PL45700B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL45700B1 PL45700B1 PL45700A PL4570059A PL45700B1 PL 45700 B1 PL45700 B1 PL 45700B1 PL 45700 A PL45700 A PL 45700A PL 4570059 A PL4570059 A PL 4570059A PL 45700 B1 PL45700 B1 PL 45700B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- salt
- general formula
- aldehyde
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 cyanomethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFUDXCDPABDFHK-UHFFFAOYSA-N Wieland - Gumlich aldehyde Natural products C1C2C(C3NC=4C5=CC=CC=4)C(O)OCC=C2CN2C1C35CC2 UFUDXCDPABDFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFUDXCDPABDFHK-SRCYXDNASA-N caracurine VII Chemical compound O[C@@H]([C@H]([C@H]1C2)[C@@H]3NC=4C5=CC=CC=4)OCC=C1CN1[C@@H]2[C@]35CC1 UFUDXCDPABDFHK-SRCYXDNASA-N 0.000 description 10
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 5
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 5
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical class O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IIYHWTVUYIYKKG-QQRSFBQTSA-N Toxiferine I Chemical compound C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@+]3(C)[C@H]2C[C@H]\1\C(=C/CO)C3 IIYHWTVUYIYKKG-QQRSFBQTSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Description
Alkaloid toksyferyna-I posiada podobne do kurary dzialanie praeciwiskurczowe, przy czym, dzialaniu temu nie towrzyszy wywolywanie wy¬ miotów ani inne niepozadane skutki powodo¬ wane przez kurare, wskutek czego jest bardzo atrakcyjna w chirurgii.Jedynym dotychczas znanym zródlem toksy- feryny-I byla kurara. Poniewaz jednak mozna ja bylo otrzymywac z kurairy z nieznaczna wy¬ dajnoscia, osiagalne byly zbyt nieznaczne ilosci, zeby móc ja wykorzystac do ogólnego uzytku.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nie tylko samej toksyferyny-I, lecz takze jej analogów z otrzymywanych w dogodny spo¬ sób produktów posrednich.Stasowanymi zwiazkami posrednimi sa we¬ dlug wynalazku sole, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza weglowodór lub podsta¬ wiona grupe weglowodorowa, np. nnpropylowa, etylowa, hydroksyctylowa, benzylowa lub cja- nometylowa, A»- oznacza anion, o wartoscio¬ wosci n, a R' oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa. Sole, w których R' oznacza atom wodoru otrzymuje sie przez przeprowadzenie w czwartorzedowe zwiazki aldehydu Wieland'a — Gkumlich'a, podczas gdy sole, w których Rr oznacza grupe metoksylowa otrzymuje sie przez przeprowadzenie w zwiazki czwartorzedowe od¬ miany nietoloksylewej aldehydu Wieland^— Guimliel^a.Aldehyd Wieland'a — Gumlich'a otrzymuje sie w znany juz sposób z alkaloidu strychniny, a jego odmiane metoksylowa mozna otrzymac z podobnego do strychniny alkaloidu z brucy- ny w podobny sposób. Jednakze nawet wytwa¬ rzanie aldehydu Wieland'a — Guimlicl^a ze strychniny obejmuje proces w okolo siedmiu stadiach, po których nastepuje przeprowadze¬ nie go w zwiazek czwartorzedowy i nastepne z kolei stadium, które bedzie nizej opisane.Toksyferyne-I mozna jednakze otrzymywac ze strychniny poprzez odpowiedni zwiazek po- vsredni, znacznie ekonomiczniej niz dotychczas z kurary.Sposób wytwarzania alkaloidu toksyferyny-I oraz jej analogii polega na reakcji produktu posredniego z mocnym kwasem organicznym.Dobre wyniki otrzymuje sie, dzialajac kwasem octowym. Innymi mocnymi kwasami organicz¬ nymi, które mozna stosowac, sa inne alifatyczne kwasy karboksylowe, fenole, szczególnie kwas pikrynowy i inne nitrofenole, kwasy sulfonowe, zwiazki enolowe i zywice wymieniajace aniony.Reakcja jest odwracalna i jesli stosuje sie kwa¬ sy mineralne sprzyjaja one niekorzystnej od- wracalnosci reakcji.Stwierdzono, ze wlasciwosci stosowanego kwasu wplywaja na dwa jednoczesne efekty reakcji, to znaczy oddzialywuja zarówno na wydajnosc alkaloidu (toksyferyny-I lub ana¬ logu) i na latwosc z jaka mozna otrzymac z mieszaniny reakcyjnej alkaloid w postaci oczyszczonej. Wykryto, ze polaczenie tych zja¬ wisk mozna uczynic bardziej korzystnym, od wyników dawanych przez kwas octowy, przez stosowanie jednego z kwasów dwoi- i trójalkilo- ocfcowych, to znaczy kwasów, odpowiadajacych wzorowi: , Ri R2 R3 C.COOH w którym Rt i R2 oznaczaja grupy alkilowe, R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a szczególnie z tych kwasów, o powyzszym wzorze, w których grupy alkilowe zawieraja np. 1 — 4 atomów wegla. Mozliwe, ze zjawisko przeszkody przestrzennej grup podstawniko- wych jest odpowiedzialne za ten wyniik.Stwierdzono np., ze jesli stosuje oie kwas teójflie^ylooctowy (kwas piwatoowy) do wy¬ twarzania toksyferyny-I, otnzyrouje sie alkaloid z wydajnoscia co najmniej 70%-wagawo w ptrze- liceenfti na produkt posredni, a zasadnicza frakcje, mozna wyosobnic po prostu przez kry¬ stalizacje. Jesli stosuje sie kwas octowy, wy¬ dajnosc jest znacznie nizsza (23%-podano po¬ nizej w przykladzie I) i wymagana jest chro¬ matografia ptnzed otrzymaniem alkaloidu w po¬ staci krystalicznej.W temperaturze otoczenia reakcja, zachodzi nadizwyczai wolno, pozadane jest wiec prowa¬ dzic proces w temperaturze podwyzszonej np. do 12Q°C. Stwieax3eono^ ze temperatury okolo 90° C sa bardzo odpowiednie i korzystne. Szyb¬ kosc reakcji wzrasta przez dodanie rozpusz¬ czalnika do produktu posredniego i do tego celu odpowiednia jest woda. Jednakze, ponie¬ waz woda ma daznosc do wywolywania niepo¬ zadanych reakcji, nalezy stosowac mala ilosc, okolo 10% w stosunku do calkowitego ciezaru kwasu i wody.Przeprowadzenie aldehydu Wieland'a — Gum- lich'a lub jego odmiany metoksylowej w zwia¬ zek czwartorzedowy osiaga sie latwo, stosujac jako czynnik czwartorzedujacy haloidek lub ester o wzorze RnA, w którym A oznacza re¬ szte, dostarczajaca anion An~. Wsród czynni¬ ków czwartorzedujacych odpowiednimi sa ha- laidki metylu, etylu i innych alkilów, szcze¬ gólnie takie, które zawieraja" 3—5 atomów we¬ gla w czasteczce, siarczany dwualkiliu, szcze¬ gólnie siarczan dwumetylu, estry alkilowe aromatycznych kwasów sulfonowych, zwlaszcza p-toluenosulfonian metylu i ich analogi ary- lowe i aralMlowe.Jesli to jest pozadane anion A^~ w zwiazku posrednim lub w utworzonym po czwartorzedo- waniu alkaloidzie mozna wymienic z innym anionem wytwarzajac odpowiedni, odmienny produkt posredni lub alkaloid. Jest dogodne np. wytworzyc zwiazek posredni, w którym R oznacza grupe metylowa, a An- oznacza jon chlorkowy przez czwairtorzedowanie aldehydu jodkiem metylu i nastepna wymiane jonów jodkowych na jony chlorkowe, stosujac zywice jako wymieniacz jonowy.Poniewaz toksyferyna-I jest zwiazkiem otrzy¬ mywanym prze/ stosowanie zwiazku posred¬ niego, w którym R oznacza grupe metylowa, A™*- oznacza jon chlorSowy, R9 oznacza atom wodoru, metoda syntezy opisana tutaj wska¬ zuje, ie totosyferyna-I, której budowa byla do¬ tychczas nieustalona, odpowiada WGLorowi ogól¬ nemu 2, w którym W oznacza atomy wodoru, R oznacza grupy metylowe i A' oznacza dwa jony chlorkowe (dla których wartosciowosc n = 1). Dla analogów otrzymywanych sposo- tfem wedlug wynaiaafeu jeden tub obydwa symbole R' i R posiadaja rózna wartosc w obre¬ bie zakresu poprzedniej definicja, a Ar oznacza dwa jony chlorkowe lub inny skladnik anio¬ nowy, posiadajacy poza tym równowazny la¬ dunek ujemny.Ainaslogi toksyferyny-I otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku sa interesujace wsku¬ tek iswych zmodyfikowanych czynnosci farma¬ kologicznych w porównaniu z toksyferyna-I albo jako produkty odpowiednie do przemiany w toksyferyne-I lub w inne jej analogi.Nastepujace przyklady, w których wszystkie, ilosci odaasza sie do ilosci wagowych, podane sa w celu wyjasnienia wynalazku: - 2 -Przyklad I. Aldehyd Wieland'a — Gum- lich'a (Wieland i Kaziro, Annalen 1933, 506, 60) rozpuszczono w malej ilosci metanolu i trakto¬ wano nadmiarem jodku metylu. Mieszanine po¬ zostawiono w ciagu nocy, w temperaturze po¬ kojowej i odparowano clo sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaly metylojodek roz¬ puszczono w wodzie i przepuszczono przez ko¬ lumne z zywica jako wymieniaczem jonowym znana jako Amberlit IRA — 400, w postaci chlorku. Calosc eluatu odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany jako pozostalosc metylochlorek przekrystadizo- wano w etanolu.Metolchlorek (14,0 mg) ogrzewano w tem¬ peraturze 90° C w ciagu 16 godzdn z kwasem octowym (1 cm3) w opróznionej z powietrza zatopionej rurce. Kwas octowy usunieto pod zmniejszonym cisniendem, a pozostalosc (13,7 mg) chromatografowano w kolumnie sproszkowa¬ nej celulozy z rozpuszczalnikiem ukladu „C", opisanej przez Sahmid'a, Kebrle'go i Karrer^a w Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1864 (zawiera¬ jacym 3% metanolu). Eluowane frakcje badano chromatografia bibulowa A na tej podstawie otrzymano 3 glówne frakcje A, B i C.Frakcje C (4,3 mg) chromatografowano po¬ nownie w tych samych warunkach jak wyzej, otrzymujac krystaliczna toksyferyne-I (3,2 mg, 23%, która zidentyfikowano za pomoca barw¬ nych reakcji, jej widma w nadfiolecie, tempe¬ ratury topnienia i mieszanej temperatury top-^ nienia z pikrynianem.Frakcja A sklada sie z niezmienionego pro¬ duktu wyjsciowego razem z niektórymi szyibko- -przechodzacymi produktami rozkladu. Frak¬ cja B sklada sie glównie z krystalicznego zwiazku, którego wddmo w nadfiolecie i reakcje barwne byly identyczne jak u toksyferyny-T, lecz którego wartosc R_ byla wieksza niz to- F ksyferyny-I.Przyklad II. Metylochlorek przeprowa¬ dzono w toksyferyne-I sposobem z przykladu I, stosujac kwas maslowy zamiast kwasu octo¬ wego. W tym przypadku produkt odpowiada¬ jacy frakcji B posiadal nawet wieksza war¬ tosc Rf.Przyklad III. Toksyferyne-I wytworzono z metylochlorku przez dzialanie goracym wod¬ nym roztworem kwasu pikirynowego.Przyklad IV. Metylochlorek aldehydu Wieland'a — Gumlich'a (160 mg), wytworzony jak w przykladzie I, ogrzewano z kwasem pi- walinowym. (8 ml) w opróznionej z powietrza zatopionej iairce w temperaturze 120*0 w cia¬ gu 16 godzin. Po odparowaniu kwasu pdwalinor wego w prózni, .pozostalosc krystalizowano w etanolu i otrzymano czysta. toksyferyne-I (54 mg), która okazala sie jednorodna w bada¬ niu chromatografia bibulowa. Roztwory macie¬ rzyste przeprowaefeono w pikirynian (137 mg), który po pnzekrytstalizowaniu w wodnym ace¬ tonie dal pikarymian tokeyferyny-I (110 mg), temperatura topnienia 184—186° C, który latwo mozna przeprowadzic w .toksyferyne-I, stosujac kolumne wymieniacza jonowego.Na wieksza skale mozna otrzymywac znacz¬ nie wieksza frakcje tgjkisyferyny-I wprost przez krystalizacje. W przyjetej skali objetosc roztwo¬ ru etanolowego bylaby niedogodna do opero¬ wania, próbowano wiec wprost krystalizacji wiekszej frakcji.Przyklad V. Metylochlorek aldehydu Wieland'a — Gumlich'a {100 mg) i kwas izo- maslowy (5 ml) ogrzewano w opróznionej z po¬ wietrza zatopionej rurce, w temperaturze 115°C, w ciagu 17 godzin. Kwas izomaslowy usunieto przez przemycie eterem. Stala pozostalosc wy¬ kazala pojedyncza purpurowa plame na bibule chromatogramai, a przy krystalizacji w etanolu dala pierwszy rzut, w ilosci 48 mg toksyfery- ny-I, identycznej z toksyferyna otrzymana w poprzednich przykladach.Przyklad VI. Metylochlorek aldehydu Wieianda'a — Gumlicn'a (50 mg) i kwas 2-ety- loheksanowy (2,5 ml) ogrzewano w opróznionej z powietrza, zatopionej rurce w temperaturze 90° C w ciagu 17 godzin. Kwas usunieto przez przemywanie eterem. . Pozostalosc wyfcazala pojedyncza purpurowa plame, charafeterysty- czna dla foksyferyny-I, na bibule ebromato- gramoi, po krystalizacji w etanolu otrzymano toksyferyne-I.Przyklad VII. Rozpuszczono aldehyd Wie- land'a — Gumlich'a (2 g) w etanolu (20 ml) i dodano jodku etylu (2 ml). Po 4 godzinach W temperaturze pokojowej zebrano staly pro¬ dukt i przemyto alkoholem i eterem, po czym rozpuszczono w mieszaninie wody (200 ml) i etanolu (100 ml) i przepuszczono przez ko¬ lumne z Amberlitu IRA 400 w postaci chlorku.Pozostalosc po odparowaniu roztworu do sucha przekrystalizowano w etanolu i otrzymano drobne igly etyfóehlorku [a] — = 50,25° (c = 0,764 w metanolu), dajacego brunatna plame, Rf0,11 na bibule chromatogramu.Powyzszy etylochlorek (Ig) i kwas piwalino- - 3 -wy (30 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w lazni w temperaturze 95° w ciagu 17 godzin.Kwas piwalinowy oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc przemyto ete¬ rem, po czym ogrzewano do wrzenia z izopro- panolem. Nierozpuszczalny staly produkt (720 mg) dal na bibule chromatogramu pojedyncza purpurowa plame, o przejsciu 1,45 razy szyb¬ szym od toksyferyny-I. Przefcrytstalizowanie w etanolu ,dalo bezbarwne igly dwuchlorku dwuetylonortoksyferyny-I który na powietrzu 22 tworzy pieoiowodzian, wykazuje on [al ~T= / L J D — 444,7° (c = 0,340 w bodzie), a widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni bairdzo podobne do widma toksyferyny-I.Przyklad VIII. Aldehyd Wieland'a — Gumlich'a (3,65 g) rozpuszczono w n-propanolu (36,5 ml), dodano jodku n-propylu (3,6 g) i mie- szandne pozostawiono w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 20 godzin. Staly produkt zebrano i przemyto n-propanolem i acetonem, po czym zawieszono w mieszaninie wody (50 ml) i me¬ tanolu (50 ml) i mieszano z Amberlitem IRA 400 w postaci chlorku (20 g) az bialy produkt staly rozpuscil sie. Roztwór przepuszczono przez kolumne z zywicy i odparowano do sucha. Po¬ zostalosc przekiystalizowano w wodzie i otrzy¬ mano pryzmatyczne igly n-propylochdorku alde¬ hydu Wieland'a — Guiniicl^a, Rf 0,14.Prcpylochlorek (300 mg), kwas piwalinowy (9 ml) i wode (1 ml) ogrzewano razem w tem¬ peraturze 100—105°C w atmosferze azotu w cia¬ gu 17 godzin. Kwas piwalinowy oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ogrzewano do wrzenia z etanolem (10 ml). Nie¬ rozpuszczalny staly produkt (nieprzereagowany produkt wyjsciowy) odsaczono, a przesacz od¬ parowano do sucha. Pozostalosc ogrzewano do wrzenia z izopropanolem, nierozpuszczalna czesc zebrano ;. przekrystalizowano w etanolu, nieco wiecej nieprzereagowanego produktu wyjsciowego usunieto przez przesaczenie go¬ racego roztworu etanolowego. Wykrystalizo¬ wany staly produkt przekrystalizowano w eta¬ nolu i otrzymano mala ilosc lekko rózowych igiel dwuchlorku dwu-n^propylonortoksyfery- ny-I, który posiada charakterystyczne podobne do toksyferyny, widmo absorpcyjne w pod¬ czerwieni i wykazal, ze jest produktem jedno¬ rodnym, za pomoca chromatografii bibulowej (Rr 0,04).Przyklad IX. Aldehyd Wieland'a — Gum- lich'a (4,45 g) w etanolu (44.5 ml) dodano do bromohydryny etylenowej (4,5 ml) l mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej w cia gu 40 godzin. Staly produkt, który sie wydzie¬ lil, zebrano i przemyto etanolem i acetonem.Rozpuszczono w wodzie i przepuszczono pr kolumne z Amberlitu IRA w postaci chlorku.Roztwór odparowano do sucha w prózni, a po¬ zostalosc przekrystalizowano w etanolu. Otrzy¬ mano p -hydroksyetyloohlorek aldehydu Wie- land'a — Gumlich'a w postaci drobnych igiel^ (Rf 0,07).Gzesc hydroksyetylochlorku (500 mg) i kwas piwalinowy (15 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 110° C w ciagu 18 go¬ dzin. Kwas piwalinowy usunieto przez destyla¬ cje pod zmniejszonym cisnieniem (chromato¬ grafia bibulowa surowej mieszaniny cztery nie¬ bieskie i purpurowe plamy i takze nieprze¬ reagowany produkt wyjsciowy). Pozostalosc ogrzewano do wrzenia z izopropanolem, prze¬ saczono i przesacz pozostawiono w tempera¬ turze 0° C. Wytracily sie drobne igly (24 mg) dwuchlorku dwu- (p-hydroksyetylojnnortoksyfe- ryny-I, który dawal pojedyncza pimpurowa pla¬ me na bibule chromatogramu i posiadal po¬ dobne do toksyferyny-I widmo adsorpcyjne w podczerwieni.Druga czesc hydiroksyetylochlorkiu (100 mg) i kwasu izomaslowego (5 ml) ogrzewano w opróznionej z powietrza i zatopionej rurce, w temperaturze 105° C w ciagu 17 godzin.Kwas izomaslowy usunieto przemywajac ete¬ rem, a pozostalosc (dajaca 2 purpurowe plamy na bibule chromatograficznej) przekrystalizo¬ wano w etanolu. Otrzymano drobne igly (10 mg) identyczne z toksyferyna, otrzymana przy po¬ mocy kwasu piwalinowego, Przyklad X. Cyjanometylochlorek aldehy¬ du Wieland'a — Gumilictta wytworzono przez reakcje aldehydu Wieiand'a — Gumlich^a w eta¬ nolu z chloroacetonitrylem w temperaturze po¬ kojowej, w ciagu 20 godzin. Wykrystalizowal w metanolu w postaci piórkowatych igiel (Rf okolo 0,35).Cyjanometylochlorek (50 mg) i kwas izoma¬ slowy (12,5 ml) ogrzewano w opróznionej z po¬ wietrza, zatopionej rurce w temperaturze 115° C w ciagu 17 godzin. Kwas izomaslowy oddesty¬ lowano pod zmniejszonym cisnieniem; Pozosta¬ losc (dajaca na ,bdbule chromatogramu glówna purpurowa plama Rf 0,04 i slabiej i mocniej wystepujace plamy) przekrystalizowano. Bez¬ barwne igly wykazaly purpurowa plame Rf 0,04 ze sladem purpurowej plamy na poczatku na bibule chromatogramu i mialy podobne do toksyferyny widmo absorpcyjne w podczer- - 4 -wieni. Byl to prawie czysty dwuchlorek diwu- (cyjanometylo)-noirtoksyferyny-I.Przyklad XI. Aldehyd Wieland'a — Gum- lich'a (2,4 g) reagowal w etanolu {24 ml) z chlorkiem benzylu (2,4 ml) w temperaturze pokojowej w ciagu 19 godzin, otrzymano ben- zylochlorek aldehydu Wieland'a — Gumlich'a, który krystalizowal z wody w malych pryz¬ mach, o temperaturze topnienia 251° C (z roz¬ kladem).Benzylochlorek (500 mg) ogrzewano z kwa¬ sem piwalinowym (13,5 ml) i woda (1,5 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 95° C w ciagu 18 godzin. Po destylacji w prózni kwa¬ su pdwaMnowego, pozostalosc rozpuszczono w etanolu (10 ml), dokladnie oziebiono i prze¬ saczono. Przesacz odparowano do sucha, pozo¬ stalosc ogrzewano z izopropanolem, roztwór przesaczono i pozostawiono do krystalizacji.Otrzymano dwuchlorek dwubenzylonortokisy- feryny-I, dajacy pojedyncza purpurowa plame (Rf 0,08) na bibule chromatogramu i o wlasci¬ wosciach absorpcyjnych tóksyferyny w podczer¬ wieni.Chromaitogramy bibulowe z powyzszych przy- kladów byly przeprowadzane na bibule What- man'a Nr 1 z nasyconym woda metyioetyloke- tonem + 1,5% metanolu, jako rozpuszczalni¬ kiem. Plamy wywolywano 1% roztworem siar¬ czanu cerowego w 2n — kwasie siarkowym.Produkty z przykladów VII i XI wykazuja dzialanie podobne do dzialania toksyferyny-I, jesli bada sie na myszach. Poziom aktywnosci zmienia sie znacznie w zaleznosci od analoga.W niektórych przypadkach trudno porównac aktywnosc analoga z aktywnoscia toksyfery- ny-I, lecz majac wzglad na ogromna aktywnosc totasyferyny-I uznano aktywnosc analogów za. dostateczna.Produkty zawierajace chlorowiec i inne anio¬ ny, rózne od anionów z przykladów, otrzymuje sie takimi samymi sposobami lub przez wy¬ miane anionu w produkcie koncowym. PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 1.' Sposób wytwarzania toksyferyny-I i jej analogów, znamienny tym, ze sól, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe we¬ glowodorowa, lub podstawiona grupe weglo¬ wodorowa, A7*- oznacza anion, o wartoscio¬ wosci n, a R' oznacza atom wodoru lub grupe metoksydowa poddaje sie reakcji z mocnym kwasem organicznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas octowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas dwu- albo trójalkilo- octowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas piwalinowy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas izomaslowy.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas 2-etyloheksanowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól w której wzorze ogólnym (1) R oznacza' grupe n-propylowa, etylowa lub benzylowa.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól w której wzorze ogólnym (1) R oznacza grupe hydroksyettylowa lub cyjanometylowa.
9. Sposób wedlug zastrz. 1-8, znamienny tym, ze stosuje sie sól, w której wzorze ogólnym 1 A^- oznacza jon chlorkowy.
10. Sposób wedlug zastrz. 1—9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze do 120°C.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze 90—120° C.
12. Sposób wedlug zastrz. 1—11, znamienny tym, ze stosuje sie kwas w obecnosci 10% wody w 9tosunku do calkowitego ciezaru kwasu i wody. National Research Development Corporation Zastepca: mgr Tadeusz Szczepanik rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45 700 N/^ N ^\ CH CH / \ I HO O - CH. Wier 1 S\ V\ + NR ^ HOCHUCH . * I' I CH, L ^HCH2°H H: 211. RSW „Prasa", Kielce. BIBLIO' Ur?.e':- ¦¦¦¦'¦¦' PL
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL45700B1 true PL45700B1 (pl) | 1962-04-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Saavedra et al. | Secondary amine/nitric oxide complex ions, R2N [N (O) NO]-. O-Functionalization chemistry | |
| Kupchan et al. | Structural requirements for biological activity among antileukemic glaucarubolone ester quassinoids | |
| SHIMADA et al. | Studies on the agalwood (Jinko). IV.: Structures of 2-(2-Phenylethyl) chromone derivatives, agarotetrol and isoagarotetrol | |
| IT8922486A1 (it) | Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati | |
| US4189571A (en) | Esters of cromoglycates | |
| Gelbaum et al. | Semisynthetic pyrrolizidine alkaloid antitumor agents | |
| CH621803A5 (pl) | ||
| JPH0378394B2 (pl) | ||
| Benedeković et al. | Synthesis, antiproliferative activity and SAR analysis of (−)-cleistenolide and analogues | |
| CS209876B2 (en) | Method of preparation of the new daunorubicine derivatives | |
| US3687967A (en) | {60 -dehydrobiotin synthesis | |
| NO157421B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonan-derivater. | |
| PL45700B1 (pl) | ||
| CS274502B2 (en) | Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production | |
| US4410459A (en) | Process for preparation of cytostatic compounds | |
| JPS5946235B2 (ja) | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ | |
| Jie et al. | Synthesis and physical properties of some 2, 3-and 2, 2′-epithio C18 fatty acid derivatives | |
| CA1174672A (en) | Process for the preparation of new vinblastine cytostatic compounds | |
| Ong et al. | Photochemical addition of acetone to D-glucal triacetate and subsequent oxetane ring cleavage | |
| Ballio et al. | The structures of isofusicoccin and allofusicoccin | |
| JPS6360988A (ja) | 二元抑制剤として有用な７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタンヒドロキサム酸誘導体 | |
| FI61031B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiskt verkande kvaternaera n-(teofyllinyl-(7)-alkyl)nortropinderivat | |
| US2153591A (en) | Process for the production of salts of beta-methylcholine and acyl derivatives thereof | |
| US3032556A (en) | Process for the preparation of new | |
| KR850001919B1 (ko) | 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법 |