PL44172B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 18 stycznia 1961 r. |oibligt-ka| JUrzedu f. ;cniQ„ecJ (Mdiii taczrr^!;te| lutom POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44172 KI. 12 p, 7/10 Instytut Farmaceutyczny*) Warszawa, Polska Sposób Wytwarzania 8-chloroteofiiiny Patent trwa od dnia 14 listopada 1959 r.Wprowadzenie chloru w polozenie 8 do czast¬ ki teofiliny zwieksza jej wlasnosci terapeutycz¬ ne, a jednoczesnie ulatwia tworzenie trwalych zwiazków z aminami antyhistaminowymi o du¬ zym znaczeniu leczniczym.Znane sa sposoby otrzymywania 8-chloroteo- filiny przez chlorowanie kofeiny w obecnosci jodu w zawiesinie w nitrobenzenie z cztero¬ chlorkiem wegla lub chlorowanie kofeiny w warunkach, w których otrzymuje sie 8,7-dwu- chlorokofeine i otrzymywanie z tego produktu 8-chloroteofiiMny przez hydrolize. Te sposoby sa zbyt kosztowne, gdyz wychodza z drogiego surowca jakim jest kofeina. Równiez znane jest bezposrednie chlorowanie teofiliny w sposób nastepujacy. Bezwodna teofiline zawiesza sie w bezwodnym nitrobenzenie," resztki wody usuwa sie przez oddestylowanie czesci nitrobenzenu, wykorzystujac powstawanie azeotropu, a na¬ stepnie w temperaturze 78 —80°C podczas mie- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, iz wspól¬ twórcami wynalazku sa mgr Kazimierz Karcz, mgr Donata Dabrowska i Wanda Wojtkiewicz. szania wprowadza sie w ciagu 1/4 godziny ob¬ liczona ilosc chloru z nadmiarem 1/10 mola.Ilosc chloru mierzy sie przyrostem ciezaru na¬ czynia reakcyjnego- Nastepnie nadmiar chloru usuwa sie dwuizobutylenem, a nitrobenzen przez destylacje z para wodna. Sposób ten nie moze byc uwazany za sposób technologiczny nadajacy sie do produkcji 8-chloroteofiliny.Przede wszystkim wskaznik konca reakcji po¬ legajacy na kontroli przyrostu ciezaru jest ma¬ lo dokladny wobec powstawania takze innych chloropochodnych i wobec rozpuszczania sie chloru w mieszaninie reakcyjnej. Równiez sto¬ sowanie nitrobenzenu nie jest korzystne gdy$ produkt reakcji jest rozpuszczalny w tym roz¬ puszczalniku, wobec czego nalezy usuwac roz¬ puszczalnik przez destylacje z para wodna, co — jak sie przekonano — powoduje znaczne stra¬ ty przez pienienie i przerzucanie. Równiez spo¬ sób usuwania nadmiaru chloru pozostalego w masie reakcyjnej po ukonczeniu reakcji za po¬ moca 2-izobutylenu nie nadaje sie dla celów przemyslowych, gdyz odczynnik ten jest zbyt drogi.Wynalazek polega na nastepujacym doborze czynników, które zastosowane lacznie pozwa^ laja *na osiagniecie wysokiej wydajnosci i czy¬ stosci ^produktu. Przede wszystkimi wazny jest dobór srodowiska reakcji. Stwierdzono, ze do ttego celu nadaje sie znakomicie chlorobenzen K przyczyn nastepujacych: teofilina jest w chlo- pTrobenzenie rozpuszczalna na tyle, ze zawiesina jej w cnTOtedfejzenie reaguje szybko z dopro- wadzany$r¥ftlorem rozpuszczajacym sie dosko¬ nale w chlorobenzenie. Okreslona szybkosc re¬ akcji chlorowania teofiliny w chlorobenzenie oraz utrzymywanie w pirocesie produkcyjnym nizszej temperatury sprzyja dobrej wydajnosci i czystosci gotowego produktu. Jednakze zale- iy chlorobenzenu, o którym mowa, wystepuja pod warunkiem idealnej bezwodnosci. Przy chlorobenzenie osiagniecie bezwodnosci jest la¬ twiejsze niz w przypadku wielu innych roz¬ puszczalników organicznych, tym nie mniej korzystny jest dodatek chlorku tionylu jako znanego srodka do pochlaniania sladów wilgo¬ ci. Ponadto okazalo sie bardzo wazne nasyca¬ nie chlorobenzenu suchym chlorowodorem, a mianowicie poszukiwano srodka kierujacego chlor w pozycje 8 teofiliny i wlasnie chloro¬ wodór okazal sie skuteczny. Dalsza zaleta chlo¬ robenzenu polega na tym, ze produkt reakcji jest w nim na zimno praktycznie nie rozpusz¬ czalny, wobec tego usuwanie produktu reakcji jest bardzo proste, gdyz wystarcza oziebienie mieszaniny, aby produkt wytracic w postaci osadu. Czynnikiem nie mniej waznym jest sto¬ sowanie wlasciwego kryterium do oznaczania konca reakcji znacznie lepszego niz kontrola wagowa. Okazalo sie szczególnie uzyteczne po¬ bieranie próbek z masy reakcyjnej i badanie temperatury topnienia substancji wydzielonej z chlorobenzenu. Równiez zastosowano prostszy i tanszy sposób usuwania chloru, który aczkol¬ wiek sam przez sie nie jest nowoscia, nie byl stosowany przy danej reakcji. Polega on na przedmuchiwaniu powietrzem cieczy reakcyjnej po ukonczeniu reakcji- Sposób wedlug wynalazku polega na przy¬ rzadzaniu zawiesiny teofiliny w bezwodnym chlorobenzenie nasyconym gazowym chlorowo¬ dorem. W celu zapewnienia bezwodnosci, ko¬ rzystny jest niewielki dodatek chlorku tionylu.Zawiesine poddaje sie chlorowaniu przy tem- pei^turze utrzymywanej w granicach 70 — 74°C.Chlorowanie trwa od 3 - 4 godzin. Przed spo¬ dziewanym koncem reakcji pobiera sie we wla¬ sciwych odstepach czasu próbki, z których wy¬ dziela sie produkt i oznacza jego temperature topnienia. Chlorowanie przerywa sie gdy tem¬ peratura topnienia wynosi 289 — 293°C. Miesza¬ nine reakcyjna ochladza sie i usuwa sie z niej nadmiar chloru przez przedmuchiwanie powie¬ trzem. Wydzielony osad jest glównie produk¬ tem reakcji. Przez przemycie go alkoholem i goraca woda, usuwa sie z niego glówne zanie¬ czyszczenie, którym jest niewielka ilosc nie- przereagowanej teofiliny. Pozostalosc po prze¬ myciu stanowi surowa 8-chloroteofilina dosc czysta, która mozna latwo oczyscic dalej przez przeprowadzenie w sól sodowa i wytracenie kwasem siarkowym.Przyklad: Do kolby szklanej o pojem¬ nosci 6 1 wlewa sie 4,218 kg czyli 3,813 1 chlo¬ robenzenu osuszonego i nasyconego gazowym chlorowodorem z dodatkiem okolo 60 g chlor¬ ku tionylu. Nastepnie wsypuje 0,489 kg bezwod¬ nej teofiliny, uruchamia mieszadlo i podgrze¬ wa do temperatury 72—74°C na lazni wodnej.Utrzymujac temperature mozliwie w wyzej wy¬ mienionych granicach, wprowadza sie osuszony chlor z szybkoscia okolo 1/2 l/min. Po uplywie 3 1/2 godzin pobiera sie pierwsza próbke, a na¬ stepne pobiera sie co kilka minut. Mniej wie¬ cej po uplywie 4 godzin, próbka zawiera osad topiacy sie w temperaturze 291°C. Wówczas re¬ akcje przerywa sie, kolbe oziebia do tempera¬ tury pokojowej i w ciagu 3 godzin przepusz¬ cza przez mase reakcyjna powietrze w celu do¬ kladnego usuniecia rozpuszczonego chloru. Wy¬ dzielony osad odsacza sie i przemywa dwu¬ krotnie metanolem w ilosci po okolo 160 g, a nastepnie dokladnie przemywa, mieszajac z go¬ raca woda w ilosci okolo 5 litrów- Otrzymuje sie w ten sposób 547 g surowej 8-chloroteofili- ny, co stanowi okolo 80% wydajnosci teoretycz¬ nej. Produkt oczyszcza sie przez przeprowadze¬ nie w sól sodowa i wytracenie kwasem siarko^ wym, przy czym strata produktu jest mini¬ malna. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzanda 8^cWorpteofiliny przez bezposrednie chlorowanie chlorem gazowym .w srodowisku reakcji stanowiacym, bezwodny roz¬ puszczalnik organiczny, znamienny t^ni, ^e bez-. wodna teofilina zawiesza sie w bezwodnym chlorobenzenie nasyconym chlorowodorem ko¬ rzystnie z dodatkiem chlorku tionylu i wpro¬ wadza chlor w temperaturze okolo 70 — 74°C dotad, az próbka mieszaniny reakcyjnej zawie- - 2 -rac bedzie produkt topiacy sie w temperaturze 289— 293°C, reakcje przerywa sie i po usunie- Instytut Farmaceutyczny ciu wolnego chloru oziebia sie w mieszanine reakcyjna, po czym oddziela surowy produkt Zastepca: mgr inz. Witold Hennel w postaciosadu. rzecznik patentowy 2445. RSW „Prasa", Kielce PL