PL442924A1 - Prolek - glikokoniugat pochodny gemcytabiny, jako związek o działaniu przeciwnowotworowym, sposób otrzymywania i zastosowanie - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest prolek - glikokoniugat pochodny gemcytabiny o wzorze 3 w postaci glikokoniugatu z kwasem glukurunowym i wzorze sumarycznym C₁₅H₁₉F₂N₃O₁₀, który składa się z pochodnej cytydyny (nukleozydu zbudowanego z D-rybozy połączonej wiązaniem  N-glikozydowym z zasadą pirymidynową - cytozyną), którą stanowi 2'-deoksy-2',2'-difluorocytydyna (gemcytabina), która połączona jest z kwasem D-glukuronowym za pomocą wiązania amidowego utworzonego pomiędzy grupą aminową gemcytabiny zlokalizowaną na pierścieniu cytozyny, a grupą karboksylową kwasu glukurunowego zlokalizowaną w jego strukturze na węglu C-6. Zgłoszenie zawiera też sposób otrzymywania pochodnej gemcytabiny o wzorze ogólnym 3, który polega na tym, że obejmuje następujące trzy etapy, w: I etapie prowadzi się reakcje otrzymywania kwasu 1,2,3,4-tetra-O-acetylo-D-glukuronowego o wzorze 1 będącego pochodną kwasu glukuronowego, w którym wszystkie grupy hydroksylowe (przy węglach C-1, C-2, C-3 i C-4) są przeprowadzone w grupy estrowe — octanowe (acetylowe), a w pozycji C-6 zlokalizowana jest grupa karboksylowa; gdzie prowadzi się reakcję, polegającą na tym, że kwas glukuronowy w ilości od 5 g do 20 g zawiesza się w bezwodniku octowym od 10 mL do 50 mL i dodaje od 1 do 10 kropli stężonego H₂SO₄, umieszcza w łaźni olejowej, proces prowadzi się w temperaturze od 55°C do 60°C, w czasie od 45 min do 2 h, korzystnie 1 h, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, do tak otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje się od 50 mL do 100 mL H₂O, korzystnie 75 mL H₂O i miesza w czasie do 30 min, chłodzi, a wykrystalizowany osad odsącza pod próżnią, II etapie prowadzi się reakcję acetylowanego kwasu glukuronowego z Gem w obecności czynników kondensujących, polegającą na tym, że pochodną o wzorze 1, którą stanowi kwas 1,2,3,4-tetra-O-acetylo-D-glukuronowy w ilości od 49,5 mg do 100 mg rozpuszcza się w bezwodnym ACN w ilości od 5 mL do 10 mL umieszcza na mieszadle magnetycznym, po czym dodaje się gemcytabinę w ilości od 36 mg do 50 mg, HATU w ilości od 60 mg do 90 mg i DIPEA w ilości od 30 µL do 50 µL, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w czasie od 2 h do 4 h, mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w zakresie od 190 mbar do 210 mbar na wyparce rotacyjnej, a surowy produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, III etapie pochodną o wzorze 2 koniugat gemcytabiny i kwasu 1,2,3,4-tetra-O-acetylo-D-glukuronowego połączony wiązaniem amidowym pomiędzy grupą aminową gemcytabiny, a karboksylową kwasu glukuronowego w ilości od 34,0 mg do 50 mg rozpuszcza się w MeOH w ilości od 2 mL do 5 mL i dodaje roztwór MeONa w MeOH w ilości od 0,55 mL do 0,8 mL, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w czasie od 2 h do 5 h, po czym neutralizuje, korzystnie Amberlitem (H), nośnik odsącza, a przesącz zatęża. Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie proleku - glikokoniugatu pochodnej gemcytabiny o wzorze ogólnym 3 oraz otrzymanego powyższym sposobem jako prolek synergiczny o działaniu przeciwnowotworowym, przeciwwirusowym.