PL45614B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze mozna wytwarzac nowe estry szeregu indolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja nizsze jednakowe lub rózne grupy alkilowe, a R3 oznacza reszte organicznego kwasu karboksylowego zawierajacego 2—10 ato¬ mów wegla, przez reakcje pochodnej hydro- ksyindolu o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, ze zdolna do reakcji pochodna organicznego kwasu karbo¬ ksylowego o 2—10 atomach wegla, a zwlaszcza haloidkiem lub bezwodnikiem takiego kwasu.Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie nastepujaco: Pochodna hydroksyindolu o wzorze 2 rozpusz¬ cza sie albo w obecnosci 1 mola zasady w wodzie, albo w postaci jej soli z nieorganiczna zasada w obojetnym rozpuszczalniku i roztwór zadaje odpowiednia pochodna kwasu. Jako pochodna kwasu stosuje sie korzystnie haloidki kwasów, zwlaszcza chlorki kwasowe, jak np. chlorek ace^ tylu, chlorek benzoilu, p-tolueno-sulfoohlorek, kwas chloTOsulfonowy i imne; do acetylaoji na* daje sie równiez bezwodnik octowy. Tak na przyklad 4-hydroksy-N-dwumetylotryptamine o wzorze 3 w postaci soli alkalicznej wprowadza sie w reakcje w obojetnym rozpuszczalniku np. w toluenie, 1,2-dwumetoksyetanie, trzeciorzedo¬ wym alkoholu amylowym itd. z chlorkiem ben¬ zoilu, wstrzasa w ciagu kilku godzin w tempera¬ turze pokojowej i rozdziela mieszanine reakcyj¬ na w rozdzielaczu za pomoca wody i nie miesza¬ jacego sie z woda organicznego rozpuszczalnika.Faze organiczna oddziela sie i suszy, a rozpusz¬ czalnik odparowuje. Pozostaly produkt surowy mozna wykrystalizowac z odpowiedniego roz¬ puszczalnika albo mieszaniny rozpuszczalników, np. z chloroformu, albo z mieszaniny zlozonej z octanu etylu i eteru naftowego itd., ewentual-nfe w razie trudnosci mozna saczyc przez ko¬ lumne z tlenku glinowego.Mozna równiez na przyklad 4-hydroksy-N- -dwtptoetylotryptamine o wzorze 3, w postaci soli alkalicznej, poddac reakcji w organicznym rozpuszczalniku, ewentualnie w atmosferze azo¬ tu, z chlorkiem trójmetyloacetylowym (chlor¬ kiem kwasu piwalinowego) w celu wytworze¬ nia estru :4^hydroksy-N-dwumetylotryptamino- wego kwasu trójmetylooctowego o wzorze 4.W celu otrzymania estru kwasu karbamino- wego (wzór 1 : R3 = alkil — NH — COO) roz¬ puszcza sie substancje wyjsciowa o wzorze 2 w obojetnym rozpuszczalniku, np. chloroformie, przy czym korzystny jest dodatek trzeciorzedo¬ wej organicznej zasady, np. trójetyloaminy, dwumetyloaniliny itd. Nastepnie zadaje sie roz¬ twór w temperaturze pokojowej alkiloizocyja- nianem i po zakonczeniu reakcji odparowuje rozpuszczalnik. Dalsze oczyszczenie prowadzi sie w sposób wyzej podany.Stosowane jako produkty wyjsciowe pochodne hydrokiyindolu o wzorze 2 otrzymuje sie we¬ dlug polskiego opisu patentowego nr 44426.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku no¬ we produkty sa zwiazkami stalymi w tempera¬ turze pokojowej, w przewazajacej czesci zwiaz¬ kami krystalicznie dobrze wyksztalconymi.Z kwasami organicznymi i nieorganicznymi two¬ rza one trwale zwiazki czesciowo w wodzie roz¬ puszczalne. Zwiazki powyzsze wykazuja w pra¬ wie wszystkich rozpuszczalnikach organicznych rozpuszczalnosc srednia az do dobrej. Zwiazki te daja z odczynnikiem Kellera (kwas octowy lo¬ dowaty zawierajacy chlorek zelazowy i stezony kwas siarkowy) reakcje barwna, o odcieniu za¬ leznym od rodzaju posiadanej grupy estrowej.Nowe estry szeregu indolu odznaczaja sie cie¬ kawymi wlasciwosciami farmakodynamicznymi, dajacymi sle wykorzystac w lecznictwie. Wiele z nich powoduje Btymulacje centralnego sympa¬ tycznego ukladu nerwowego, objawiajaca sie mydriaza, zwiekszeniem cisnienia krwi, podwyz¬ szeniem temperatury 1 wzrostem zawartosci cu¬ kru we krwi, a ponadto wykazuja one wyrazne wlasciwosci serotonlczno-antagonistyczne i po¬ budzaja odruchy rdzeniowe. Jednoczesnie dziala¬ ja one w nieznacznym stopniu uspokajajaco 1 hamuja pobudliwosc. Moga ponadto obnizyc dzialanie sedatywne 1 wzmagajace skurcze, wy¬ wolane rezerpina. Dzieki tym centralnie wege¬ tatywnym 1 hamujacym pobudliwosc oraz anta- gonistycznym wlasciwosciom wobec rezerpiny mo&na je stosowac do leczenia róznorodnych achOTzeft psychicznych, zwlaszcza uciskowej ner¬ wicy oraz depresji, zmian nastroju i stanów le¬ kowych pochodzenia neurotycznego i psycho¬ tycznego. Estry 4-hydroksyindolu o wzorze 1 wykazuja bardzo nieznaczna toksycznosc. Zosta¬ ja one przez organizm praktycznie ilosciowo resorbowane i dlatego korzystnie jest je stoso¬ wac doustnie, mozna je jednak równiez stosowac z powodzeniem podskórnie, domiesniowo albo dozylnie. Mozna je stosowac w lecznictwie, sta¬ nowia jednak równiez cenne produkty wyjscio¬ we do wyrobu leków.W nizej przytoczonych przykladach objasnia¬ jacych sposób stosowania wynalazku, lecz nie ograniczajacych w zadnej mierze zakresu wy¬ nalazku, podane sa temperatury w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia podawane sa bez korekty.Przyklad I. Ester 4-hydroksy-N-dwumetylo- tryptaminowy kwasu benzoesowego [3-(2'-dwu- metyloaminoetylo)-4-benzoiloksyindol]. 408 mg 4-hydroksy-N-dwumetylotryptaminy odparowuje sie do sucha z 2 ml 1 n wodorotlen^ ku sodowego, pozostalosc rozpuszcza w 15 ml 1,2-dwumetyloksyetanu i zadaje roztworem 267 mg chlorku benzoilowego w 5 ml 1,2-dwu- metoksyetanu. Mieszanine wytrzasa sie w ciagu 2 godzin na wytrzasarce i nastepnie wytrzasa w rozdzielaczu z woda i chloroformem. Oddzie¬ lona faze chloroformowa suszy sie nad potazem, odparowuje do sucha i pozostalosc krystalizuje w mieszaninie octanu i eteru naftowego. Otrzy¬ muje sie ester 4-hydroksy-N-dwUmetylotrypta- minowy kwasu benzoesowego w postaci szescio¬ katnych plytek o temperaturze topnienia 109 — 111°. Barwna reakcja Keller'a: barwa fioletowa z odcieniem brazowym.Przyklad II. Ester 4-hydróksy-N-dwumety- lotryptaminowy kwasu octowego [3-(2'-dwume- tyloaminoetylo)-4-acetoksyindol].Podobnie jak w przykladzie I 408 mg 4-hydro- ksy-N-dwumetylotryptaminy w postaci soli so¬ dowej rozpuszczonej w 1,2-dwumetoksyetanie wprowadza sie w reakcje z chlorkiem acetylu i mieszanine reakcyjna po 2-godzinnym staniu poddaje obróbce jak w przykladzie I. Po krysta¬ lizacji z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego otrzymuje sie ester 4-hydroksy-N- -dwumetylotryptaminowy kwasu octowego o temperaturze topnienia 92—95°. Barwna re¬ akcja Keller'a: barwa zielona przechodzaca w fioletowa.Przyklad III. Ester 4-hydroksy-N-dwume- tylotryptaminowy kwasu p-toluenosulfonowego -I-[3- (2,-dwumetyloaminoetylo) -4-p-toluenosulfo- nyloksyindol]. 4-hydroksy-N-dwumetylotryptamine w posta¬ ci soli potasowej wprowadza sie w reakcje w sposób opisany w przykladzie I 1 molem chlorku kwasu p-toluenosulfonowego i produkt reakcji poddaje obróbce jak w przykladzie I.Z chloroformu krystalizuje ester 4-hyroksy-N- -dwumetylotryptaminowy kwasu p-toluenosul¬ fonowego w postaci krótkich slupków o tempe¬ raturze topnienia 134—136°. Barwna reakcja Kellera: barwa fioletowa z odcieniem brazowym przechodzi w fiolet.Przyklad IV. Ester 4-hydroksy-N-dwume- tylotryptaminowy kwasu O-CN^metylokarbami- nowego) [3-(2,-dwumetyloaminoetylo)-4-metylo- karbamoiloksyindol]. 500v mg 4-hydroksy-N-dwumetylotryptaminy rozpuszcza sie w 8 ml absolutnego chloroformu, dodaje 0,2 ml trójetyloaminy i 1,5 ml izocyjania¬ nu metylu pozostawia 3 godziny w temperaturze 20°. Nastepnie odparowuje sie.do sucha i suro¬ wy produkt (730 mg bezbarwnego oleju) pod¬ daje chromatografii na 15 g tlenku glinowego.Zadany produkt reakcji wymywa sie przy po¬ mocy benzenu zawierajacego V2°/o etanolu do przesaczu. Ester 4-hydroksy-N-dwumetylotryp- taminowy kwasu 0-(N'-metylokarbaminowego) krystalizuje z chloroformu w krótkich slupkach o temperaturze topnienia 141—144°. Reakcja barwna Kellera: stopniowo fioletowo-brazowa.Przyklad V. Ester 4-hydroksy-N-dwumetylo- tryptaminowy kwasu sulfonowego [3-(2'-dwume- tyloaminoetyl)-4-sulfonylooksyindol].Do roztworu etylanu sodowego (otrzymanego z 58 mg sodu metalicznego i 30 ml absolutnego etanolu) dodaje sie w atmosferze azotu 510 mg 4-hydroksy-N-dwtlmetylotryptaminy. Po 15 mi¬ nutach odparowuje sie do sucha i suszy po¬ zostalosc jeszcze w ciagu 1 godziny w wysokiej prózni w temperaturze 70°. Nastepnie dodaje sie 20 ml absolutnego 1,2-dwumetoksyetanu i 305 mg kwasu chlorosulfonowego. Po 1 godzinie odpa¬ rowuje sie do sucha i pozostalosc chromatogra- fuje na 50-krotnej ilosci proszku celulozowego z n-butanolem nasyconym woda. Przy odparo¬ wywaniu frakcji krystalizuje ester 4-hydroksy- -N-dwumetylotryptaminowy kwasu sulfonowe¬ go. Z metanolu krystalizuje produkt w postaci igiel o temperaturze topnienia 251—252°. Reak¬ cja barwna Kellera: blekit kobaltowy. Reakcja barwna Van Urk'a: ciemno niebieski fiolet.Przyklad VI. Ester 4-hydroksy-N*dwumety- lotryptaminowy kwasu trójmetylooctowego [3- -(2,-dwumetyloaminoetylo) - 4- trójmetyloaceto- ksyindol]. 345 mg sodu rozpuszcza sie w 30 ml absolut¬ nego etanolu, dodaje w atmosferze azotu 2,81 g 4-hydroksy-N-dwumetylotryptaminy i nastepnie odparowuje do sucha. Do suchej pozostalosci do¬ daje sie 40 ml 1,2-dwumetoksyetanu, zadaje roz¬ tworem 1,69 g chlorku trójmetyloacetylowego (chlorek kwasu piwalinowego) w 20 ml 1,2-dwu- metoksyetanu i miesza w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Produkt reakcji saczy sie przez talk, przesacz odparowuje do sucha i po¬ zostalosc poddaje chromatografii na kolumnie tlenku glinowego za pomoca chloroformu. Ester 4-hydroksy-N-dwumetylotryptaminowy kwasu trójmetylooctowego krystalizuje z benzenu i ete¬ ru naftowego w postaci czólenek i skupien, o temperaturze topnienia 123—124°. Reakcja barwna Kellera: zielona. Reakcja barwna Van CJrk^a: jasno niebieska. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów szeregu indolu o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 oznaczaja nizsze, jednakowe lub rózne grupy alkilowe, a R3 oznacza reszte organicznego kwasu karboksylowego zawierajacego 2—10 atomów wegla, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji pochodna hydroksyindolu, o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rx i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, ze zdolna do reakcji pochodna organicznego kwasu karboksylowe¬ go o 2—10 atomach wegla, a zwlaszcza ha- loidkiem lub bezwodnikiem takiego kwasu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna hydroksyindolu o wzorze 2 stosuje sie 4-hydroksy-N-dwumetylotrypta- mine, o wzorze 3 w postaci soli alkalicznej, która poddaje sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, ewentualnie w atmosferze azotu, reakcji z chlorkiem trójmetyloacetylo- wym (chlorkiem kwasu piwalinowego) w ce¬ lu wytworzenia estru 4-hydroksy-N-dwume- tylotryptaminowego kwasu trójmetylooctowe¬ go, o wzorze 4. S a n d o z A. G. « Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45614 H WZÓr 1 OH i H wzór 1 H wzór 3 l H wzór ^ ZG „Ruch" W-wa, zam. 10-62 B5 — 100 egz. PL