PL44796B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu benzoesowego posia¬ dajacych dzialanie uspakajajace.Stwierdzono, ze amidy kwasu benzoesowego, w których atom azotu grupy amidowej jest czlonem pierscienia, a pierscien benzenowy po¬ siada dwie lub trzy grupy metoksy wykazu¬ ja dzialanie uspakajajace lub ataraktyczne.Odpowiednimi pochodnymi kwasu benzoeso¬ wego sa np. kwas 3, 4-dwumetoksybenzoeso¬ wy, kwas 3, 4,5-trójraetoksybenzoesowy, kwas 2, 3, 4-, 2, 4, 5- i 2, 4, 6-trójmetoksybenzo- esowy.W aminach stosowanych do wytwarzania amidów kwasowych cyklicznych grupa NH sta¬ nowi korzystnie czlon 5-cio lub 6-cio czlono¬ wego pierscienia. Oprócz aminowego atomu azotu moga byc obecne w pierscieniu dalsze heteroatomy jak tlen, siarka lub azot. W spo- jsatale wedlug wynalazku mozna stosowac np. nastepujace drugorzedowe cykliczne aminy: piperydyne, pirolidyne, morfoline, tiomorfoli- ne i uwodornione pochodne chinoliny i izo¬ chinoliny. Te cykliczne • aminy moga zawierac przy atomach wegla podstawniki jak alkil, grupe alkosy, aryl, aralkil i chlorowiec. Oma¬ wiane cykliczne amidy kwasu benzoesowego mozna wytwarzac w znany sposób. Mozna wiec poddawac reakcji w celu otrzymania po¬ zadanych amidów kwasowych drugorzedowe cykliczne aminy z halogenkami, estrami lub azydkami kwasu benzoesowego. Reakcje moz¬ na równiez przeprowadzic w ten sposób, ze pochodna kwasu benzoesowego poddaje sie reakcji z alifatyczna amina, a nastepnie za¬ myka sie pierscien. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku obojetnym jak benzen, chloroform, mozna jednak równiez pracowac bez rozpuszczalnika albo w srodo¬ wisku wodnoalkalicznym wedlug Schotten —Eaumann'a. W przypadku uwalniania sie kwa¬ su w czasie reakcji, jako srodek wiazacy kwas stoeuje\sfe korzystnie'uzyta w reakcji drugo- rzedowa albo trzeciorzedowa amine. Otrzyma¬ ny produkt reakcji mozna wyodrebnic z mie¬ szaniny reakcyjnej w znany sposób, np. przez odsaczanie lub odparowanie albo tez wykry¬ stalizowanie. Sole kwasu solnego pewnych no¬ wych zwiazków jak np. pirolidyny i pochod¬ nych piperydyny sa dobrze rozpuszczalne w wodzie.Wytworzone wedlug wynalazku nowe cy¬ kliczne amidy kwasu benzoesowego, zawiera¬ jacego dwie lub trzy grupy metoksy sa bar¬ dzo wartosciowymi srodkami uspakajajacymi o niskiej toksycznosci i bardzo dobrym dzia¬ laniu terapeutycznym. Tak np. 3, 4, 5-trój- metoksy-benzoilo-morfolina podana „per os1' jest o polowe mniej toksyczna, ale podwójnie tak aktywna jak znany 2-metylo-2-N-propylo- propandiolo-dwukarbaminian, który stosuje sie w terapii jako srodek uspakajajacy lub ata- raktyczny.Dalsza bardzo wysoka wartosc wyzej wy¬ mienionego morfolidu polega na tym, ze pra¬ wie nie wplywa na refleksy równowagi i ru¬ chy koordynacyjne. Dzieki tym wlasciwosciom jest on doskonalym srodkiem sedatywnym, który mozna podawac w ciagu dnia. Dalsza korzysc polega na tym, ze wykazuje on dzia¬ lanie sedatywne bez wplywania na refleks pobudliwosci. Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach.Przyklad I. W celu wytworzenia chloro¬ wodorku N-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoilo)-pipe- rydyny rozpuszcza sie 11,5 g chlorku 3, 4, 5- trójmetoksybenzoilu w 100 ml bezwodnego benzenu i 10 ml trójetyloaminy i chlodzac dodaje stopniowo 4,7 g piperydyny. Mieszani¬ ne reakcyjna gotuje sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie, roztwór przemywa woda i odparowuje. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml eteru i chlodzac lodem nasyca gazowym chlorowodorem. Wydzielony bialy krystaliczny produkt odsacza sie i prze- krystalizowuje z bezwodnego etanolu. Wydaj¬ nosc 14 g (88°/f), temperatura topnienia 133— 134°C. Zwiazek jest dobrze rozpuszczalny w wodzie.Przyklad II. W wytworzeniu chlorowodor¬ ku N-(3, 4, 5-trójmetoksy-benzoilo)-pirolidyny rozpuszcza sie 23 g chlorku 3, 4, 5-trójmeto- ksybenzoilu w 100 ml benzenu i 20 ml trój¬ etyloaminy i chlodzac dodaje 8 g pirolidyny.Mieszanine gotuje sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie, roztwór benzeno¬ wy przemywa sie woda i odparowuje. Pozo¬ stajacy olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru, a roz¬ twór nasyca sie gazowym chlorowodorem. Wy¬ dzielony cholorowodorek odsacza sie i przelcry- stalizowuje z alkoholem. Otrzymane bezbarwne blaszki sa dobrze rozpuszczalne w wodzie. Wy¬ dajnosc: 28 g (90*/o), temperatura topnienia 159— 160°C.Przyklad III. W celu wytworzenia N-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoUo)-morfoliny rozpuszcza sie w 46 g chlorku 3, 4, 5-trójmetoksybenzo- ilu w 300 mi benzenu i nastepnie 25 g trój¬ etyloaminy i chlodzac lodem dodaje stopniowo 19 g morfoliny. Roztwór gotuje sie przez 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Roztwór odsacza sie, a nastepnie przemywa rozcienczonym kwa¬ sem siarkowym, potem roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego i w koncu woda, po czym odparowuje. Pozostajaca zólta oleista substan¬ cja staje sie wkrótce krystaliczna. Krystalicz¬ na mase rozpuszcza sie w eterze, odsacza i przekrystalizowuje z 9W#-owego etanolu.Krysztaly w postaci pryzm sa slabo rozpusz¬ czalne w wodzie. Wydajnosc: 90°/», tempera¬ tura topnienia 120—122°C.Przyklad IV. W, celu wytworzenia N- (3, 4, 5-trójmetoksybenzoilo)-tiomorfolidu rozpusz¬ cza sie 5,12 g triomorfoliny w 40 nil benzenu i 10,3 g chlorku 3, 4, 5-trójmetoksybenzoilu, nastepnie chlodzac lodem i mieszajac dodaje sie 7 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez dwie godziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wydzielony chloro¬ wodorek trójetyloaminy odsacza sie, przesacz przemywa sie rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Pozostalosc w postaci substancji oleistej przekrystalizowuje sie dwukrotnie z 50*/o-owego etanolu. Wydajnosc: 11 g, tem¬ peratura topnienia 102—103°C.Przyklad V. W celu wytworzenia N-(3, 4 - dwiumetoksybenzoilo) - morfoliny rozpuszcza sie 17,5 g chlorku 3,4-dwumetoksybenzoilu w 150 ml benzenu i chlodzac lodem i mieszajac dodaje kroplami mieszanine 8,4 ml morfoliny i 12,2 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyj¬ na gotuje sie przez 1 godzine, chlodzi, dodaje 100 ml wody i oddziela warstwe benzenowa.Roztwór benzenowy przemywa sie rocieóczo- nym kwasem solnym, a nastepnie roztworem weglanu sodowego, po czym suszy nad wegla- — 2 —nem potasu. Po oddzieleniu: weglanu potasu rozpuszczalnik odpedza sie w próznL Pozosta¬ losc frakcjonuje sie, otrzymujac 13,22 g N-(3, 4-dwumetoksybenzoilo)-morfoliny która wrze przy cisnieniu 0,4 mm w temperaturze 182— 185°C; Otrzymuje sie blado-zólta bardzo lep¬ ka substancje, która jest slabo rozpuszczalna w wodzie.Przyklad VI. W celu wytworzenia N-(2, 3, 4-trójmetoksybenzoilo)-morfoliny rozpuszcza sie 10,23 g chlorku 2, 3, 4-trójmetoksybenzo- Uu w 65 ml benzenu i chlodzac oraz miesza¬ jac dodaje kroplami mieszanine 4,5 ml morfo- liny i 7 ml trójetyloaminy. Mieszanine reak¬ cyjna gotuje sie przez 2 godziny, chlodzi, odsa¬ cza a rozpuszczalnik odparowuje w prózni.Pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z wody i klaruje weglem aktywnym. Wy¬ dajnosc: 7,22 g, temperatura topnienia 84— 86°C.Przyklad VII. W celu wytworzenia N-(2, 4, 6-trójmetoksybenzoilo)-morfoliny do miesza¬ niny 6, 79 g kwasu 2, 4, 6-trójmetoksybenzo- esowego, 50 ml benzenu i 2,6 ml pirydyny dodaje sie kroplami 2,3 ml chlorku tionylu w 20 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie na 2 godziny, a nastepnie chlo¬ dzac lodem dodaje mieszanine 8,4 ml morfo- liny i 5 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 5 godzin, chlodzi i dodaje 50 ml wody. Nastepnie oddziela sie warstwe benzenowa, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, a nastepnie roztworem wodorotlenku potasu. Roztwór benzenowy suszy sie nad we¬ glanem potasu a po oddzieleniu weglanu po¬ tasowego odpedza sie benzen w prózni. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny 7 ml wody i 1 ml etanolu. Wydajnosc: 5,9 g, temperatura topnienia 130—131°C.Przyklad VIII. W celu wytworzenia N-(2, 4, 5-trójmetoksybenzollo)-morfoliny rozpuszcza sie w 10 g chlorku kwasu 2, 4, 5-trójmetoksy- benzoesowego w 100 ml benzenu i dodaje chlodzac 10 g morfoliny rozpuszczonej w 100 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na noc, a wydzielony chlorowodorek mor¬ foliny odsacza sie, odpedza benzen, a pozosta¬ losc destyluje w prózni. Wrze ona pod cisnie¬ niem 0,07 mm w temperaturze 160—162°C.Otrzymuje sie 9,5 g (85%) lepkiego zóltego syro¬ pu. Syrop rozpuszcza sie w malej ilosci cieplego benzenu, przy ochlodzeniu wydziela sie morfo- lid w postaci krystalicznej. Calkowite wydzielenie powoduje sie dodaniem eteru, wydzielona sub¬ stancje odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymu¬ je sie 8,5 g zóltawo-zielonych krysztalów, które sa slabo rozpuszczalne w wodzie, temperatu¬ ra topnienia 91—92°C, wydajnosc 70V#.Przyklad IX. W celu wytworzenia N-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoilo)-morfoliny gotuje sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna mie¬ szanine 10,6 g kwasu 3, 4, 5-trójmetoksyben- zoesowego, 50 ml toluenu, 4,4 ml morfoliny i 4.4 ml trójchlorku fosforu. Nastepnie odpedza sie w prózni rozpuszczalnik a pozostalosc trak¬ tuje 10V»-owym roztworem weglanu sodowe¬ go. Wydzielony zólty proszek odsacza sie i przekrystalizowuje z wody. Wydajnosc: 9,55 g, temperatura topnienia 120—122°C. Lugi ma¬ cierzyste ekstrahuje sie benzenem, po czym otrzymuje sie jeszcze 0,22 g substancji Przykad X. W celu wytworzenia N-(3, 4, 5-trójmetoksybenzoilo)-2-metylomorfoliny roz¬ puszcza sie 23,1 g chlorku 3, 4, 5-trójmetoksy- benzoilu w 120 ml benzenu i nastepnie doda je sie w temperaturze 0°C kroplami 11 ml 2- metylomorfoliny, a potem 17 ml trójetyloami¬ ny i gotuje mieszanine reakcyjna przez 3 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wydzielona substancje odsacza sie a roztwór odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie trzykrotnie z rozcienczonego alkoholu. Wydaj¬ nosc: 12,5 g, temperatura topnienia* 115—117°C.Przyklad XI. W celu wytworzenia N-(2,3, 4 - trójmetoksybenzoilo) - piperydyny rozpuszcza sie 10,97 g chlorku 2, 3, 4-trójmetoksytenzoilu w 60 ml benzenu i nastepnie dodaje chlo¬ dzac lodem knopHami 11 nil piperydyny, po czym mieszanine reakcyjna gotuje przez 2 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu wydzielona substancje odsacza sie. Roztwór benzenowy przemywa sie rozcienczonym roz¬ tworem kwasu solnego, a nastepnie roztworem kwasnego weglanu sodowego i suszy nad bez¬ wodnym weglanem potasu. Pp usunieciu we¬ glanu potasu, roztwór odparowuje sie. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z eteru naftowego zawierajacego aceton. Wydaj¬ nosc 7,94 g, temperatura topnienia 77^57°C. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu benzoesowego, dzialajacych uspokajajaco, znamienny tym, ze kwasy benzoesowe pod¬ stawione 2 lub 3 grupami metoksy albo ich pochodne zdolne do tworzenia amidu kwa¬ su, zwlaszcza haloidki, estry lub azydki poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina, w której grupa Nil stanowi czlon pierscie- — 3 —nia albo wystepuje w zwiazku zdolnym do zamkniecia pierscienia, po czym przeprowa¬ dza sie to zamkniecie pierscienia.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako drugorzedowa amine stosuje sie amine 5-cio lub 6-cio czlonowa.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. i lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie drugorzedowa amine, w której pierscieniu oprócz drugorzedowego azotu aminowego znajduje sie jeszcze dal¬ szy albo dalsze heteroatomy, zwlaszcza tlen, siarka lub atom azotu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze jako drugorzedowa amine stosuje sie morfoline albo jej pochodne podstawio¬ ne grupa alkilowa, alkoksy, arylowa, aralki- lowa albo chlorowcem. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze do reakcji stosuje sie kwas 3,4, 5-trój- metoksybenzoesowy albo jego pochodna zdolna do tworzenia amidu kwasu. Egyesiilt Gyógyszer-es Tapszergyar Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy (BIBL.I- Foii^.i ,iL.iZfi P.W.H. wt6r J«dnor«JB. tam. PL/R«7~CMt. Mm. UTf 4.Y.61. 100 egz. Al pism. ki. HI. PL