PL44948B1 - - Google Patents

Description

Wiadomo, ze niektóre polipeptydy posiadaja wlasciwosci wirostatyczne i bakteriostatyczne.Chemoterapetyczne stosowanie tych polipepty - dów jest jednak w wysokim stopniu utrudnio¬ ne przez to, ze zostaja one zlozone w wyzszym organizmie przez enzymy proteolityczne w cia¬ gu niewielu godzin.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc polipeptydy o dzialaniu wirostatycznym, bakteriostatycznym lub bakteriobójczym odporne na enzymy prote¬ olityczne, jezeli dwuaminy monoacyluje sie przy atomie azotu kwasami polipeptydopolikarbo- ksylowymi zbudowanymi z kwasów aminodwu- karboksylowych lub N-pochodnymi kwasów polipeptydopolikarboksylowych.Jako substancje wyjsciowe mozna stosowac równiez dwuaminy. Mozna wiec stosowac alkiio- dwuaminy (np. etylenodwuamine, putrescyne itd.), jak tez pochodne tych zwiazków, które przy jednym z dwóch atomów sa jedno lub dwu podstawione (np. dwoma alkilami), np. dwu- metyloaminoetyloamina, etyloaminoetyloamina itd. Równiez z korzyscia stosuje sie mieszaniny wymienionych dwuamin. Aminy mozna przera¬ biac w postaci wolnych zasad, albo w postaci ich wodzianów.Jako drugi reagent stosuje sie polipeptydy o ogólnym w,rzorze — [CO—NH—(CH2)n—CH—(CH2)n—] X CO— I A — w którym A oznacza grupe kwasu karboksy- lowego albo pochodnej kwasu karboksylowego.Jak widac polipetydy te, które skladaja sie z czlonów kwasu aminodwukarboksylowego, po¬ siadaja w lancuchu polipeptydowym wolne zdol¬ ne do reakcji grupy kwasu karboksylowego lub pochodnych kwasu karboksylowego.. Bardzo korzystnie mozna stosowac polipep- tydy zbudowane z alifatycznych kwasów ami- nodwukarboksylowyeh lub z odpowiednich po¬ chodnych kwasów (np. kwasu asparaginowego, kwasu glutaminowego, kwasu aminoadypino- wego itd.) Zamiast kwasów polipeptydokarboksylowych korzystnie jest stosowac jako substancje wyjs¬ ciowe odpowiednie pochodne kwasów karbo- ksylowych. Mozna stosowac pochodne, które na ogól nadaja sie do acylowania amin, np. estry kwasów karboksylowych (jak np. estry alkilowe, bezwodniki, halogenki).Przy przeprowadzaniu sposób wedlug wy¬ nalazku mozna polipeptydy lub odpowiednie pochodne poddac bezposrednio reakcji z dwu- aminami, korzystnie podgrzewajac mieszanine.Jezeli stosuje sie liczne dwuaminy, których zdolnosc do reakcji moze byc rózna, wówczas do polipeptydu wprowadza sie skladowe kolej¬ no, odpowiednio do ich zdolnosci do reagowa¬ nia. Okres czasu, który uplywa podczas doda¬ wania dwóch róznych dwuamin moze wywrzec wplyw na stosunek ilosciowy skladowej amino¬ wej, zwiazanej z lancuchem polipeptydowym.Nadmiar amin mozna usunac po reakcji przez destylacje i (lub) przemycie za pomoca rozpu¬ szczalnika organicznego. Korzystnie jest stoso¬ wac dwuaminy w nadmiarze co najmniej pie¬ ciokrotnym w stosunku do grupy karboksylo¬ wych lub grup pochodnych kwasów karbo¬ ksylowych czasteczki polipeptydu.Sposób zostaje blizej opisany w przykladach.Przyklad I. 9 g drobno sproszkowanego es- tru Y-etylowego kwasu a-poli -L-glutaminowe- go ogrzewa sie z 50 ml jednowodzianu etyleno- dwuaminy w temperaturze 130°C na lazni wo¬ dnej. Nierozpuszczalne czesci oddziela sie przez odsaczenie. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 300 ml etanolu, po czym produkt wytraca 300 ml eteru, odwirowuje i przemywa eterem. Po¬ chodna etylenodwuaminy kwasu a-poli -L-glu- taminowego otrzymuje sie w postaci bialego proszku z wydajnoscia okolo 50°/o.Przyklad II. 4 g sproszkowanego estru Y- metylowego kwasu a-poli -L-glutaminowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 20 ml bezwodnej putrescyny w ciagu 1 godziny. Nad¬ miar putrescyny wymywa sie 200 ml eteru.Produkt wypada w postaci bialego proszku, który odwirowuje sie i suszy w eksykatorze.Wydajnosc wynosi 50°/o.Przyklad III. 7,2 g kwasu DL-anhydropo- liasparaginowego rozpuszcza sie w 24 ml bez¬ wodnej etylenodwuaminy i ogrzewa w ciagu 1,5 godziny do temperatury 60—70°C. Czesci nie¬ rozpuszczalne oddziela sie przez odsaczenie.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 200 ml eta¬ nolu, a zasade wytraca przez zadanie 200 ml eteru. Po odwirowaniu i przemyciu eterem otrzymuje sie produkt w postaci proszku. Wy¬ dajnosc wynosi okolo 60°/* Przyklad IV. 0,5 g estru a-metylowego kwasu Y-poli -D-glutaminowego rozpuszcza sie w 3 ml etylenodwuaminy. Roztwór przechowuje sie kilka dni w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 120 mg sprosz¬ kowanego produktu.Przyklad V. 10 g estru y-metylowego kwa¬ su a-poli-L-glutaminowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny z 30 ml N, N-dwuetyloaminoetyloamina w temperaturze 140—160°C. Po ochlodzeniu z mieszaniny reak¬ cyjnej usuwa sie nadmiar aminy za pomoca eteru. Wydzielony bialy produkt, w postaci proszku, przemywa sie eterem i suszy. Wydaj¬ nosc wynosi okolo 80%.Przyklad VI. 5 g estru y-metylowego kwa¬ su a-poli-L-glutaminowego ogrzewa sie do wrze¬ nia z 15 g N. N-dwuetyloaminoetyloaminy, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 15 ml etylenodwuaminy. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna na lazni olejowej w temperaturze 140—145°C w ciagu okolo 40 minut Po ochlodzeniu wydzielony produkt przemywa sie eterem i suszy. Wydaj¬ nosc wynosi okolo 50°/o.Przyklad VII. 25 g estru Y-metylowego kwasu a-poli-L-glutaminowego zawiesza sie mieszajac w 200 ml N, N-dwumetyloaminoety- loaminy, a mieszanine reakcyjna ogrzewa w ciagu 3 godzin na lazni olejowej ogrzanej do 130—140°C. Nadmiar aminy odpedza sie w prózni, pozostalosc ekstrahuje trzykrotnie 200 ml eteru, a stala pozostalosc suszy sie. W ten sposób otrzymuje sie zasadowy produkt, który w stezeniu 20 Y/ml hamuje rozwój Staphyloco- ceus Aureus Wood i Bacterium Subtilis. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania mikrobiologicznie czyn¬ nych pochodnych polipeptydowych, znamien¬ ny tym, ze dwuaminy (z wyjatkiem wodzia- nu etylenodwuaminy) monoacyluje sie przy atomie azotu kwasami polipeptydopolikarbo- ksylowymi zbudowanymi z kwasów dwua- minodwukarboksylowych lub pochodnymi kwasów polipeptydopolikarboksylowych (z wyjatkiem estru metylowego kwasu Y-POli- 2. L-glutaminowego). — 2 -
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie polipeptydy, które zbudowane sa z alifatycznych kwasów aminodwukarboksy- lowych lub z pochodnych kwasów.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze stosuje sie estry lub bezwodniki kwasów polipeptydopolikarboksylowych.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze acyluje sie alifatyczne dwuaminy albo ich pochodne, które przy jednym atomie azotu zawieraja jedna albo dwie grupy alkilowe.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, znamienny tym, ze acyluje sie mieszanine wymienionych róz¬ nych dwuamin lub rózne dwuaminy poddaje sie reakcji w dowolnej kolejnosci z pochodna polipetydowa.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwasy polipeptydopolikarboksy- lowe lub ich pochodne kwasowe zbudowane z kwasu asparaginowego, kwasu glutamino¬ wego albo z czlonków kwasu aminoadypino- wego.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze na kazda zdolna do reakcji grupe karbo¬ ksylowa polipeptydu obecna w mieszaninie reakcyjnej dziala sie co namniej 5 czaste¬ czkami dwuaminy. Chinoin Gyógyszer-es Vegyfcszeti Termókek Gysra Rt Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy PL