PL44813B1

PL44813B1 -

Info

Publication number: PL44813B1
Application number: PL44813A
Authority: PL
Filing date: 1959-11-20
Publication date: 1961-06-15

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wej grupy, bardzo skutecznych pod wzgledem terapeutycznym zwiazków. W szczególnosci terapeutycznymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku sa 3,6-dwupodsta- wionej — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydrobenzo — 1,1-dwuketo — 1-tia — 2,4-diazyny. Zwiaz¬ kami tymi sa dwutlenki 3,6-dwupodstawionej — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydrobenzotiadiazy- ny, odpowiadajace wzorowi ogólnemu (1), w którym A oznacza wodór, Cl, Br, N02, NH.,, gfupe/ trójfluorometylowa, grupe alkilowa i alkoksylcwa, z których* kazda zawiera 1—3 atomów C, a R' oznacza wodór lub alkil za¬ wierajacy 1—3 atomów wegla, n oznacza licz¬ be calkowita od 1 do 3, M oznacza chlorowiec (Cl, Br, F, J) i grupe R — Y, w której Y ozna¬ cza S, SO i S02, a R oznacza alkil lub alke- nyl, zawierajacy do 12 atomów wegla, cyklo- alkil zawierajacy 4—6 atomów wegla; nafty 1 oraz grupe o wzorze (2), w którym K oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, a R3 oznacza wo¬ dór, grupe arhinowa, nizsza grupe alkiloamino- wa, nitrowa, chlorowa, bromowa, nizsza grupe alkilowa i nizsza grupe alkoksylowa; grupe o wzorze: Z—(CH2)q — w której q oznacza licz¬ be calkowita od 0 do 3; a Z oznacza grupe tienylowa, pirymidylowa, pirydylowa, furylowa, imidazolilowa i benzimidoazolilowa, grupe o wzorze (7), w której m oznacza liczbe calkowi¬ ta od 1 do 5; grupe o wzorze (8), w którym p oznacza liczbe calkowita od 0 do 5, a X jest wybrane z grupy skladajacej sie z — NH2, — NHRX, — NHNH2, — NHNHRi i ORlf'w któ¬ rej Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, feny Io¬ wa, i aralkilowa, zawierajaca 7—10 atcmów wegla; i grupe o wzorze (9), w którym r ozna¬ cza liczbe calkowita od 0 do 5, a R2 oznaczawodór, nizszy alkil, 'fenyl i aralkil zawiera¬ jacy 7—10 atomów wegla.Aczkolwiek wyztej -wymieniony wzór (1) od¬ nosi sie do najkorzystniejszej zawartosci wegla w opisanych podstawnikach alkilenowych i weglowodorowych mozna stosowac w dwutlen¬ kach 3,6-dwupodstawionej — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydrobenzotiadiazyny, podobne grupy zawierajace wieksze zawartosci wegla. Na przyklad lancuch alkilenowy, przedstawiany wzorem (CH2)n, moze miec wieksza zawartosc wegla od wymienionej i moze byc równiez pod¬ stawiony róznymi grupami, np. nizsza alkilowa, fenylowa, aralkilowa i alkarylowa, które z ko¬ lei moga byc podstawione takimi grupami, jak chlorowiec, grupa nitrowa, alkoksylowa, ami¬ nowa i tym podobne. Jednakze aktywnosc terapeutyczna takich zwiazków moze miec ten¬ dencje do zmniejszania sie. Dwutlenki 3,6-dwu¬ podstawionej — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydro¬ benzotiadiazyny, zawierajace podstawniki al- kilenowe i weglowodorowe o wyzszej zawar¬ tosci wegla nie dostarczaja widocznej korzysci i ich zwiazki wyjsciowe do wytwarzania tych zwiazków nie sa na ogól, ze wzgledów ekono¬ micznych, godne polecenia. Analogi tlenowe zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, to jest zwiazki, w których Y ozna¬ cza tlen takze posiadaja wartosciowe dzialanie terapeutyczne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przeprowadzac w zasadowe so¬ le addycyjne oraz zwiazki, w których R zawie¬ ra zasadowy azot, takie jak te, w których R zawiera grupe aminowa lub heterocykliczny pierscien z azotem mozna równiez przeprowa¬ dzac w sole addycyjne z kwasami. Szczególnie wartosciowe sa sole kwasów, zawierajace far¬ makologicznie dopuszczalny anion i zasad za¬ wierajacych farmakologicznie dopuszczalny kation.Sposób wytwarzania dwutlenków 3,6-dwu¬ podstawionej — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydro¬ benzotiadiazyny o wzorze ogólnym (l)/w któ¬ rym A oznacza wodór Cl, F*, Br, N02t grupe trójfluorcmetylowa lub alkilowa lub alkoksy¬ lowa zawierajace 1—3 atomów wegla, R' ozna^ cza, wodór lub grupe alkilowa/ zawierajaca 1—3 atomów wegla, M oznacza chlorowiec lub tioeter, sulfotlenek lub grupe sulfonowa lub arylowa lub reszte kwasu alkilosulfonowego np. mezyl lub tosyl, a n.= 1,2 lub 3 i soli z kwasami i soli z zasadami tych dwutlenków 3,6-dwupodstawionej — 7-sulfamylo — 3,4^dwu- hydrobenzotiadiazyny, polega na: ogrzewaniu zwiazku, o wzorze ogólnym (3), w którym A i R' maja wyzej podane znaczenie, z aldehydem o wzorze ogólnym (10), w którym Min maja wyzej podane znaczenie lub jego acetalem, o nizszym alkilu lub hemiacetalem i ewentual¬ nie jesli w wytworzonym zwiazku o wzorze (1), M oznacza chlorowiec lub reszte kwasu alkilo- lub arylosulfonowego przeprowadzeniu go w zwiazek równiez o wzorze (1), w którym M oznacza tioeter, sulfotlenek lub grupe sulfono¬ wa. Mozna równiez redukowac np. za pomoca wodorku borowo-sodowego zwiazek o wzorze ogólnym (4), w którym n, A i M maja po¬ przednio podane dla wzoru pierwszego znacze¬ nie, w celu utworzenia zwiazku o wzorze ogól¬ nym (1), w którym R' oznacza wodór.Wytworzone zwiazki o wzorze (1) przepro¬ wadza sie, jesli to jest pozadane w sole kwa¬ sów lub zasad.Szczególnie wartosciowymi srodkami tera¬ peutycznymi sa: dwutlenki — 3,6-dwupodsta¬ wionej — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydrobenzo¬ tiadiazyny,* w których A oznacza chlor, grupe metylowa lub trójfluorometylowa. Te zwiazki w których M oznacza chlorowiec sa skutecz¬ nymi srodkami diuretycznymi. Stosuje sie je równiez do wytwarzania zwiazków, w których M oznacza R— Y.Zwiazki w których M oznacza chlorowiec mozna wytwarzac przez reakcje ze zwiazkiem, o wzorze (11), w którym B oznacza chlorowiec (F, Cl, Br, J). Te zas w których M oznacza R—Y — przez reakcje ze zwiazkiem, o wzorze (12).Zamiast aldehydów mozna stosowac odpo¬ wiednie pochodne aldehydów, np. niskoalkilo- we acetale tych aldehydów, które mozna przed¬ stawic wzorem: M—(CH2)n—CH(ORr)2, w któ¬ rym R7 oznacza nizsza grupe alkilowa. Reak¬ cje korzystnie prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny reagentów zasadniczo w ilosciach równowaznikowych, w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, w temperaturze okolo 60^120°C. Stwierdzono, ze czas reakcji wyno¬ szacy od okolo Vi godziny do okolo 5 godzin daje doskonale wydajnosci zadanych produk¬ tów. Stosowanie dluzszego czasu reakcji nie dostarcza widocznej korzysci. Maly nadmiar aldehydu lub pochodnej aldehydu np. do 10% mozna stosowac, lecz nalezy unikac wiekszych nadmiarów, poniewaz prowadzi to zmniejsze¬ nie wydajnosci produktu reakcji Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie roz¬ puszczalnik organiczny, który rozpuszcza re- — 2 —agenty, lecz nie reaguje z nimi w opisanych warunkach reakcji. Jakkolwiek mozna sto¬ sowac rózne rozpuszczalniki, doskonale wy¬ niki otrzymuje sie z N, N-dwualkiloalkano- amidami, takimi jak dwumetyloformamid, dwu- etyloacetamid, dwupropylopropionamid, dwu- etyloformamid i tym podobnymi oraz z alki- lowanymi glikolami, takimi jak eter dwumety- lowy etylenoglikolu, eter metylowy propyleno- glikolu, eter dwuetylowy butylenoglikolu, eter dwupropylowy etylenoglikolu i tym podobny¬ mi. Jezeli zamiast aldehydów stosuje sie ace¬ tale, stwierdzono ze pozyteczne jest choc nie konieczne, dodawanie malej ilosci wodnego roztworu kwasu mineralnego. Zazwyczaj wy¬ starcza pare kropli wodnego roztworu kwasu, takiego jak solny, siarkowy, fosforowy i tym podobne. Dodanie kwasu zwieksza jedynie szybkosc reakcji.Gdy reakcja zostanie zakonczona, produkty reakcji wyosabnia sie zwyklymi sposobami, takimi jak stezanie i krystalizacja. Po czym mozna produkty przekrystalizowac w odpo¬ wiednich rozpuszczalnikach.Wedlug wynalarku wartosciowe srodki tera¬ peutyczne, w których Y oznacza S mozna tak'e wytwarzac z dwutlenków 3-(chlorowcoalkilo) — dwuhydrobenzotiadiazyny, o wzorze (5), w którym A, R' i n maja wyzej podane zna¬ czenie, B oznacza chlorowiec (F', Cl, Br, J) przez reakcje z odpowiednim tiolem RSH, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Pro¬ ces ten na ogól prowadzi sie przez reakcje wyzej wymienionych dwutlenków 3-(chlorow- coalkilo) — dwuhydrobenzotiadiazyny z wy¬ branym tiolen w obecnosci" nieorganicznej za¬ sad^ korzystnie wodorotlenków, tlenków i we¬ glanów i kwasnych weglanów, metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych, wodo¬ rotlenku amonowego i tym podobnych. Zasa¬ dy organiczne, takie jak sterycznie przeszko- dzone tr: eciorzedowo aminy, mozna równiez stosowac. Korzystne sa jedno- dwu- i trójpod- stawione pirydyny, które przedstawia wzór (6), w którym R4 oznacza chlor, brcm i grupe al¬ kilowa od 1—3 atomów weglaj R5 i R6 ozna¬ czaja wodór, chlor, brom i grupe alkilowa o 1—3 atemach wegla. Te podstawniki sa naj¬ korzystniejsze poniewaz otrzymuje sie najlep¬ sze wyniki przy ich stosowaniu. Mozna rów¬ niez w tym procesie stosowac inne o przeszko¬ dach sterycznyeh trzeciorzedowe aminy.Nieorganiczna zasade, korzystnie wodorotle¬ nek metalu, stosuje sie w postaci ro tworu wodnego, na ogól o zawait sci ck »l) 5—20% wagowych wodorotlenku, aczkolwiek najlepsze wydajnosci otrzymuje sie przy stosowaniu 5—15%-owych roztworów. Mozna równiez sto¬ sowac roztwory nieorganicznych zasad w niz¬ szych alkanolach, np. w metanolu i etanolu.W roztworach wodnych reakcja zachodzi w sposób zadawalajacy, jednakze dodanie roz¬ puszczalnika organicznego istotnie ulatwia wytwarzanie zadanych zwiazków przez umozli¬ wienie bardziej bezposredniego zetkniecia sie reagentów, posiadajacych ograniczona rozpu¬ szczalnosc w wodzie. Pod tym wzgledem uzy¬ tecznymi rozpuszczalnikami organicznymi sa ketony, np. aceton i etylometyloketon, nizsze alkanole np. metanol, etanol i propanole. Ko¬ rzystnie dwuetyloformamid i podobne alkilo- wane formamidy.Jakkolwiek stwierdzono, ze stosowanie re¬ agentów w równowaznikowych il:sciach, daje znaczna wydajnosc produktu, korzystne jest na ogól stosowanie nadmiaru tiolu w celu osiagniecia lepszych wydajnosci. Stwierdzono, ze nadmiar do okolo 40% molowych jest szcze¬ gólnie korzystny, podczas gdy wiekszy nad¬ miar, jakkolwiek mozliwy jest do zastosowa¬ nia, nie daje dostrzegalnej korzysci.Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempera¬ turze 20—120°C w ciagu 1—12 godzin. Ogrze¬ wanie do wyzszych temperatur i przez dluzszy okres czasu prowadzi do zmniejszenia wydaj¬ nosci zadanego produktu.Gdy reakcja jest zakonczona, produkt reakcji wyosabnia sie w znany sposób. Na przyklad wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej oziebia¬ jac, oddziela i oczyszcza, przekrystalizowujac w odpowiednich rozpuszczalnikach np. w ace¬ tonie, nizszych alkanolach, mieszaninach ace¬ tonu z eterem, mieszaninach acetonu z alka- nolem i tym podobnych.Zwiazki, w których Y oznacza SO lub SOz mozna wytwarzac takze przez reakcje zwiaz¬ ków, w których Y oznacza S z odpowiednim czynnikiem utleniajacym. Najkorzystniejszym na ogól stosowanym czynnikiem utleniajacym jest nadtlenek wodoru w roztworze wodnym, w stezeniu okolo 30—40% wagowych, chociaz mozna stosowac wyzsze lub nizsze stezenie nadtlenku wodoru. Mozna równiez stosowac nadmanganiany metalu alkalicznego jako czyn¬ niki utleniajace, lecz moga one prowadzic do zmniejszenia wydajnosci zadanego produktu.Dogodnie prowadzi sie reakcje w rozpuszczal¬ niku takim ji.k ni?sze kwasy alkan./we, np. kw s .octowy. Mozna w tym procesie utlenia¬ nia stosowac korzystnie i inne mieszajace sie — 3 —z woda rozpuszczalniki np. nizsze alkanole ta¬ kie jak etanol, metanol, propanol lub ketony takie jak aceton lub metyloetyloketon. Zwiaz¬ ki te wytwarza sie stosujac co najmniej ste- chiometryczne ilosci nadtlenku wodoru. Wsku¬ tek jego latwosci rozkladania sie, stwierdzono, ze wskazane jest stosowanie nadmiaru nadtlen¬ ku wodoru. Jak wiadomo, nalezy unikac bar¬ dzo znacznego nadmiaru czynnika utleniajacego w wytwarzaniu zwiazków w których Y ozna¬ cza SO, azeby zmniejszyc tworzenie sie jedno- . czesnie zwiazków w których Y = S02. Szcze¬ gólnie dogodna metoda wytwarzania poprzed¬ niego zwiazku jest dzialanie nadmiarem okolo 100%-owym nadtlenku wodoru na substrat w temperaturze pokojowej (20—30°C), cho¬ ciaz mozna stosowac nizsze temperatury np. temperature 0°C. Uzycie wyzszych temperatur w widoczny sposób zmniejsza wydajnosc za¬ danego produktu i dlatego unika sie teg:.Wytwarzanie zwiazków w których Y = SO mozna prowadzic dogodnie stosujac duzy nad¬ miar nadtlenku, powiedzmy 200—400%-owy, a nawet wyzszy. Szczególnie pomocne jest ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, poniewaz skraca czas reakcji i zapewnia calkowita prze¬ miane. Jest oczywistym, ze zwiazki w których Y = S02 mozna takze wytwarzac ze zwiazków w których Y = SQ, stanowiacych posrednie stadium utleniania. Gdy reakcja zostanie za¬ konczona, wyosabnia sie produkt w zwykly sposób, np, przez stezenie i wytracenie.Zwiazki otrzywywane sp^s^bem wedlug wy¬ nalazku, w których R jest inny niz (CH2)m COOH lub (CH2)P, COX, jak podano wyzej, sa srodkami diuretycznymi. Zwiazki w których R oznacza (CH2)p COX, przy czym p ma zna¬ czenie wyzej p:dane, a X oznacza — NH2, — NHIh, — NHNH2, lub — NHNHRi sa skutecz¬ nymi srodkami obnizajacymi cisnienie. Natu¬ ralnie srcdki obnizajace cisnienie sa stosowane • do obnizania cisnienia krwi u ludzi. Zwiazki otrzymywane spos:bem wedlug wynalazku mozna stosowac same albo w polaczeniu z .in¬ nymi srodkami terapeutycznymi stosowanymi w praktyce leczniczej. Zwiazki w których R o-nac:a (CH2)mCOOH lub (CH2)pCOORu sta¬ nowia produkty posrednie do wytwarzania srodków obnizajacych cisnienie.Idealny srodek diuretyczny powinien zwiek¬ szac wydzielanie zarówno s:li jak i wody.W dodatku powinien podtrzymywac utrzymy¬ wana w .< ciele ludzkim . równowage elektroli¬ tyczna cieczy, np. utrzymywac normalne war¬ tosci PH, normalny poziom potasu i kwasnego weglanu i wywolywac równowazne wydziela¬ nie jonów sodu i chlorku. Nastepnie srodek- terapeutyczny powinien miec skuteczne ciagle dzialanie podczas dziennego podawania w prze¬ dluzonym okresie czasu. Liczne dawniejsze srodki diuretyczne mialy ograniczone dzialanie terapeutyczne, poniewaz nie posiadaly wszyst¬ kich wyzej wymienionych wlasciwosci. Niektó¬ re wywoluja kwasice, zwiazana z przemiana materii, przez zwiekszenie wartosci PH w mo¬ czu, inne wywoluja zwiekszone usuwanie jonu potasu i kwasnego weglanu i nie zwiekszaja usuwania chlorku. Liczne srodki diuretyczne sa latwo znoszone w przedluzonej terapii. Nie¬ które poczatkowo posiadaja wiele z tych wlas¬ ciwosci, lecz przy przedluzajacym sie poda¬ waniu albo nagle przestaja dzialac skutecznie, albo wykazuja brak ciaglosci skutecznego dzialania, szczególnie w usuwaniu soli. Ponie¬ waz st scwanie tych srodków diuretycznych w terapii powoduje wiele niepozadanych skut¬ ków, stosowanie ich jest ograniczone, gdyz mozna je podawac tylko w bardzo ograniczo¬ nych warunkach. Pewne srodki diuretyczne stosuje sie w polaczeniu z innymi srodkami diuretycznymi, tak, ze to polaczenie posiada znaczna ilosc wyzej opisanych wlasciwosci.Zwiazki terapeutyczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o dzialaniu diuretycznym posiadaja znaczna ilosc wlasciwosci doskonale¬ go srodka diuretycznego, co czyni je wartos¬ ciowymi produktami w terapii.Zwiazki terapeutyczne otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna podawac same lub w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi nosnikami, w ilosciach wyznaczonych przez rozpuszczalnosc i chemiczne wlasciwosci iwiazku, wybrane droga podawania i zwykla praktyka farmaceutyczna. Na przyklad mozna je podawac doustnie w postaci . tabletek lub kapsulek, zawierajacych takie dodatki jak skrobia, cukier mlekowy, pewne rodzaje glinki itd. Moga byc stosowane podjezykowo w po¬ staci kolaczyków lub pastylek romboidalnych, w których czynny skladnik jest zmieszany z cukrem lub syropem zbozowym, czynnikami smakowymi i zapachowymi i barwnikami, po czym mieszaniny te odpowiednio odwodnia sie, azeby je mozna bylo sprasowac w stala po¬ stac. Moga byc podawane doustnie, w postaci roztworów, zawierajacych czynniki barwiace i nadajace im smak i zapach lub mozna je wprowadzac pozajelitowo, to znaczy domies¬ niowo, dozylnie lub podskórnie. Do podawania pozajelitowego stosuje sie je w postaci steryl- — 4 —nego roztworu zawierajacego inne roztwory, np. odpowiednia ilosc soli lub glukozy, w celu utworzenia roztworu izotonicznego.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie w ten sam sposób, jak i inne srodki diuretyczne, poziom dawki jest tego samego rzedu wielkosci, co ogólnie stoso¬ wany przy innych srodkach terapeutycznych.- Dawka terapeutyczna wynosi na ogól 100—150 mg dziennie, chociaz mozna podawac ja w wie¬ lu róznych dawkach jednostkowych. Szczegól¬ nie pozyteczne sa tabletki zawierajace 25—250 mg substancji czynnej.W odniesieniu do farmakologicznie dopusz¬ czalnych anionów i kationów, mozna wymie¬ nic np. jodek, chlorek, bromek, siarczan, me- tylosiarczan, octan, propionian, winian, cytry¬ nian, glukonian i tym podobne. Termin „far¬ makologicznie dopuszczalny anion" oznacza nietoksyczny anion kazdego z prostych kwa¬ sów, zwykle w farmakologii stosowanych, w celu zobojetnienia mocnych zasadowych czynników, jesli sól tego kwasu mozna w te- rapeutyce stosowac. Farmakologiczne dzialanie czasteczki jest zasadniczo funkcja kationu, anion sluzy glównie do zapewnienia obojet¬ nosci elektrycznej. „Farmakologicznie dopusz¬ czalne kationy" oznaczaja nietoksyczny kation zwiazków zasadowych, zwykle w farmakologii stosowanych do zobojetniania kwasnych czyn¬ ników medycznych, jesli sól ich ma byc sto¬ sowana terapeutycznie. Zazwyczaj sa stosowa¬ ne nastepujace farmakologicznie dopuszczalne kationy np. sód, potas, wapn i magnez. Sole addycyjne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z kwasem i zasada mozna wytwarzac znanymi metodami. Jeden z tych sposobów polega na traktowaniu tych zwiaz¬ ków wodnym roztworem zawierajacym odpo¬ wiednia ilosc reagentów np. farmakologicznie dopuszczalnej zasady, o takim stezeniu utwo¬ rzonej mieszaniny, zeby otrzymac pozadany produkt. Farmakologicznie dopuszczalne zasady zawieraja opisane powyzej kationy. Tymi za¬ sadami moga byc np. tlenki, wodorotlenki, weg¬ lany i kwasne weglany. Naturalnie, sole utwo¬ rzone w farmakologicznie niedopuszczalnymi kwasami lub zasadami, chociaz nieodpowiednie do stosowania terapeutycznego, moga sluzyc do oczyszczania srodków terapeutycznych oraz do wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli.Wyzej opisane 5-podstawione — 2,4-dwusul- famyloaniliny mozna wytwarzac znanymi spo¬ sobami np. zasadniczym sposobem opisanym w Monatsch, Chem. Vol. 48 p. 87 (1927), który podaje dzialanie na w meta — podstawiona aniline 10—20 czesciami wagowymi kwasu chlo- rosulfonowego, a nastepnie dodawanie stop¬ niowe 90—170 czesci wagowych chlorku sodo¬ wego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w przyblizeniu do temperatury 150°C w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i otrzymany chlorek podstawio¬ nego w pozycji 5 anilino — 2,4-dwusulfonylu odsacza sie, a nastepnie traktuje stezonym wo- " dorotlenkiem amonowym, w celu otrzymania odpowiedniego dwusulfonamidu. Podstawione w meta-pozycji aniliny np. meta-chloro —, me- ta-fluoro —, meta-bromo —, meta-nitro —, meta-alkanylo —, meta-alkilo —, meta-trójfluo- rometylo — i meta-alkoksyaniliny mozna latwo otrzymywac lub wytwarzac znanymi sposobami.Rózne aldehydy stosowane w tym procesie sa latwo osiagalne lub latwe do wytworzenia.Nastepujace przyklady podane sa w celu wyjasnienia wynalazku bez ograniczania go, przy czym rózne mozliwe odmiany niezmienia- jace istoty wynalazku wchodza równiez w za¬ kres wynalazku.Przyklad I. 1,1-dwutlenek 3-chlorometylo — 6-chloro — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydro- benzotiadiazyny.Do 8 ml 40—50%-owego wodnego roztworu chloroacetaldehydu i 7 ml dwumetyloformami- du dodaje sie 10 g 24-dwusulfamylo — 5-chlo- roaniliny. Mieszanine ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w ciagu 2 godzin, po czym steza sie ja pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ ciera sie z woda.Staly produkt krystalizuje sie w mieszaninie metanolu z eterem, po traktowaniu weglem aktywowanym. Otrzymuje sie 7,2 produktu, topniejacego w temperaturze 229—230°C (roz¬ klad). Elementarna analiza daje nastepujace wyniki: Wyliczono dla CBH9CAN3S2Cl2 : C27,75,H2,62 znaleziono : C28,13, H3,01 Przyklad II. 1,1-dwutlenek 3-chlorometylo — 6-chloro — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydro- benzotiadiazyny.Trzy krople 6 n HCl dodaje sie do mieszani¬ ny 2,85 g 2,4-dwusulfamylo — 5-chloroaniliny i 1,60 g dwuetyloacetalu chloroacetaldehydu w 4 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 3 go¬ dzin i wylewa mieszanine reakcyjna do wody.Zywica stopniowo krystalizuje w staly pro¬ dukt i po przekrystalizowaniu z metanolu z ete- — 5 —rem, otrzymuje sie 2,6 g produktu. Widmo tego produktu w podczerwieni wykazuje, ze jest on identyczny z produktem z przykladu I.Przyklad III. W celu wytworzenia róznych 1,1-dwutlenków 3-(chloroalkilo) — 7-sulfamylo — 3,4-dwuhydrobenzotiadiazyny, wymienionych na tablicy I, razem z reagujacym aldehydem (lub acetalem) postepuje ^ie jak w przykla¬ dzie I i II.TABLICA I A Br CF3 F OCH3 CF3 CH3 CH3 F Cl C2H5 CH3 Br i-C3H7 N02 OC3H7 H NOa OC3H7 CF3 CF3 NH2 C3H7 H C2H5 H Cl OCH3 ci Cl n 1 1 2 2 1 1 3 3 3 3 3 3 2 2 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 2 1 1 B Br Br Cl Cl F F Cl Cl Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl F F F F I I Br Br I I Cl Br Br RV H H H H H H H H CH3 CH3 C2H5 CjH5 H H H H i-C3H7 i-C3H7 n-C,H7 n-C3H7 CH3 CH3 H H H H H H H aldehyd lub aceta] BrCH2CH(OCH3)2 BrCH2CH(OCH3)2 Cl(CH2)2CHO Cl(CH2)2CHO F CH2 CHO F CH2 CHO Cl(CH2)3CH(OC3H2)2 Cl(CH2)3CH(OC3H2)2 Cl(CH2)3CHO Cl(CH2)3CHO Br(CH2)3CHO Br(CH2)3CHO Cl(CH2)2CHO Cl(CH2)2CHO Cl CH2CH(OC2H5*2 CICH2CH(OC2H,)2 F(CH2)2CH(OCH3)2 F(CH2)2CH(OCH3)c F F(CH2)2CHO I CH2 CHO I CH2 CHO BrCH2CH(OCH,)2 B~CH2CH(OCH3)2 I CH2 CHO ICH2CHO Cl(CH2)2CHO BrCH2CHO Br CH2CH(OC2H5)s Przyklad IV. 1,1 - dwutlenek 3 - benzylo- metylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwu¬ hydrobenzotiadiazyny.Mieszanine 1,1 -dwutlenku 3 - (chloromety- lo) - 6 - chloro - 7 -sulfamylo - 3,4 - dwu¬ hydrobenzotiadiazyny (0,02 mola) i beznylo merkaptanu (0,024 mola) w 20 ml 10%-owego wodorotlenku sodowego i 20 ml dwumetylofor- mamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 6 godzin. Po ogrzewaniu w ciagu 10 minut na lazni parowej mieszanine oziebia sie i zakwasza 6 m HCl. Produkt, po przekrystali- zowaniu w acetonie topnieje w temperaturze 210—211°C. ;o Przyklad V. Postepuje sie jak w przywa¬ ra dzie IV stosujac zamiast wodorotlenku sodo¬ wego nastepujace zasady: wodorotlenek pota- h sowy, barowy, litowy, wapniowy, 2 - chloro- 0 pirydyne, 2 - bromopirydyne, 2 - metylopirydy- h ne, 2 - izopropylo- i 2 m - propylopirydyne, 2,4 - n - lutydyne, 2,6 - lutydyne, 2, 4 - dwuchloro- pifydyne, 2 - metylo - 4 - etylopirydyne, 4 - - chloro - 2 - metylopirydyne i 2, 4, 6 - koli- dyne, osiagajac porównywalne wyniki. 11 Przyklad VI. 1,1 - dwutlenek 3 - benzylo- 1 tiometylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - - dwuhydrobenzotiadiazyny.Do mieszaniny 2,85 g 2,4 - dwusulfamylo - 5 - - chloroaniliny i 2,4 g dwuetyloacetalu benzylo- merkaptoacetaldehydu w 5 ml dwumetylofor- mamidu dodaje sie 3 krople 6 nllCl. Nastepnie 2 mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej 2 w cia^u 3 godzin, po czym steza i rozciera z woda. Nastepnie staly produkt przekrystali- zowuje sie w acetonie z eterem i otrzymuje sie produkt topniejacy w temperaturze 210— —211°C.Elementarna analiza daje nastepujace wy¬ niki: 2 wyliczono dla; C15H16OaN3S3CI : C41,51; H3,7; W9.7 2 znaleziono : C41,6; H3,9; N9,6 2 : Przyklad VII. 1,1 - dwutlenek 3 - benzylo- sulfonylometylo - 6 - chloro - 7 - sulfamy¬ lo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadazyny, 3,5 g pro¬ duktu z przykladu IV rozpuszcza sie w 25 m] acetonu i mieszanine traktuje sie 2,5 ml 30%- -wego nadtlenku wodoru w 10 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 7 godzin i pozostawia na 8 godzin. Po stezeniu pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa sie otrzymany produkt acetonem, nastepnie woda i suszy, po czym przekrystalizowuje w miesza- ; ninie metanolu z acetonem.Przyklad VIII. 1,1 - dwutlenek 3 - benzylo- sulfonylometylo -6 - chloro - 7 -sulfamylo - - 3,4 - dwuhydrobenzotiadiazyny. 3,5 g produk¬ tu z przykladu IV rozpuszcza sie w 25 ml ace¬ tonu i mieszanine traktuje sie 5 ml 30%-owegc nadtlenku wodoru w 20 ml lodowatego kwasu octowego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 4 godzin, po czym otrzymuje sie produkt przez stezenie i prze- krvstalizowanie w mieszaninie metanolu z ace- - * tonem. ¦¦¦•** Przyklad IX. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI wytwarza sie z odpowiednich pro- — 6 —duktów wyjsciowych nastepujace zwiazki: 1,1 - dwutlenek 3 - p - metoksybenzylotiome- tylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwu- hydrobenzotiadiazyny, (temperatura topnienia 98—99°C). 1,1 - dwutlenek 3 *¦ alkilotiometylo - 6 - chlo¬ ro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotia- diazyny (temperatura topnienia 184—185°C). 1,1 dwutlenek 3 - benzylotiometylo - 6 - me- tylo - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzo- tiadiazyny (temperatura topnienia 197—198,5°C). 1,1 - dwutlenek 3 - benzylotiometylo - 6 - trój- fluorometylo - 7 - sulfamylo - 3,4 -dwuhydro- benzotiadiazyny (temperatura topnienia 192— ^193°C). 1,1 - dwutlenek 3 - p - tplilotiometylo - 6 - - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydroben- zotiadiazyny (temperatura topnienia 138—140°C) Przyklad X. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie IV wychodzac z odpowiednich produk¬ tów wyjsciowych wytwarza sie nastepujace zwiazki: 1,1 - dwutlenek 3 - dodecylotiometylo - 6 - - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydro¬ benzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - karboksymetylotiometylo - - 6 - chloro - 7 sulfamylo - 3,4 dwuhydro- benzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - etylotiometylo - 6 - chloro - - 7 -sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - karboksyetylotiometylo - , 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydroben- zotiadiazyrty. 1,1 - dwutlenek 3 - p - tolilotiometylo - 6 - - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydroben¬ zotiadiazyny.Przyklad XI. Zwiazki z przykladu X utle¬ nia sie do odpowiednich sulfotlenków, za po¬ moca sposobu opisanego w przykladzie VIII, w celu otrzymania: 1,1 - dwutlenku 3 - dodecylosulfinylometylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydroben¬ zotiadiazyny. 1,1 - dwutlenku 3 - karboksymetylosulfinylo- metylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwu¬ hydrobenzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenku 3 - etylosulfinylometylo - 6 - -chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydroben¬ zotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - karboksyetylosulfinylome- tylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwu¬ hydrobenzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenku 3 - p - tolilosulfinylometylo - - 6 - chloro - 7 sulfamylo - 3,4 - dwuhydro¬ benzotiadiazyny.Przyklad XII. Zwiazki z przykladu X utlenia sie do odpowiednich zwiazków sulfono¬ wych sposobem z przykladu VIII i otrzymuje sie odpowiednio: 1,1 - dwutlenek 3 - dodecylosulfonylbmetylo - - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydro¬ benzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - karboksymetylosulfonylo¬ rnetylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - - dwuhydrobenzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - etylosulfonylo - 6 - chlo¬ ro - 7 - sulfonylo - 3,4 - dwuhydrobenzotia¬ diazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - karboksyetylosulfonylome- tylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwu¬ hydrobenzotiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - p - tolilosulfonylometylo - - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydro¬ benzotiadiazyny.Przyklad XIII. Nastepujace zwiazki wy¬ twarza sie sposobem z przykladu VI, stosujac podstawione aniliny i podstawione S aldehydy lub metylo-, etylo- lub propylo- acetale: 1,1 - dwutlenek 3 - p - tolilotiometylo - 6 - -chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 -dwuhydrobenzo¬ tiadiazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - etylotiometylo - 6 - chlo¬ ro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotia¬ diazyny. 1,1 - dwutlenek 3 - etylosulfenylornetylo - 6 - - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydroben¬ zotiadiazyny.Przyklad XIV. Dodatkowe 1,1 - dwutlenki, 3,6 - podstawionych - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadiazyny wytworzone sposoba¬ mi z wyzej podanych przykladów wymienione sa na tablicy 2.TABLICA II A Br Br F Cl CF3 CH3 Cl CH3 Y S S S ..S S SO S so2 R' H H CH3 H H H C2H5 H n 1 1 2 1 2 1 1 3 R CJH5CH2 4-CH3C6H4 C12H25 CH3 C«H5(CH2)4 C6H13 C4H9 CgHsCH2I-C3H7 OC3H7 N02 CH3 CF3 H H H CH3 Cl CF, F C2H5 H Cl Br CH3 OCH3 F Cl CF3 H Cl Cl Br F Cl OCH3 CH3 C3H7 CF3 N02 Cl Br F CH^ C3H7 OCH3 .OC3H7 Br Cl Cl CH3 C3H7 Cl Cl Cl F Cl Cl CHS F Br NH2 Cl so2 s so s so2 s so so2 s s so2 s so2 so2 s s s s s s so SQ2 so2 SO $ SO s s s s s so2 s so2 s s so s s s s so s s s s s s s s s s so so2 s CH3 1 H 1 CH3 2 i-C3H7l H 3 H C2H5 H H H H H H H H H H H H H CH3 H H H H C2H5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 C3H7 1 C2H5 H H CH3 C«H5(CH2)2 C«H5 2-CH3C8H4 4-C3H7C6H4 4-C4H9C6H4 C10H9 allil dodecenyl heksenyl butenyl 2,4-(CH3)2C6H3 3-CH3C6H4CII2 3-N02C6H4 3-N02C6H4CH2 4-CH3OC«H4 4-BrCfiI^ 4-C1C6 H4 CH2(CH2)4COOH CH2CH2COOH CH2 CH2CH2COOH CH2COOC2H5 CH2COOC3H7 4-C3H7OC«H4 4-FC8H4(CH2)4 4-NH2C6H4 4-(CH3)2NC«H4 4-NH2C8H4CH2 4-C3H7NHC6H4 4-(C2H5)2NC6H4CH2 4-CH3NHC6H4(CH2)4 allil cykloheksyl cyklopentyl cyklobutyl tionyl tiazolil pirymidyl pirydyl pirymidyl furfuryl pikolil ticnyl^etyl pirydylcpropyl furylopropyl tienyl metylofurfuryl imidazolil benzimidazolil furyl COOCH3 COOCH2C6H5 CH2(CH2)4COOC6H5 C(NH2) = NH CH3 NH2 CH3 Cl Cl Cl Cl CH3 Cl S so2 S S SO so2 S so2 s H 1 C(NH2) = NH H 2 C(NHCH3) = NH H 1 C(NHC6H5) = NH H 1 C(NHC3H7) = NH H 1 C(NHC6H5) = NC6H5 H 1 C(NH)(CH2)4C6H5 = NH H 1 CH2C(NH2) = NH H 1 CH2(CH2)4C(NHCH3)=NH H 1 C(NHCH2C6H5) = NH Przyklad XV. 1,1 - dwutlenek 3 - benzylo- karbamylometylotiometylo - 6 - chloro - 7 - - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadiazyny.Mieszanine 3 - karboetoksymetylotiometylo - - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydro¬ benzotiadiazyny (0,03 jnola) w 5 ml benzyla- miny ogrzewa sie mieszajac w ciagu 2 godzin w temperaturze 120°C. Oziebiona stala mase traktuje sie woda, zakwaszona 6 n HCl, w celu osiagniecia produktu, który przekrystalizowuje sie w acetonie z woda.Nastepujace zwiazki wytwarza sie przez re¬ akcje odpowiedniego estru nizszego alkilu :e stezonym amoniakiem, hydrazyna lub amina w sposób podany w przykladzie XV.CH3 N02 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl NOz CH3CO S H 2 CONH2 S H 2 CONHCH3 SO H 1 CONHNH2 S02 CH3 2 CONHCH2C6H5 S H 3 CONHNHC3H7 S H 1 CONHNH(CH2)4C6H5 SO H 1 CONHC6H5 SO H 1 CH2(CH2)4CONH2 S H 2 CH2(CH2)4CONH2 S H 1 CH2(CH2)4CONHCH3 S02 H 1 CH2CH2CONHNHC6H5 Przyklad XVI. 1,1 - dwutlenek 3 - karb?- mylometylotiometylo - 6 - chloro - 7 - sulfa¬ mylo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadiazyny. Do 1,1 - dwutlenku 3 - karbometoksymetylotic- metylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - - dwuhydrobenzotiadiazyny (0,02 mola) w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie nadmiar tlenochlorku fosforu i mieszanine miesza sie az do utworzenia mieszaniny jednorodnej.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny, po czym steza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oziebia sie w lazni z lodem i traktuje stezonym wo¬ dorotlenkiem amonowym. Nadmiar amoniaku fdpQd7.a sie pod zmniejszonym cisnieniem i roz¬ twór zakwasza 6 n HCl w celu wydzielenia produktu, odsacza, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje w acetonie z woda. 8 —W podobny sposób wytwarza sie dodatkowe amidy i hydrazydy z tablicy 2, przez reakcje RiWH2, RtNHNHz lub NHNH2 zamiast amonia¬ ku z odpowiednimi zwiazkami wyjsciowymi.Przyklad XVII. Chlorowodorek 1,1 - dwu¬ tlenku 3 - P - aminofenylotiometylo - 6 - chlo¬ ro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotia¬ diazyny wytwarza sie przez rozpuszczenie te¬ go zwiazku w wodnym roztworze zawierajacym równowaznik molowy kwasu chlorowodorowe¬ go. Nastepnie roztwór steza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w celu wytworzenia odpo¬ wiedniego chlorowodorku. Sposób ten stosuje sie do wytwarzania innych soli z kwasami: bromowodorowym, jodowodorowym i siarko¬ wym.Mozna sposób ten powtórzyc stosujac roz¬ twór chlorowodoru w etanolu z podobnymi wynikami.Przyklad XVIII. Sól potasowa 1,1 - dwu¬ tlenku 3 - benzylotiometylo - 6 - chloro - 7 - - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadiazyny wytwarza sie przez rozpuszczenie tego zwiazku w wodnym roztworze zawierajacym równowaz¬ nik molowy weglanu potasowego.Sposób ten powtarza sie stosujac wodny roz¬ twór kwasnego weglanu sodowego, wodoro¬ tlenku barowego i alkoholowego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego, w celu wytworzenia s:li odpowiedniego metalu.Przyklad XIX. Chlorowodorek 1,1 - dwu¬ tlenku 3 - p - aminofenyltiometylo - 6 - chlo¬ ro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotia¬ diazyny rozpuszcza sie w wodzie, w której znajduje sie równowaznik molowy octanu sreb¬ rowego. Chlorek srebrowy wytraca sie, osad odsacza sie, a przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem, w celu otrzymania soli addycyjnej kwasu octowego.W podobny sposób wytwarza sie sole ad¬ dycyjne z kwasami winowym, cytrynowym i propionowym.Przyklad XX. Podstawe do tabletek przy¬ gotowuje sie przez zestawienie mieszaniny z nastepujacych skladników w stosunku wa¬ gowym: sacharoza ^ 82,0 skrobia z tapioki 13,6 stearynian magnezowy 4,4 Do tej podstawy wprowadza sie odpowiednia ilosc 1,1 -dwutlenku 3 - benzylotiometylo -6 — - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydr:ben- zotiadiazyny wytwarzajac tabletki zawierajace 250 mg substancji czynnej.Przyklad XXI. Do podstawy tabletkowej z przykladu XX wprowadza sie odpowiednia ilosc 1,1 - dwutlenku 3 - benzylosulfonylome- tylo - 6 - chloro - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwu¬ hydrobenzotiadiazyny i wytwarza sie tabletki zawierajace 0,5 g substancji czynnej. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwutlenków 3,6 - - dwupodstawionej - 7 - sulfamylo - 3,4 - - dwuhydrobenzotiadiazyny o wzorze ogól¬ nym (1), w którym A oznacza wodór, Cl, F, Br, N02t NH2, grupe trójfluorometyIowa albo grupe alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera 1—3 atomów wegla, R' oznacza wodór albo grupe alkilowa o 1—3 atomów wegla, a M oznacza chloro¬ wiec, tioeter, sulfotlenek, grupe sulfonowa, albo reszte kwasu arylo- lub alkilosulfo- nowego np. mezyl lub tosyl, a n = 1,2 lub 3 i soli kwasów i zasad wymienionych dwutlenków 3,6 dwupodstawionej - 7 - - sulfamylo - 3,4 - dwuhydrobenzotiadia¬ zyny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym (3), w którym A i R' maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie z aldechydem lub 7 acetalem albo hemiacetalem nizsze¬ go alkilu, przy czym aldehyd posiada wiór ogólny (10), w którym M i n maja wyzej podane znac enie, a gdy w zwiazku o wzo¬ rze (1) M oznacza chlorowiec lub reszte kwasu alkilo- lub arylosulfonowego, jesli to jest pozadane, to zwiazek ten przepro¬ wadza sie w zwiazek o wzorze (1), w któ¬ rym M oznacza tioeter, sulfotlenek lub grupe sulfonowa i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym (1), jesli to jest pozadane, przeprowadza sie w odpowiednie sole kwa¬ su lub zasady.
2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze pochodna o wzorze ogól¬ nym (4), w którym n, A i M maja zna¬ czenie podane dla wzoru (1), redukuje sie wodorkiem sodowo-borowym dó zwiazku o wzorze ogólnym (1), w którym R' oznar cza wodór i, jesli to jest pozadane, przepro¬ wadza w sól kwasu lub zasady.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie aldehyd o wzorze (10), - 9 —w którym M oznacza — Y — R, przy czym Y oznacza S, SO albopSOa, a R oznacza jedna z nastepujacych grup: alkilowa lub alkenylowa, zawierajace do 12 atomów wegla; cykloalkilowa o 4—6 atomach wegla, naftyIowa o ogólnym wzorze (6), w którym Je oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, a R3 oznacza wodór, grupe aminowa, nizsza al- kiloaminowa, nitrowa, fluorowa, chlorowa, bromowa, nizsza alkilowa albo nizsza alko- ksylowa; grupe o wzorze Z — (CH2) q, w której q oznacza liczbe calkowita od 0 do 3, a Z oznacza grupe tienylowa, tia- zolilowa, pirymidylowa, furylowa, imidazo- lilowa lub benzimidazolilowa; grupe o wzo¬ rze (9), w której r oznacza liczbe calkowi¬ ta od 0 do 5, a R2 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, fenylowa lub aralkilowa, zawieraja 7—10 atomów wegla; grupe o wzorze (7), w której m oznacza liczbe cal¬ kowita od 1 do 5; albo grupe o wzorze (8), w której p oznacza iiczbe calkowita od 0 do 5, a X oznacza — ORlf w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, fenylowa lub aralkilowa, zawierajaca 7—10 atomów wegla.
4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1—3, zna¬ mienna tym, ze zwiazki o wzorze (1), w którym R' oznacza — (CH2)V — COORu wprowadza sie w reakcje z amina lub hy¬ drazyna w celu wytworzenia zwiazków o wzorze (1), w którym R oznac/a grupe — — (CH2)P — COX, w której X oznacza — — NH2t — NHRlt — NHNH2, — NHNHR,.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym roz- puszc alniku organicznym, w którym re¬ agenty sa rozpuszczalne.
6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze reakcje prowad?i sie w temperaturze ckolo 60°—120°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu Vt—5 go¬ dzin. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—6, znamienny tym, ze dwutlenek 6 - podstawionej - 3 - chlo- roalkilo - 7 - sulfamylo - 3,4 - dwuhydro- benzotiadiazyny wprowadza sie w reakcje z co najmniej równowazna iloscia zwiazku o wzorze RSH, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 3. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze ckolo 20—120°C 10. Sposób wedlug zastrz. 8 lub 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu cko¬ lo 1—12 godzin. 11. Sposób wedlug zastrz. 8—10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci co najmniej równowaznika molowego jed¬ nej z nastepujacych zasad: wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych lub aminy o wzorze (6), w którym R4 oznacza chlor,# brom albo grupe alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla, a R5 i Rfl ozna- . czaja wodór, chlor, brom lub grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, przy czym wspomniany wodorotlenek stosuje sie w po¬ staci wodnego roztworu, zawierajacego 5—20% wagowych wodorotlenku. 12. Sposób wedlug zastrz. 8—11, znamienny tym, ze jesli w otrzymanym produkcie M oznacza tioeter lub sulfotlenek, wówczas produkt ten podaje sie- utlenieniu do od¬ powiedniego suif tlenku lub odpowiedniej grupy sulfonowej, zwlaszcza za p3moca czynnika utleniajacego takiego, jak nad¬ tlenek wodoru. C h a s, Pfizer & Co., Inc. Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecnik patentowyDo opisu patentowego-nr 44813 Ark 1 Wzerl - Wlór2 Wzór 3 ^CH.M Wzór 4 A-^Y ^ptCHJ.B Wiór 5 R» Wzór 6Do cpisu patentowegn nr 44813 Ark 2 -(CH^-C-OH Wzór
7. 0 -(CH,)p-C-X Wzór
8. u 2 CCH2)r-C-NHRx Wzór
9. H i M-(CH2)„-C--0 Wzór
10. B-(CH2)nC=0 Wzór
11. H u R-Y-(CHt)„C»0 Wzór 12- :.. G. „Ruch", W-wa, z. 5:27-61 B5 — 100 ogz. BIBLIOTEKA, -vU;.v-,.;»^NUhWi PL