PL45140B1 - - Google Patents

Description

Przy stosowaniu w lecznictwie antybiotyku typu tetracykliny powazna wada jest lego sto¬ sunkowo niska rozpuszczalnosc w wodzie. Jako pochodna rozpuszczalna w wodzie stosuje sie np. pirolidynometylooksytetracykMne.Stwierdzono, ze mozna otrzymywac pochodne antybiotyki typu tetrakcykliny o bardzo korzyst¬ nych wlasciwosciach farmaceutycznych, jezeli antybiotyk typu tetracykliny (tetracykline, oksy- tetracykline, chlorotetracykline) podda sie re¬ akcji z chlorkiem heterocyklicznego kwasu kar- boksylowego zawierajacego atom azotu, lub z sulfochlorkiem aromatycznego kwasu karboksy- lowego i ewentualnie przez dodanie zwiazku zdolnego do tworzenia zwiazków kompleksowych wytwarza obojetny zwiazek kompleksowy po¬ chodnej tetracykliny.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwór¬ cami wynalazku sa inz. Sandor Szoke, imz.Laszlo Feuer, inz. Peter Szentmiklossy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa rozpuszcalne w wodzie, przy czym za¬ chowuja wszystkie wlasciwosci antybiotyku, ewentualnie obojetne i mniej toksyczne anizeli np. pirolidynometylooksytetracyklina. Zwiazki te mozna wiec bardzo korzystnie stosowac do wy¬ twarzania zastrzyków podawanych dozylnie.Jako substancje wyjsciowa w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie tetracykline, chloroitetracykline, lub oksytetracyklime w po¬ staci wolnej zasady. Mozna jednak równiez sto¬ sowac jako substancje wyjsciowa jakakolwiek sól tych antybiotyków.Jalko chlorki heterocyklicznych kwasów kar- boksylowych korzystnie jest stosowac chlorek kwasu pirydynokatfboksylowego, albo chlorek kwasu piperydynokarboksylowego. Wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac takze dalej podstawio¬ ne chlorki kwasów katfboksylowych.Jako chlorki aromatycznych kwasów karibo- ksylowych stosuje sie korzystnie Chlorki kwasu0 Bulfoohlorobenzoesowego jak np. chlorek kwasu o — sulfoohlorobcnzoesowego. Pierscien aroma¬ tyczny moze zawierac jeszcze dalsze podstawni¬ ki.Podczas reakcji antybiotyku z chlorkiem kwa¬ sowym powstaje produkt rozpuszczalny w wo¬ dzie, którego kwasowosc zalezy od podstawni¬ ków. W przypadku kiedy kwasowosc odbiega od fizjologicznie pozadanego zakresu obojetnego odczynu, wówczas produkt mozna przeprowadzic w zwiazek kompleksowy przez dodanie odpo¬ wiedniego zwiazku zdolnego do tworzenia zwiaz¬ ków kompleksowych. Na przyklad mozna ko¬ rzystnie zastosowac do tego celu boraks, lufo gliikoniany jak glikonian wapnia, magnezu itd.Wodne roztwory tych zwiazków kompleksowych mozna szczególnie korzystnie stosowac jako pre¬ paraty do dozylnych zastrzyków.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie swiezo wytworzony chlorek kwasowy, który wprowadza sie w reakcje z antybiotykiem korzystnie w temperaturze 30 — 60°C. W ko¬ rzystnie' prowadzonym procesie nie wyosabnia sie z mieszaniny reakcyjnej swiezo wytworzone¬ go chlorku kwasowego lecz bezposrednio pod¬ daje go reakcji z antybiotykiem.Jako srodowisko reakcji stosuje sie rozpusz¬ czalnik korzystnie w postaci trzeciorzedowej za¬ sady organicznej np. pirydyne. Podczas przerób¬ ki mieszaniny reakcyjnej korzystne jest usuwa¬ nie pirydyny w znany sposób np. przez ekstrak¬ cje eterem. Utworzony produkt reakcji krystali¬ zuje sie nastepnie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, np. w metanolu ewentualnie po uprzednim zakwaszeniu.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku podane sa w przykladach.Przyklad I. 1 mol kwasu pirydynokarbo- ksylowego ogrzewa sie z 8 molami chlorku tio- nylu w temperaturze 40 — 50°C w ciagu 1 — 2 go¬ dzin, a nastepnie pozostawia do odstania na 10 godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei nad¬ miar chlorku tionylu odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc suszy pod zmniejszonym cisnieniem. 2 mole chlorku pirydynokailboksylowego pod¬ daje sie reakcji z 1 molem oksytetracykliny w temperaturze pokojowej w ciagu 10 godzin, w pirydynie jako rozpuszczalniku. Ilosc pirydyny odpowiada czterokrotnej wagowej ilosci w sto¬ sunku do zastosowanej oksytetracykliny. Mie¬ szanine reakcyjna na poczatku chlodzi sie po¬ niewaz reakcja jest egzotermiczna. Temperatura reakcji nie powinna przekroczyc 45 —50°C.. Mieszanine reakcyjna poddaje sie nastepnie ekstrakcji pieciokrotna objetoscia eteru, w dwóch porcjach. Po usunieciu fazy eterowej po¬ zostaly roztwór rozpuszcza sie w takiej samej objetosci metanolu, odsacza i powoli zakwasza w temperaturze 0 — 15°C przy ciaglym chlodze¬ niu i mieszaniu za pomoca 30%-wego metano¬ lowego roztworu kwasu solnego. Po osiagnieciu wartosci pH = 3,5 dodaje sie okolo polowy zu¬ zytej ilosci kwasu solnego w celu wysolenia krysztalów. Po okolo pólgodzinnym staniu od¬ sacza sie. Produkt przemywa sie metanolem i acetonem i w koncu suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 3,9 g soli kwasu pirydynokar- boksylowego i oksytetracykliny w postaci zól¬ tych krysztalów. Temperatura topnienia 135°C, zawartosc azotu 6,9%. 1 mol produktu zuzywa 2 mole NaOH. Produkt jest rozpuszczalny w wej¬ dzie i alkoholu, nierozpuszczalny w acetonie.Zawartosc oksytetracykliny w powstalym zwiaz¬ ku wynosi 60%. Aktywnosc biologiczna miano¬ wana na Bacterium subtilis wynosi 595 y /mg.Skrecalnosc wlasciwa w 1%-owym wodnym roz¬ tworze wynosi ( a ) = —154°. Produkt nie jest od¬ porny na cieplo i tlen.Wodny roztwór mozna zobojetnic boraksem, lub gliikonianem magnezowym.Wodny roztwór wytworzonego produktu po¬ siada stabilnosc wyzsza od stabilnosci roztworu wodnego chlorowodorku oksytetracykliny.Przyklad II. 15 g soli potasowej kwasu o — sulfbnobenzoesowego ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 — 3 godzin pod chlodnica zwrotna ze 150 ml POCl3. Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie w spokoju przez noc, po czym odparowuje do sucha w temperaturze 70°C. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie dziesiecio¬ krotna iloscia wagowa eteru, roztwór eterowy odparowuje sie, przy czym otrzymuje sie 14 g chlorku o — sulfocMorotbenzoesowego. 20 g oksyr tetrakcyliny zawiesza sie w czterokrotnej ilosci wagowej pirydyny i podczas mieszania i chlo¬ dzenia zadaje 10 g wyzej wytworzonego chlorku kwasu o — sulfochloroibenzoesowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 45°C, po czym pozostawia w &/POr koju przez* dalsze 10 godzin baz etostenu powie¬ trza, w temperaturze pokojowej.^iNastepnie rnie- szanine reakcyjna saczy sie i wytrzasa z piecio- - 2 -krotna objetoscia eteru, w dwóch porcjach, w celu usuniecia pirydyny. Pozostaly oleisty pro¬ dukt rozpuszcza sie w takiej samej objetosci me¬ tanolu, saczy i zadaje metanolowym roztworem kwasu solnego, w sposób opisany w przyka¬ dzie I.Wydzielony produkt odsacza sie po 1 — 2-go- dzinnym chlodzeniu lodem, przemywa metano¬ lem i acetonem a nastepnie suszy w tempera¬ turze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 15 g soli kwasu o — sulfoben- zoesowego i tetracykliny w postaci zóltych kry¬ sztalów. Produkt jest rozpuszczalny w wodzie i alkoholu, nie rozpuszczalny w acetonie. Tem¬ peratura topnienia 155°C, zawartosc azotu 4,6% (metoda Kjeldahra). Skrecalnosc wlasciwa w 1% roztworze wodnym ( a ) — 126°.Wodny roztwór mozna zobojetniac bez wytra- cenia, glikonianem magnezowym lufo boraksem.Podczas zobojetniania lugami lub cytrynianem sodowym powstaje osad. Aktywnosc biologiczna produktu wynosi 720 y /mg oksytetracykliny, wedlug biologicznego mianowania na Bacterium subtilis. Produkt nie jest odporny na cieplo i tlen. Roztwór zobojetniony boraksem jest szczególnie trwaly, jednakze roztwór zobojetnio¬ ny glikonianem magnezu ma równiez wieksza stabilnosc od wodnego roztworu chlorowodorku oksytetracykliny.Toksycznosc powyzszego produktu wynosi dla myszy DL50 = 200 mg oksytetracykliny/kg. D'a porównania stwierdzono, ze w przypadku piro- lidynometylodksytetracykliny odpowiednia war¬ tosc DL.50 wynosi 120 mg oksytetracykliny/kg myszy.W celach doswiadczalnych podrazniono lokal¬ nie uszy królika i skóre brzucha swinki morskiej 5%-wym roztworem produktu. Stwierdzono, ze wystepuje tylko przejsciowo hyperemia, przy czym nie zaobserwowano martwicy tkanek.W przypadku zobojetnienia boraksem roztwo¬ ru lokalna wrazliwosc jest jeszcze mniejsza. 2,5%-wy roztwór produktu nie wywoluje juz praktycznie wrazliwosci lokalnej.Przyklad III. 2,5 chlorku kwasu o — sul- fochlorobenzoesowego, który otrzymano jak w przykladzie II poddaje sie reakcji z 5 g tetra¬ cykliny w czterokrotnej ilosci wagowej pirydy¬ ny w ciagu 2 godzin, w^temperaturze 45°C. Na¬ stepnie pozostawia sie na 10 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Pirydyne usuwa si^ z miesza¬ niny reakcyjnej za pomoca eteru; faze zawiera¬ jaca eter odparowuje sie, a pozostalosc rozpusz¬ cza w metanolu, zakwasza kwasem solnym i przerabia jak w przykladzie II.Otrzymuje sie 3,7 g soli kwasu o — sulfofoen- zoesowego i tetracykliny w postaci zóltych kry¬ sztalów. Temperatura topnienia 98°C. Nieroz¬ puszczalny w acetonie.Przyklad IV. 2,4 g chlorku kwasu o — sul- fochlorofoenzoesowego wytworzonego sposobem wedlug przykladu II podaje sie reakcja w piry¬ dynie jaiko rozpuszczalniku z 4,8 g dhlorotetra- cykliny i postepuje jak opisano w przykladzie II. Otrzymuje sie 3.4 g soli kwasu o — sulfo- 'benzoesowego i chlorotetracykliny. Produkt roz¬ puszcza sie w wodzie i alkoholu, nie rozpuszcza w acetonie. Skrecalnosc wlasciwa w 1%-wego 20 roztworu w n/100 kwasie solnym ( a ) D = — 139°. Temperatura topnienia 139°C.Przyklad V. 0,305 g soli kwasu o — sulfo- benzoesowego i oksytetracykliny (odpowiada 250 mg chlorowodorku oksytetracykliny) umieszcza sie w warunkach sterylnych w ampulce do proszków. Roztwór 0,15 g boraksu w 10 ml wody destylowanej do iniekcji zatapia sie w warun¬ kach sterylnych w ampulce do cieczy. Zawar¬ tosc obu ampulek miesza sie przed uzyciem do uzyskania klarownego roztworu. Otrzymuje sie w ten sposób roztwór, który mozna podawac" pozajelitowo dozylnie luib domiesniowo. PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych rozpuszczalnych w wodzie antybiotyków typu tetracykliny i ewentualnie ich zwiazków kompleksowych znamienny tym, ze antybiotyk typu tetracy¬ kliny poddaje sie reakcji z chlorkiem.heteros- cyklicznego kwasu karboksylowego zawiera¬ jacego atom azotu lub z sulfodhlorkiem aro¬ matycznego kwasu karboksylowego, po czym ewentualnie tak otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w Obojetny zwiazek kompleksowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie tetra- cykline, oksytetracykline lub chlorotetracykli- ne.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcji z antybiotykiem poddaje sie ewen¬ tualnie podstawiony chlorek kwasu pirydy- nokarboksylowego albo chlorek kwasu pipe- rydynokarboksylowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcji z antybiotykiem poddaje sie ewen*- - 3 -tualnie podstawiony chlorek kwasu sulfochlo- robenzoesowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji z antybiotykiem poddaje sie chlorek kwasu o — sulfochloróbenzoesowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 — 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku trze¬ ciorzedowej zasady jako rozpuszczalnika.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 — 6, znamienny tym, ze produkt otrzymany podczas reakcji chlor¬ ku kwasowego i antybiotyku przeprowadza sie za pomoca glikonianu albo boraksu w od¬ powiedni obojetny zwiazek kompleksowy.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako zwiazek zdolny do tworzenia zwiazku kompleksowego stosuje sie glikonian wapnio¬ wy lub magnezowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 — 8, w przypadku wytwarzania injekcji znamienny tym, ze chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z anty¬ biotykiem, a otrzymany produkt przeprowa¬ dza sie w 2 — 4%-wym roztworze wodnym z 0,2 — 2,5%-wym roztworem boraksu lub gli¬ konianu wapniowego lub magnezowego w odpowiedni zwiazek kompleksowy. Chinoin Gyógyszer- es Vegyeszeti Termekek Gyara r. t. Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy 1806. RSW „Prasa", Kielce. bibl: Urzed. [polskiej M .-;'¦¦ PL