PL44222B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 31 marca 1961 r.GOfe M/.LO BIBLIOTBKAl Uicedu Patentowego POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44222 ki. 12 o, 5/03 J. R. Geigy A. G.Bazyleja, Szwajcaria Sposób wytwarzania nowych glikoli Patent trwa od dnia 23 listopada 1959 r.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych glikoli o wartosciowych wlasci¬ wosciach farmakodynamicznyeh.Glikole o wzorze ogólnym (I), w którym RL oznacza reszte alkilowa lub cykloalkilowa, Ks i R3 oznaczaja niskoczasteczkowe reszty alkilo¬ we, przy czym R2 moze byc takze zwtiazany z reszta alkilowa Rt a R4 oznacza nienasycona alifatyczna reszte weglowodorowa o 2 — 3 ato¬ mach wegla, byly dotychczas nieznane. Stwier¬ dzono, ze zwiazki te posiadaja dzialanie uspo¬ kajajace, usypiajace, az do wywolywania glebo¬ kiego uspienia (narkoza). Dzialaja równiez prze- ciwkonwulsyjnie d sa odpowiednie szczególnie do stosowania terapeutycznego jako „srodki uspokajajace". Poteguja one równiez dzialanie innych narkotyków i sluza takze jako produkty posrednie do wytwarzania dalszych produktów o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicz¬ nych. Zwiazki te wytwarza sie przez poddanie reakcji hydroksyketonu o wzorze ogólnym (II) w którym i^, R2, i H3 maja wyzej podane zna¬ czenie, ze zwiazkami metaloorganicznymi mag¬ nezu lub cynku i haloidku o wzorze ogólnym: Hal ~ CH2 -R4 (III) w którym Hal oznacza chlor, brom lub jod, a R4 ma wyzej podane potrójne wiazanie, które uwodornia sie do podwójnego wiazania w tej reszcie. Na ogól osiaga sie dobra wydajnosc re¬ akcji, jesli 1 mol a — hydroksyketonu, o wzo¬ rze ogólnym (II) poddaje sie reakcji z dwoma molami zwiazku magnezu z haloidkiem, o wzo¬ rze ogólnym (III), przy czym jako srodowisko reakcji stosuje sie organiczny rozpuszczalnik, posiadajacy jeden lub kilka atomów tlenu zwia¬ zanych z resztami weglowodorowymi np. eter lub rozpuszczalnik z rodzaju eterów jak eter dwuetylowy lub czterohydrofuran lub acetal np. dwumetyloformal.Stosowane jako produkty wyjsciowe a — hydroksyketony, o wzorze ogólnym (II), w któ- rym R2 i R3 oznaczaja grupy metylowe, otrzy¬ muje sie np. przez kondensacje metyloketonów o wzorze R± — CO — CH3 z acetylidenem metalu alkalicznego i nastepnie przylaczenie wody np. w obecnosci tlenku rteciowego i kwasu siarko-wego do utworzonych etenylometylokarbinoli.Nastepnie przeprowadza sie reakcje opisana przez Billimoria i innych (J. Cham. Soc. 1951^ 3067) kwasu a"4- *hydroksykarboksylowego z metylolitein, po czym otrzymuje sie a — hy- droksyketony, o wzorze (II) z ketonów o wzorze ogólnym Rj — CO» — Rj, które najpierw przepro¬ wadza sie w odpowiednie cyjanhydryny, któ¬ rych grupe hydroksylowa zamyka sie np. acy- lujac lub wprowadza w reakcje z dwuhydropi- ranem lub eterem winylowym. Tak otrzymane pochodne O — acylowe, pochodne — O — cztero- hydropiranylowe lub pochoclne O — (a — alko- ksyetylowe) z nitryli rozgalezionego kwasu a — hydroksyalkanokarboksylowego, z a — hydro- ksy — a — cykloalkiloacetonitryli lub a — hydroksy — a — airyloacetonitryli, poddaje sie reakcji z haloidkiem alkilomagnezowym, o wzo¬ rze Rs — Mg — Hal, a z utworzonych imin, pod¬ danych hydrolizie otrzymuje sie a — hydroksy- ketony o wzorze ogólnym (II). Odpowiednimi w sposobie wedlug wynalazku a ¦— hydro- ksyketonami sa np. 3 — metylo — 3 —hydroksy- butanon — (2), 3 — metylo — 3 — hydroksypen- tanon — (2), 4 — metylo — 4 - hydroksypenta- non — (3), 3 — metylo — 3 — hydroksyheksanon — (2), 4 — metylo — 4 hydroksyheksanon — (3), 4 — etylo — 4 — hydroksyheksanon — (3), 3 — metylo— 3 — hydroksyheptanon -r- (2), 4 — metylo — 4 — hydroksyheptanon — (3), 3,5 — dwumetylo — 3 — hydroksyheksanon — (2), 4,5 — dwumetylo — 4 hydroksyheksanon — (3), 4 — metylo — 4 hydroksyoktanon — (3), 4, 5, 5 — trójmetylo — 4 — hydroksyheksanon — (3), 3 — cykloprppylo — 3 — hydroksybutanon — (2), 3 — cyklopropylo — 3 — nydroksypentanon — (2), a — ketole o wzorze ogólnym (II) w którym RL i Ri, razem oznaczaja reszte alkilenowa, a R3 oznacza grupe metylowa, otrzymuje sie np. przez kondensacje cykloalifatycznych ketonów z ace- tylideriem metalu alkalicznego i przylaczenie wody do otrzymanych etenylocyfcloalkanoli lub przez wyzej wspomniana reakcje kwasów a — hydroksykarboksylowych z metylolitem lub gdy R8 oznacza reszte ailkilowa o 2 — 4 atomach wegla, przez reakcje cyjanhydryny odpowied¬ niego cyikloa-ldfatycznego ketonu (po zamknieciu grupy hydroksylowej w wyzej opisany sposób) z haloidkiem niskoezasteczkowego alkilu i mag¬ nezu, z tworzacych sHe imin otrzymuje sie przez hydrolize a - hydiroksyketony, o wzorze ogól¬ nym (II). Przykladem tych zwiazków sa: 1 — acetylo —, 1 — propionylo-, 1 — butyrylo — ii — izobutyrylo — cyklopenitanol, 1 — acetylometylo- cyklopentanol, 1 — acetylo —, 1 — propionylo —, 1 — butyrylo —, 1 — izobutyrylo —, 1 — walerylo — i 1 — izowalerylocylkloheksanol, 1 -* acetylo — 2 metylocykloheksanol, — 1 acetylo — 4 — metylocykloheksanol, 1 — acetylodwumetylocy- kloheksanol, 1 — acetylo-ii- propionylocy- Idoheptanol oraz 1 — acetylocykloktanol.Przykladem nienasyconych alifatycznych ha- loidków o wzorze ogólnym (III) sa: chlorek alli- lowy, bromek allilowy, jodek allilowy, chlorek krotylowy, bromek krotylowy, 4 — bromobuten — (1), chlorek tnetyloallilowy, bromek metylóal- lilowy, bromek propargilowy i 4 — bromobutyn — (1).Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wytwarzania nowych zwiazków. Czesci oznaczaja czesci wagowe, które w stosunku do czesci • objetosciowych maja sie jak g do cm3.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do przygotowanego wedlug Organie Syntheses 36, 61 (1956) roztworu brom¬ ku allilomagnezowego (z 2, 4, 3 czesci magnezu, 1 krysztalka jodu i 60,5 czesci bromku allilo- wego, przy zastosowaniu w calosci 350 czesci objetosciowych absolutnego eteru) wkrapla Sie w ciagu póltorej godziny 28,8 czesci 3,5 — dwu¬ metylo — 3 — hydroksyheksanonu — (2), Kpa : 65°, rozpuszczonych w 50 czesciach objetosciowych absolutnego eteru, w temperaturze reakcji 20°.Po 4 godzinnym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej, Wkrapla sie najpierw do mieszaniny reakcyjnej, przy oziebieniu lodem, 100 czesci wody, po czyni nastawia sie ja przez ostrozne dodawanie 50%-owego kwasu siarkowego na odczyn kwasny na kongo. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 100 czesci wody, po czym szybko postepuje sie w nastepujacy sposótf: Osad odsacza sie i przemywa woda, organicz¬ na warstwe przesaczu oddziela sie, a wodna wytrzasa Sie 3 razy 100 czesciami objetoscio¬ wymi eteru. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie do reakcji obojetnej, suszy nad " siarczanem sodowym i po usunieciu rozpusz¬ czalnika, pozostalosc oczyszcza sie przez ponow¬ na destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. 4, 5, 7 — trójmetylo — 4,5 — dwuhydroksyokten — (1) wrze w temperaturze 109 — 111° pod cis¬ nieniem 11 mm Hg.W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe: 2 ~ (i* — hydroksycyklopemtylo) — 2 hydroksy- - 2 -penten — (4), Kpu: 119,5 — 121,5°, temperatura topnienia 35,5 — 37° 2 — (1* — hydroksycykloheksylo) — 2 — hy- droksypenten — (4), Kp10: 130 — 134', tem¬ peratura topnienia 67 — 70° 4.5 — dwumetylo — 4,5 — dwuhydroksyheksen — (1), Kp20: 97 — 100° 4,5 — dwumetylo — 4,5 — dwuhydroksyokten — (1), Kpll: 111° temperatu¬ ra topnienia 41 — 44° (z eteru i pentanu). 4,5,6,6 — czteryrnetylo — 4,5 — dwuhydroksy- hepten - (l), Kpll : 111 - 112,5° 4,5 — dwumetylo — 4,5 — dwuhydróksyhepten — (1), Kpl9 :104 — 105°, temperatura topnienia 42 — 44° (z eteru i pentanu), 4 — metylo — 5 —cykloheksylo — 4;5 — dwuhy¬ droksyheksen — (1), Kp 10 : 132° temperatura topnienia 77 — 79" (z pentanu) 4 — metylo — 5 — cyklopropylo — 4,5 — dwu¬ hydroksyheksen — (1), Kp,0 : 108 — 110° 4,5 — dwuetylo — 4,5 — dwuhydróksyhepten — (1), Kp5 : 103 - 105°.Przyklad II. 12,2 czesci amalgamowane- go magnezu i 200 czesci objetosciowych abso¬ lutnego eteru umieszcza stie w suchej kolbie trójszyjowej i podczas mieszania wkrapla sie w ciagu pól godziny 65 czesci bromku propargi- lowego w 50 czesciach objetosciowych absolut¬ nego eteru, przy czym eter lagodnie wrze pod chlodnica zwrotna. Po skonczonym dodawaniu mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 14 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Po czym do¬ daje sie w cdagu 1 godziny 32,5 czesci 3 — me¬ tylo — 3 — hydroksyheksanociu — (2), Kp60.: 95°, rozpuszczonego w 50 czesciach absolutnego ete¬ ru, przy temperaturze wewnetrznej okolo 30 - 35°.Po dalszym 4-godzinnym mieszaniu w tem¬ peraturze pokojowej dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej, podczas oziebiania lodem, najpierw 50 czesci objetosciowych wody, a nastepnie nastawia sie ja na odczyn kwasny na kongo, za pomoca 50%-owego kwasu siarkowego. * Po przerobieniu w sposób opisany w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie 4,5 — dwumetylo — 4,5 — dwuhydroksyoktyn — (1) o Kp9 : 104 — 106°, n *° : 1,471.W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac odpcJwiednie produkty wyjsciowe: 4,5,6, — trój- metylo - 4,5 — dwuhydiroksyheptyn - (1), Kp8 : 99 - 103°; n» : 1.478.Przyklad III. Do 8,5 czesci 4,5 — dwume¬ tylo — 4,5 — dwuhydroksyoktynu — (1) rozpusz¬ czonego w 50 czesciach objetosciowych etanolu dcdaje sie 1 czesc katalizatora Lindlara (Lind- lar, Helv 35, 446 (1952) d 0,35 czesci chinoliny syntetycznej (Cram i inni, J. am. Chem. Soc. 78, 2518 (1956) i uwodarnia sie w temperaturze po¬ kojowej, przy podcisnieniu. Uwodornianie prze¬ rywa sie przed przylaczeniem 1 mola wodoru (na 1 mol acetylenoglikolu). Po odsaczeniu ka¬ talizatora i usunieciu rozpuszczalnika, pozosta¬ losc frakcjonuje sie za pomoca kolumny z obro¬ towa tasma Biichrego i otrzymuje sie z dobra wydajnoscia 4,5 — dwumetylo — 4,5 — dwu¬ hydroksyokten - (1), o Kp10 : 108 - 109°. Pro¬ dukt krystalizuje i mozna go z mieszaniny eteru i pentanu przekrystalizowac. Temperatura top¬ nienia 41 — 44°. Temperatura topnienia miesza¬ niny ze zwiazkiem wytworzonym sposobem z przykladu I: 41 — 44° Obydwa zwiazki sa wiec identyczne.Przyklad IV. Z 49 czesci magnezu, 100 czesci swiezo przedestylowanego chlorku metylo- allilowego i w calosci 700 czesci objetosciowych absolutnego eteru wytwarza sie odczynnik Grig- nard'a, w analogiczny sposób jak w przykla-^ dzie I. Dlasza reakcja z 57,6 czesciami 3,5 — dwumetylo — 3 hydroksyheksanonu — (2) w 100 czesciach objetosciowych absolutnego eteru, oraz hydroliza zachodza tak jak w przykla¬ dzie I, przy czym otrzymuje sie 2,4,5,7 — cztero- metylo — 4,5 — dwuhydroksyokten — (1), o Kp„ : 119,5*; n g» . im PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych glikoli o wzorze ogólnym (I) w którym Rt oznacza reszte alkilo¬ wa lub cykloalkilowa, R2 i H8 oznaczaja nisko- czasteczkowe reszty alkilowe, przy czym R, mo¬ ze byc takze zwiazany z reszta alkilowa Rt, a R/t oznacza nienasycona alifatyczna reszte we¬ glowodorowa o 2—3 atomach wegla, znamienny tym, ze a — hydróksyketon, o wzorze ogólnym (II) w którym R„ Rt 4 R8 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z metaloorganicz¬ nym zwiazkiem magnezu lub cynku i haloidku, o wzorze ogólnym: Hal - CH2 - R R w którym.R4 oznacza nienasycona, alifatyczna reszte weglowodorowa o 2 — 3 aitomach wegla, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, przy czym w przypadku gdy reszta R4 posiada potrójne wiazanie, otrzymany produkt reakcji uwodarnia sie w tej reszcie do wiazania podwójnego, i J. R, Geigy.' 'A. G. Zastepca: Gustaw Lauter ~ adwoRis*Do opisu patentowego nr. 44222 OH O" \Nzórl OH \N26r a HaL-CHt-R< 95. RSW „Prasa", Kielce. BIBLIOTEKA Urzedu PolentflfMO PL