PL44380B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych czterohydroizochinoliny, w szczegól¬ nosci 1-fenetyloczterohydroizochinoliny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri oznacza chloro¬ wiec taki, jak fluor, chlor lub brom, R2 ozna¬ cza wodór lub reszte alkilowa, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylo- wa, izobutylowa i tak dalej, a n oznacza liczbe 1, 2 lub-3, oraz soli tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku polega na konden¬ sacji l-alkanoilo-2-(P-acyloamadoetylo)-4,5-dwu- metoksybenzenu z podstawionym chlorowcem benzaldehydem, utworzony styryloketon poddaje sie cyklizacji do odpowiedniej pochodnej dwu- hydroizochinoliny, te ostatnia redukuje sie, a powstala podstawiona l-fenetylo-l,2,3,4-czte- rohydroizochinoline metyluje przy atomie azotu i N-metylowa pochodna ewentualnie przepro¬ wadza w sól.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Hedwig Besendorf, Arnold Brossh i Otto Schmider.Stosowane jako produkty wyjsciowe 1-alka- noilo-2-(3-acyloamidoetylo)-4,5^dwumetoksyben- zeny sa czesciowo nowymi zwiazkami otrzy¬ mywanymi przez acylowanie l-alkilo-6,7-dwu- metoksy-3,4-dwuhydroizochinoliny. Acylowanie prowadzi sie na przyklad w mieszaninie piry¬ dyny i bezwodnika kwasu karboksylowgo, przy czym roztwór reakcyjny pozostawia sie na 15 godzin, nastepnie zageszcza do suchosci i po¬ zostalosc ekstrahuje benzenem. Z tak otrzy¬ manej l-alkileno-2-acylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3, 4-czterohydroizochinoliny, otrzymuje sie zwiazki wyjsciowe do przeprowadzenia sposobu wedlug wynalazku, na przyklad przez traktowanie od piecio- do dziesieciokrotna iloscia 3n kwasu solnego. l-alkilo-6, 7-dwumetoksy-3, 4-dwuhydroizochi- noline otrzymuje sie z homoweratryloaminy przez kolejno nastepujace po sobie N-acylo- wanie i cyklizacje N-acylohomoweratryloaminy wedlug Bischler'a"-Napieralskiego. sie l-alkanailo^-<(3-acyloamidoetylo)-4,5-dwu- metoksybenzen z podstawionym chlorowcem al¬ dehydem/" JakSl ^czynnika kbndensujacego ce- lowe jest zastosowanie srodka alkalicznego, na przyklad amidu matalu alkalicznego, alko¬ holanu metalu alkalicznego" lub wodorotlenku metalu alkalicznego. Reakcja przebiega korzyst¬ nie w rozpuszczalniku, zwlaszcza w rozpuszczal¬ niku mieszajacym sie z woda, jak czterohydro- furan, dioksan lub nizszy alkohol, jak meta¬ nol. Utworzone podstawione styryloketony sa zwiazkami bardzo dobrze krystalizujacymi.W nastepnym stadium reakcji styryloketony poddaje sie cyklizacji do odpowiednich pod¬ stawionych 1 -styrylo-3,4-dwuhydroizochinolin.Przy tym znajdujaca sie przy atomie azotu reszta acylowa odszczepia sie i utworzony posrednio podstawiony styrylo-[2-((3-amihoety- lo)-fenylo]-keton zamyka sie w pierscien z od- szczepieniem wody. Cyklizacje prowadzi sie przez traktowania i czynnikiem kwasnym, naj¬ lepiej w obecnosci rozpuszczalników. Odpo- wiednimi srodkami cyklizujacymi sa na przy¬ klad roztwory kwasów mineralnych lub tle¬ nochlorek fosforu w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym np. benzenie. Korzystny spo¬ sób prowadzenia reakcji polega na ogrzewa¬ niu do wrzenia pod chlodnica zwrotna sty¬ ryloketonu z rozcienczonym kwasem solnym w obecnosci kwasu octowego. Sole 1-styrylo- 3,4-dwuhydroizochinoliny z kwasami mineralny¬ mi krystalizuja bardzo dobrze juz po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej. W innym przy¬ padku dochodzi sie do krystalizacji przez ogrze¬ wanie do wrzenia z odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, na przyklad acetonem. W celu otrzy¬ mania czystej krystalicznej l-styrylo-3,4-dwu- hydroizochinoliny nie potrzeba wychodzic z kry¬ stalizowanego styryloketonu, mozna stosowac wprost otrzymany roztwór styryloketonu, przy czym przez zakwaszenie oraz ogrzewanie do wrzenia dochodzi sie bezposrednio do krysta¬ licznej l-styrylo-3,4-dwuhydroizochinoliny.Odpowiednie pochodne l-fenetylo-l,2,3,4-czte- rohydroizochinoliny powstaja w kolejnej reakcji uwodornienia. Gdy na przyklad sole 1-styrylo- 3,4-dwuhydroizochinoliny z kwasami mineral¬ nymi poddaje sie redukcji w roztworze alko¬ holowym, w obecnosci katalizatorów, korzyst¬ nie katalizatorów metalicznych, na przyklad katalizatorów platynowych, palladowych lub niklowych, otrzymuje sie bezposrednio 1-fene- tylo-l,2,3,4-czterohydroizochinoline. Do podob¬ nych zwiazków mozna równiez dojsc przez stopniowa redukcje. W tym celu traktuje sie l-styrylo-3,4-dwuhydroizochinoline lub jej sole z kwasami" mineralnymi wodorkami metali al¬ kalicznych, na przyklad wodorkiem sodowo- borowym w roztworze alkalicznym. Otrzymana jako produkt posredni l-styrylo-l,2,3,4-cztero- liydroizochinoline redukuje sie nastepnie dalej do odpowiedniej ' pochodnej 1-fenetylo-l,2,3,4- czterohydroizochinoliny. Ta redukcja przebie¬ ga korzystnie za pomoca wodoru w obecnosci katalizatorów metalicznych, na przyklad w roz¬ tworze alkoholowym w obecnosci katalizatorów metalicznych, jak na przyklad katalizatora Adams'a. Jezeli redukuje sie a-alkilowana 1-sty- rylo-3,4^dwuhydroizochinoline do odpowiedniej a-alkilowanej l-fenetylo-l,2,3,4-czterohydroiz0- chinoliny powstaje przy tym drugie centrum asymetrii. Mozliwe sa zatem 2 stereoizome- ryczne racematy, których ewentualne rozdzie¬ lenie moze nastepowac przez frakcjonowana krystalizacje lub na drodze chromatograficz¬ nej.W ostatnim stadium reakcji podstawiona 1-fe- netylo-l,2,3,4-czterohydroiizochinoline metyluje sie przy drugorzedowym atomie wegla. Odpo¬ wiedni sposób metylowania polega na trakto¬ waniu podstawionej l-fenetylo-l,2,3,4-czterohy- droizochinoliny w postaci jej wolnej zasady wodnym roztworem formaldehydu i uwodor¬ nieniu katalitycznie wodorem, np. przy zasto¬ sowaniu niklu Raney'a.Powstale podstawione l-fenetylo-2-metylo-l,2, 3,4-czterohydroizochinoliny sa zasadowymi, w wiekszosci krystalicznymi zwiazkami, które ze stosowanymi zwykle kwasami nieorganicz¬ nymi, na przyklad kwasem siarkowym, fosfo¬ rowym, kwasem chlorowcowodorowym oraz ze zwykle stosowanymi kwasami organicznymi, na przyklad kwasem winowym, kwasem jablko¬ wym, kwasem cytrynowym, kwasem fumaro- wym, tworza krystaliczne sole rozpuszczalne w wodzie.Nie tylko zasady, lecz takze ich sole, posia¬ daja cenne wlasciwosci analgetyczne i spazmo- lityczne. Moga byc one stosowane jako srodki lecznicze, lub jako produkty posrednie do otrzymywania srodków leczniczych.Przyklad I. 81 g 2-fl3-acetaxnidoetylo)-4,5- dwumetoksyacetofenonu i 42 g p-chlorobenzal- dehydu rozpuszcza sie, slabo ogrzewajac, w 250 ml metanolu i dodaje sie 30 ml 3n lugu sodo¬ wego. Po dodaniu wody az do zmetnienia pozo¬ stawia sie calosc na okolo 30 minut. Po odsa¬ czeniu, przemyciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie 105 g 2-(P-acetamidoetylo)-4,5*dwuimetoksy- — 2 —(4'-chlorobenzylldeno)-a€etofen"onif, o- tempera¬ turze topnienia 155°CT. Maksima absorpcyjne dla ultrafioletu w etanolu przy 226 i 308 mj* (e — 15.800 i 25.100).W analogiczny sposób otrzymuje sie: MP-acetamidoetylo)-4,5^iwiumetoksy-(2,-chloro- benzylideno)-acetofenon, o temperaturze topnienia 132°C. Maksima absorpcyjne dla ultrafioletu w etanolu przy 222 i 284 mji (e = 14.500 i 17.900); 2-(0-acetamidoetylo)-4,5-dwumetoksy-(3\ 4*-dwu- chlorobenzylideno)-acetofenon, o temperaturze topnienia 166°C. Maksima absorpcyjne dla ultrafioletu w etanolu przy 234 i 299 m^ (e = 16.000 i 20.400). 2-(p^acetamidoetylo)-4,5-idwumetoksy-(3Vchloro- benzylideno)-acetofenon, o temperaturze topnie¬ nia 135°C. Maksima absorpcyjne dla ultrafio¬ letu w etanolu przy 232 i 294 mji (e~ = 11.100 i 15.000). 2-(0-acetamidoelylo)-4l5-dwumetoksy-(2,,4'-dwu- chlorobenzylideno)-acetofenon, o temperaturze topnienia 150°C. Maksima absorpcyjne dla ultrafioletu w etanolu przy 242 i 319 mji (£ = 12.100 i 14.600). 105 g 2-(P-acetamidoetylo)-4,4-dwumetoksy- (4,-chlorobenzylideno)-acetofenonu rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego kwasu octowego, do¬ daje sie 720 ml 20%-owego kwasu solnego i ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsa¬ cza sie, suszy, rozpuszcza i powtórnie wytraca z mieszaniny metanolu i eteru (90°/o metanolu).Otrzymuje sie 95 g zlocisto-zóltych krysztalów chlorowodorku l-(4,-chlorostyrylo)-6,7-dwumeto- ksy-3,4-dwuhydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 196°C. Maksima absorpcyjne dla ultrafioletu w etanolu przy 236 i 340 m^i (e = 15.600 i 17.000).W analogiczny sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek J.-(2,-chlorostyrylo)-6,7^dwumeto- ksy-3,4-dwuhydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 200°C. Maksima absorpcyjne w etanolu dla ultrafioletu 241 i 331 m#l (e = 10.100 i 17.000).Chlorowodorek l-(3',4'-dwuchlorostyrylo)-dwu- metoksy-3,4-dwuhydroizoehinoliny, o tempera¬ turze topnienia 160 — 162°C, maksima absorpcji dla ultrafioletu w etanolu przy 240 i 335 m^i (e = 13.700 i 18.700).Chlorowodorek l-(3'^hlorostyryloM,7-dwunie- toksy-3,4-dwuhydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 200°C. Maksimum absorpcyjne dla ultrafioletu w etanolu przy 325 m\i (e = 17.100).Chlorowodorek l-(2\4,-dwuchlorostyrylo)-6,7- dwiflilMtaG^^-SK^dw^i^droizsehinsdii^o^ a tao** peraturze topnienia^ 2lS°e. Abscrpcyjne maksi¬ ma dla ultrafioletu w etanolu przy 242 i 310 mp, (e = 12.100 i 14.600). 95 g chlorowodorku l-(4,-chIorostyryFo;-6,7* dwumetoksy-34^dwuhydrxazGchinaliny rozpusz¬ cza sie w 3500 ml 8Q°/o-owega metanolu i uwch darnia sie. w obecnosci 500 mg tlenku platyny.Pochlania sie przy tym ilosc obliczona dla 2- moli. Po odsaczeniu katalizatora przesacz: zageszcza sie i ogrzewa do wrzenia: z acetonem.Otrzymuje sia 72 g chlorowodorku l-(-r-cMo rofenetylo)-6,7-dWumetoksy-I,2,a,4Hrzterotoy?dr(- izochinoliny, o temperaturze topnienia 23&aC.Maksimum absorpcyjne dla ultrafioletu w eta¬ nolu przy 283 m^i (e = 3.800). Wytracona z wodnego roztworu chlorowodorku jB&g&js-'. do¬ datek roztworu sody wolna zasada krystalizuje po pewnym czasie. Po ponownym rozpuszcze¬ niu i wytraceniu z eteru izopropylowego top¬ nieje w temperaturze 6& — 70°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek l-(2'-chloroienetylo-6t7-dwuint.- toksy-l,2,3,4-czterohydroizochinoliny, o tempera- raturze topnienia 189°C.Chlorowodorek 1-(3'^'-dwuchlorofenetylo)-G,7- dwumetoksy -1, 2,3,4 - czierohydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 230°C.Chlorowodorek 1-^'-ehlorofenetylo)-6,7-dwume- toksy-l,2,3,4-czterohydroizochiholiny, o tempera¬ turze topnienia 203 — 205°C.Chlorowodorek l-(al,4,-rdwUich,laroifenetlylo)-6,7- dwumetoksy - 1, 2,3, 4 - czterohydroizochinoliny o temperaturze topnienia 250°C.Chlorowodorek 1^{4-bromofenetylo)-6,7-dwume^ toksy-l,2,3,4^zerohp^iz(chinoliny, o temfcera^* turze topnienia 233 — 235°C.Chlorowodorek l-(4,-fltiorofenetylo)-6,7-dwumcs toksy-l,2,3,4-czterohydroijzochinoiiny, o tempera¬ turze topnienia 227 — 229°C. 60 g l-(4,-chlorofenetylo)-6,7^dwumetoksy-i,2l. 3,4-czterohydroizochinoliny rozpuszcza sie w 250* ml metanolu i zadaje sie 20 ml 38%-owego woóT- nego roztworu formaldehydu. Po dwugodzin¬ nym staniu w temperaturze pokojowej uwodar- nia sie po dodaniu l'CT g niklu Raney'a jako katalizatora. Zostaje pochloniete 7500 ml Wo¬ doru. Po odsaczeniu katalizatora roztwór ate£a sie i krystaliczna pozostalosc rozpuszcza si<* i ponownie wytraca z mieszaniny metanolu. i wody. Otrzymuje sie 54 g l-(4'-emorofeaietyl&)^ 2--metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-c2terohydrolzo- chinoliny w postaci bezbarwnych blasaek^ o temperaturze topnienia 110 — 111°C. Powstav ly w acetonie przez dodanie alkoholowego ro*- — a —tworu kwasu solnego chlorowodorek krystali¬ zuje po dodaniu eteru, temperatura topnienia 165° — 166°C. Maksima absorpcji dla ultra¬ fioletu w etanolu przy 283 i 287 mu (e =3.830).Temperatura topnienia pikrynianu 151 °C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: Bromowodorek l-(2-chlorofenetylo)-2-metylo-6,7 -dwumetoksy - 1, 2, 3,4 Hczterohydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 164°C, l-(3,,4,-dwuchlorofenetylo)-2-metylo-67-dwtume- toksy-l,2,3,4-czterohydraizochinolina, o tempera¬ turze topnienia 94°C; temperatura topnienia chlorowodorku 120°C.Chlorowodorek l-(3'-chlorofenetylo)-2-metylo- 6,7-dwunietoksy-l, 2,:3,4Hczterohydroizochinoliny, o temperaturze topnienia 112°C. l-(2,,4'-dwuichloroife(netylo)-.2-metylo-e,7-dwume- toksy-l^^^-czterohydroizochinolina, o tempe¬ raturze topnienia 108°C. l-(4'-bromofenetylo)-2-metylo-6, 7-metoksy-l, 2, 3, 4-czterohydroizochinolina, o temperaturze top¬ nienia 116°C. l-(4,-fluorofenetylo)-2-metylc-6,7-dwuimetoksy-l, 2,3,4-czterohydroizochinolina, o temperaturze topnienia 127 — 129°C. Temperatura topnienia chlorowodorku 109°C.Przyklad II. 7.2 g chlorowodorku l-(4'- chlorostyTylo-6,7-dwumetoksy-3,4Hdwuhyd!roizo- chinoliny, otrzymanego sposobem z przykladu I, rozpuszcza sie na goraco w 300 ml 90°/o-owego metanolu i nastepnie dodaje sie porcjami lacz¬ nie 2 g wodorku borowo-sodowego. Poczatkowo pomaranczowo-czerwony roztwór odbarwia sie.Po zageszczeniu dodaje sie wody i pozostawia do odstania. Otrzymuje sie 4,5 g l-(4'-chlorosty- rylo)-6,7-dwumetoksy-1,2,3,4-czterohydroizbchi- noliny, o temperaturze topnienia 144°C. Wy¬ tracony w acetonie alkoholowym roztworem kwasu solnego chlorowodorek krystalizuje po dodaniu eteru, temperatura topnienia 243°C.Maksimum absorpcji zasady w etanolu dla ultrafioletu przy 260 m\i (e = 29.000).Uwodornienie katalityczne zasady lub chloro¬ wodorku daje opisana w przykladzie I l-(4'-chlo- rofenetylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterochydro- izochinoline Przyklad III. 40 g 2-(P-acetamidoetylo)- 4,5-dwumetoksypropiofenonu kondensuje sie w sposób podany w przykladzie I z 20 g p^chlo- robenzaldehydu. Otrzymuje sie z ilosciowa wy¬ dajnoscia 2-(p-acetamidoetylo)-4,5-dwumetoksy- a-(4*-chlorobenzylideno)ipropiofenon, o tempera¬ turze topnienia 126°C. Jego cyklizacja w mie¬ szaninie kwasu octowego i solnego w sposób podany w przykladzie I, daje l-^-chloro-a-me- tylostyrylo)- 6,7 - dwumetoksy- 3,4 -dwuhydroizo- chinoline w postaci oleistego chlorowodorku, który redukuje sie katalitycznie w roztworze alkoholowym w sposób podany w przykladzie I, otrzymuje sie przy tym chlorowodorek l-(4'- chloro-o-metylofenytylo)-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- czterohydroizochinoliny. Wodny roztwór chloro¬ wodorku alkalizuje sie i wytracona zasade rozpuszcza .sie w benzenie, po jego odparowaniu i przekrystalizowaniu pozostalosci w eterze izojpropylowym otrzymuje sie jeden z dwóch mozliwych racematów, o temperaturze topnie¬ nia 138 °C. Utworzony w acetonie przez wpro¬ wadzenie gazowego chlorowodoru, chlorowodo¬ rek po rozpuszczeniu i ponownym wytraceniu z mieszaniny alkoholu i eteru topnieje w tem¬ peraturze 203 — 204°C. Metylowanie drugo- rzedowej aminy w sposób z przykladu I daje l-(4,-chloro-a-metylofenytylo)-2-metylo-6,7Hdwu- metoksy-l,2,3,4-czterohydroizochinoline w posta¬ ci jednego z dwóch mozliwych racematów.Temperatura topnienia bromowodorku: 194°C.Maksimum absorpcji dla ultrafioletu w etanolu przy 283 mji (e = 3.830).Potrzebny jako material wyjsciowy propiofe- non moze byc otrzymany nastepujaco: 21 g l-etylo-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuhydroizo- chinoliny (E. Spath i inni, Monatshefte der Chemie, 51 [1929], str. 199) rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnej pirydyny. Do tego dodaje sie 25 ml bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa sie mieszanine w ciagu godziny na lazni wod¬ nej. Po zageszczeniu roztworu krystalizuje 1- etylideno-2-acetylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4Hczte- rohydroizochinolina, która rozpuszcza sie w mie¬ szaninie octanu etylu i eteru naftowego i po¬ nownie wytraca (temperatura topnienia 99°C).Otrzymany produkt rozpuszcza sie. w 100 ml 3n kwasu solnego przy slabym ogrzaniu. Nastep¬ nie dodaje sie nasyconego roztworu sody az do reakcji alkalicznej wobec fenoloftaleiny, wytraca sie przy tym 2-(P-acetamidoetylo)-4,5- dwumetoksypropiofenon, który po odsaczeniu, wysuszeniu oraz rozpuszczeniu i ponownym wytraceniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topnieje w temperaturze 118°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych czterohy- droizochinoliny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza chlorowiec, R2 oznacza wo¬ dór lub reszte alkilowa, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, oraz soli tych zwiazków, zna- — 4 —mienny tym, ze l-alkanoilo-2-(P-acyloamido- etylo)-4,5-dwumetoksybenzen kondansuje sie z podstawionym chlorowcem benzaldehydem, powstaly styryloketon cyklizuje do pochodnej 3,4-dwuhydroizcchinoliny, te ostatnia re¬ dukuje, powstala zas podstawiona 1-feny- tylo-l,2,3,4-czterohydroizochinoline metyluje przy atomie azotu i N-metylowa pochodna przeprowadza sie ewentualnie w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawiony styryloketon cyklizuje sie za pomoca kwasu mineralnego, korzystnie w obecnosci kwasu octowego. F. Hoffmann — La Roche & Co Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au, rzecznik patentowy (RO. N-CH5 A/zoV / PL