez kazda odmiane sposobu, przy której wychodzi sie ze zwiazku otrzymanego, jako produkt posredni w jakim¬ kolwiek badz stadium procesu i przeprowadza brakujace rozwiniecie sposobu.Nowe zwiazki znajduja zastosowanie, jako leki na przyklad w postaci farmaceutycznych preparatów, zawierajacych te zwiazki lub ich sole w mieszaninie; ze sufostancjaimii nosni¬ kowymi odpowiednimi do stosowania doustne¬ go, pozajelitowego lub zewnetrznego, przy czym nosnikami sa substancje farmaceutyczne, organiczne lub nieorganiczne, stale lub ciekle.Po tworzenia tych mieszanek wchodza w gre produkty niiereaigujace z nowymi zwiazkami, takie jak na przyklad wocia, zelatyna, cuKJer mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, gli¬ kole wieloalkilenowe, wazelina, cbolesteryna lub inne znane nosniki leków. Preparaty far¬ maceutyczne moga wystepowac w postaci ta¬ bletek, drazetek, masci, kremu lub w postaci cieklej, jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.Niekiedy sa sterylizowane i ewentualnie za¬ wieraja substancje pomocnicze, takie jak srod¬ ki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, soje sluzace do zmiany cisnienia osmotycznego lub srodki buforowe. Moga one ^równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie wartosciowe produkty.Wynalazek wyjasnia blizej nastepujacy przy¬ klad. Temperatury podane sa w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad. Do roztworu 3 g wodorotlenku potasowego w 100 ml metanolu dodaje sie Tg chlorowodorku 2-(2-dwumetyloaminoetylo)-inde- nu, a nastepnie 7 ml 3-pirydylóformaldehydu w trakcie mieszania i oziebiania do temperatury pokojowej. Mieszanine pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej na noc, po czyim usuwa sie wieksza czesc rozpuszczalnika przez desty¬ lacje pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje wo¬ dy i ekstrahuje eterem surowy 2-(2-dwumetylcH aminoetylo)-l-/(3-pirydylo)-metylidyno/-inden.Rozpuszczalnik odpedza sie przez destylacje, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml etanolu i uwo- - 3 -darnia w obecnosci 0,5 g palladu osadzonego na weglu drzewnym (10%), az do zaabsorbowania 1 mola wodoru w ciagu okolo godziny. Miesza¬ nine reakcyjna przesacza sie, rozpuszczalnik od¬ pedza pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 10 ml benzenu. Roztwór benzenowy poddaje sie chromatografii na 100 g zasadowego tlenku glinowego (aktywnosc 1).Eluuje sie cykloheksanem zadany 2-(2-dwume- tyloaminoetylo)- 3-/(3Hpirydylo)-metylo/-inden, który destyluje sie w temperaturze 160—170°/ 0,5 mm.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w naste¬ pujacy sposób: Do roztworu 35 g 2-(2-dwumetyloaminoetylo)- indanonu-1 w 100 tml etanolu dodaje sie stop¬ niowo w trakcie mieszania 10 g wodorku so- dowo-borowega Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna, za pomoca destylacji usuwa wieksza czesc etanolu i pozostalosc rozciencza woda. 2-(2-dwumetyloaminoetylo)-indanol-l eks¬ trahuje sie eterem. Po usunieciu ropuszczalni- ka otrzymuje sie surowa zasade, której pikry- nian topnieje w temperaturze 169—170°.Roztwór surowej zasady w 350 ml kwasu octowego lodowatego i 125 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna i wieksza czesc rozpuszczal¬ nika oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciencza sie woda, alkali- zuje amoniakiem i ekstrahuje eterem. Po do¬ daniu 6-n roztworu etanolowego chlorowodoru do eterowego roztworu wytraca sie chlorowo¬ dorek 2-(2-dwumetyloaminoetylo)-indenu, któ¬ ry przekrystalizowuje sie w etanolu. Topnieje on w temperaturze 202—205°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków in- denowych o ogólnym wzorze I, w którym A i A' oznaczaja nasycone, proste lub roz¬ galezione nizsze grupy alkilenowe o 1—7 atomach, R i Rt oznaczaja nizsze grupy alki¬ lowe' lub razem z atomem azotu aminy two¬ rza heterocykliczny pierscien, który moze posiadac takze dalsze heteroatomy i w któ¬ rym pierscienie A, B i C sa niepodstawione lub podstawione, jak równiez ich soli addy¬ cyjnych z kwasami i czwartorzedowych zwiazków amoniowych, znamienny tym, ze na l-(pirydyloalkilideno)-2-(Z-A<)-inden, w którym alkiliden oznacza grupe nizszego al- kilidenu i którego pierscienie sa niepodsta¬ wione lub podstawione i w którym A' ma znaczenie podane wyzej, a Z oznacza trze¬ ciorzedowa grupe aminowa lufo reszte da¬ jaca sie przeprowadzic w taka grupe, dzia¬ la sie srodkami redukujacymi j jezeli otrzy¬ many zwiazek zawiera reszte dajaca sie przeprowadzic w trzeciorzedowa grupe ami¬ nowa, to przeprowadza ja sie w trzeciorze¬ dowa grupe aminowa i jezeli to jest poza¬ dane;, otrzymanie trzeciorzedowe zasady prze¬ prowadza w ich sole addycyjne z kwasami lub czwartorzedowe zwiazki amoniowe. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki' lnPirydylo-(2)-alkilideno-2-(Z-A,)-indenowe. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze 2-(2-dwumetyloaminoetylo)-l-(pirydylome- tylidenoHinden redukuje sie katalitycznie. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze otrzymane trzeciorzedowe zasady przepro¬ wadza sie w N-tlenki. CIBA Societe Anonyme Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowy l ca 3 , 5 <3 1896. RSW „Prasa", Kielce. BIBLIOTeKAl rUlzedu Palenlowegs ! PL