PL45223B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wy¬ twarzania nowej pochodnej piperazyny, o wzo¬ rze (1) oraz jej soli.Wedlug wynalazku produkt ten wytwarza sie przez reakcje zwiazku, o wzorze ogólnym (2) ze zwiazkiem o wzorze (3), przy czym P i Q stanowia reszty, które zostaja usuniete z wyjatkiem reszty o wzorze (4), zawartej w jednej z nich. X oznacza grupe aminowa lub grupe dajaca sie w grupe aminowa prze¬ prowadzic, np. grupe nitrowa lub grupe acy- loaminowa. Sposób ten mozna przeprowadzac wedlug dwóch nastepujacych odmian: 1. Przez kondensacje N-benzylopiperazyny ze zwiazkient, o wzorze (5), w którym Y ozna¬ cza atom chlorowca, szczególnie chloru lub bromu, X ma znaczenie wyzej podane, któ¬ remu ewentualnie towarzyszy przeprowa¬ dzenie z grupy X w pierwszorzedowa grupe aminowa. Gdy X oznacza grupe nitrowa, otrzymany zwiazek, o wzorze (6) redukuje sie do pochodnej aminowej znanym sposo¬ bem. Redukcje ta przeprowadza sie korzyst¬ nie za pomoca wodoru, w obecnosci platyny Adams'a lub za pomoca zelaza w srodowisku kwasu octowego. Rozumie sie, ze sposoby redukcji, które wywolywalyby uwodornienie jednego lub drugiego rdzenia benzenowego lub grupy karbonylowej lub które wywoly¬ walyby uszkodzenie czasteczki, sa wyklu¬ czone. Gdy X oznacza rodnik acyloaminowy, taki jak acetyloaminowy lub formyloamino- wy, przeksztalcenie w grupe aminowa osia¬ ga sie przez hydrolize, korzystnie rozcien¬ czonym kwasem ^mineralnym. 2. Kondesacja zdolnego do reakcji estru ben¬ zylowego ze zwiazkiem, o wzorze (7), w któ¬ rym X ma znaczenie wyzej podane, przy czym ewentualnie nastepuje przeksztalcenie Xf w rodnik aminowy. W tej odmianiesposobu X oznacza korzystnie rodnik — NH2 i ester benzylowy, korzystnie chlorek benzylu.- ¦ < Produkt o "wzorze (1) posiada wlasciwosci farmakologiczne bardzo interesujace, dziala w szczególnosci, jako srodek neurostatyczny, przeciwwymiotny, przeciwkonwulsyjny i wy¬ wolujacy miejscowe znieczulenie. Poza tym posiada miedzy innymi •lekkie dzialanie neuro- leptyczne.Do stosowania terapeutycznego zwiazek - o wzorze (1) mozna podawac taki jak jest lub pod postacia soli ze zwiazkiem terapeutycznie dopuszczalnym.. Jako sole, które mozna stoso¬ wac, mozna wymienic w szczególnosci chlo- rowcowodorki, zwlaszcza chlorowodorki, azo¬ tany, siarczany, maleiniany, fumarany, cytry¬ niany, winiany, metanosulfoniany i etanodwu- sutfoniany. Takie sole mozna wytwarzac zna¬ nymi sposobami, na przyklad przez zmniejsza¬ nie zwiazku o wzorze (1) z odpowiednim kwa¬ sem w srodowisku rozpuszczalnika i nastepnie odparowanie.Przyklad I. Uwodaraip sie w temperatur rze 22° C pod cisnieniem atmosferycznym 32 g chlorowodorku l-(2l-chloro-4-nitrobenzoilo)-4- -benzylopiperazyny w 500 cm3 kwasu octowego, w obecnosci 1,6 g platyny Adams'a, uprzednio zredukowanej. Po pochlonieciu teoretycznej ilosci wodoru, co trwa okolo 45 minut, katali¬ zator odsacza sie i odparowuje kwas octowy pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 150 cm3 wody i alkalizuje przez dodanie 60 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) L ekstrahuje 5-krotnie 400 cm3 chloroformu.Wyciagi zebrane razem suszy sie siarczanem sodowym: i pozostaje po odparowaniu chloro¬ formu 28,5 g pozostalosci, która krystalizuje pray rozcieraniu z eterem naftowym. Po czym przekrystalizowuje sie w 160 cm3 octanu etylu i otrzymuje 19,5 g l-(2,-chloro-4'-aminobenzoi- lo)-4-benzylopiperazyny, topniejacej w tempe¬ raturze 150° C (Kofler).Chlorowodorek l-(2,*chloro-4,-nitrobenzoilo)- -4-benzolopirepraziny, który stanowi produkt wyjsciawy, otrzymuje sie przez reakcje 4-ben- zylopiperazyny (17,6 g) z chlorkiem 2-chloro- -4-nitrobenzoilu (22 g), w srodowisku estru etylflwago (200 cm3), przy utrzymywaniu tem- peEBiury okolo —10°C. Otrzymuje sie w ten sposób 39*4 g chlorowodorku l-(2'-chloro-4'-ni- teobenzoilo^4-benzylopiperazyny, topniejacej w temperaturze 225°C.Przyklad II. Dodaje sie po trochu (wcia¬ gu 1 godziny) mieszajac energicznie 9 g sprosz¬ kowanego zelaza do roztworu 7,2 g l-(2'-chloro- -4'-nitrobenzoilo)-benzylopiperazyny w 40 cm3 wrzacego kwasu octowego.Ogrzewanie do wrzenia i mieszanie kontynu¬ uje sie w ciagu 30 minut. Po oziebieniu osusza sie osad na powietrzu i przemywa 20 cm3 chloroformu, który laczy sie z przesaczem octowym. Odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem i oleista pozostalosc przenosi sie do roztworu 11 g weglanu sodowego w 100 cm3 wody i 100 cm3 chloroformu. Saczy sie przez ziemie okrzemkowa,, dekantuje, po czym eks¬ trahuje warstwe wodna 3 razy 50 cm3 chloro¬ formu. Po przemyciu wyciagów chloroformo¬ wych woda, wysuszeniu nad siarczanem sodo¬ wym i odparowaniu, przenosi sie oleista po¬ zostalosc (66 g) do 20 cm8 wrzacego izopro- panolu. Wykrystalizowuje przez oziebienie 3,5 ff l-(2,-chloro-4,-aminobenzoik))-4-benzylo- piperazyny, topniejacej w temperaturze 150° C.Przyklad III. Ogrzewa sie do wrzenia w ci^gu: 4 godzin roztwór * :g l-(2'-chloro-4'- -aminobenzoiloj-piperazyny i 1,05 g chlorku benzylu w 50 cm3 metanolu. Odparowuje sie metanol pod cisnieniem zmniejszonym i pozo¬ stalosc wylugowuje sie 3-krotriie 50 cm3 wrza¬ cego octanu, etylu, obuizajac za kazdym razem.Odparowuje sie przesacz i pozostalosc przenosi sie do 5 cm3 wrzacego izópropanolu. Po ozie¬ bieniu krystalizuje 0,87 g l-(2'-chk)ro-4,amino- benzoilo)-4-benzyl!opiperazyny, topniejacej w temperaturze 147° C. Po ponownej krystalizacji w 5 cm3 izópropanolu; otrzymuje sie 0,53 g produkt, topniejacego w temperaturze 1509 C.Przyklad IV. Ogrzewa sie do wrzenia- w ciagu 12 godzin 2 g winianu l-(27-chloro-4- formyloaminobenzoiToM-benzylapiperazyny w 20 cm3 wody destylowanej. Oziebia sie, alkali¬ zuje weglanem potasowym i ekstrahuje 3. razy ' 25 cm3 chloroformu. Po przemyciu; woda i wy¬ suszeniu nad siarczanem sodowym* cMaraform; odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc (1 g) rozpuszcza w 8 cm3 wrzace¬ go izópropanolu.Wytraca sie przez oziebienie 0,45 „grl-(2?-ehlo- ro-4,-aminobenzoilo)-4-benzylopipei,azyny, top¬ niejacej w temperaturze 150? C. l-(2'-chloro-4'-formyloa«abiotenzDilo)^4ben- zylopiperazyne, której uwodniony winian top¬ nieje w temperaturze 135—140^? C, mozna wy- — 3 —tworzyc przez reakcje chlorku 2-chloro-4-for- myloaminobenzoilu z 1-benzylopiperazyna.Przyklad V. Ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin roztwór 1,33 g l-(2J-chloro-4'- -acetyloaminobenzoilo)-4-benzylopiperazyny w 20 cm3 kwasu solnego. Proces prowadzi sie, jak w przykladzie IV. Otrzymuje sie 6,5 g l-(2'-chloro-4'-aminobenzoilo)-4-benzylo- piperazyny, topniejacej w temperaturze 150° C. l-(2'-chloro-4,-acetyloaminobenzoilo)-4-benzy- lopiperazyne, której uwodniony winian topnieje w temperaturze 135—140° C, mozna wytwarzac przez reakcje chlorku 2-chloro-4-acetyloamino- benzoilu z 1-benzylopiperazyna. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny, o wzorze (1) i ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze (2) pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (3), przy czym P i Q oznaczaja reszty, które zostaja usuniete z wyjatkiem reszty o wzo¬ rze (4), zawartej w jednej z nich, X oznacza grupe aminowa lub grupe dajaca sie w gru¬ pe aminowa przeksztalcic i nastepnie w ra¬ zie potrzeby przeprowadza sie grupe X w grupe aminowa i ewentualnie zasade w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wprowadza sie w reakcje N-benzylopi- perazyne ze zwiazkiem o wzorze (5), w któ¬ rym Y oznacza atom chlorowca, a X ma znaczenie wyzej podane i w razie potrzeby przeksztalca sie grupe X w grupe aminowa.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze wprowadza sie w reakcje zdolny do reakcji ester benzylowy ze zwiaz¬ kiem o wzorze (7), w którym X ma znacze¬ nie wyzej podane i w razie potrzeby prze¬ ksztalca sie nastepnie X w grupe aminowa. Societs des Usines Chimiaues Rhóne — Poulenc Zastepcy: Józef Felkner & Wanda Modlibowska rzecznicy patentowiDo opisu patentowego nr 45223 ^--co U^ -f V CO - lK. 71 - CK2 - iMi,. WZÓR \ \-f V_ co - P W<1 wzana Q - Ot, - \ataV' WZÓR) WZÓR* x _y ^- co? Si WZ0H5 Og« - / V CO - l/ \ - CH2 V \ Cl WZÓR 6 Si WZÓR? ZG „Ruch" W-wa, .jzam. f(J08-6V Ba —100 egz. ii-V ' V«W?^ *lC^ c^,^ ttft PL