PL438938A1 - Sposób wytwarzania hybrydowych implantów o kształcie cylindrycznym do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach in vitro - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób wytwarzania hybrydowych implantów o kształcie cylindrycznym do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach in vitro, przeznaczonych zwłaszcza do regeneracji nerwów obwodowych, polegający na wytworzeniu szkieletu implantu z polikaprolaktonu w drodze ekstruzji stopionego polikaprolaktonu na stalowym pręcie poruszanym ruchem obrotowym, ręcznie lub mechanicznie, z dyszy ekstrudera w temperaturze 60 — 100 C zapewniającej płynność tworzywa, połączonym z modyfikacją szkieletu substancją aktywną i następnie na pokryciu szkieletu wewnętrznego implantu zawierającego substancję aktywną, polimerem w drodze zamocowania pręta z naniesionym szkieletem, jako elektrody wewnętrznej elektrolizera, wprowadzenia do elektrolizera roztworu chitozanu w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nieorganicznego, zawierającego dodatek hydroksyapatytu i prowadzenia procesu elektrodepozycji chitozanu z roztworu na szkielecie wewnętrznym implantu prądem stałym, a po zakończeniu elektrodepozycji zdjęciu powstałego implantu z elektrody i umieszczeniu w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami, charakteryzuje się tym, że wytworzony szkielet implantu, przed pokryciem go polimerem, poddaje się modyfikacji powierzchniowej substancją aktywną, polegającej kolejno na umieszczeniu szkieletu w roztworze buforu tris, następnie poddaniu szkieletu łagodnemu mieszaniu z prędkością 30 obrotów/minutę bez dostępu światła, 3-krotnym płukaniu w dejonizowanej wodzie i w końcu na łagodnym wytrząsaniu w wodnym roztworze nośnika substancji aktywnej inkapsulującego substancję aktywną.

Description

Sposób wytwarzania hybrydowych implantów o ksztalcie cylindrycznym do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach in vitro Przedmiotem wynalaLku jest sposób wytwarzania hybrydowych implantów o ksztal­ cie cylindrycznym do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach in vitro. przeznaczonych zwlaszcza do regeneracji nerwów obwodowych. U szkodzenia nerwów obwodowych to urazy powodujace zaburzenia motoryczno - czuciowe. Sa one nastepstwem wypadków komunikacyjnych, rolniczych czy zabiegów chirurgicznych (np. operacji wyciecia guzów nowotworowych). Przerwanie ciaglosci nerwu doprmvadza równiez do powstawania bólu neuropatycznego. który charaktery­ mje sie wysoka opornoscia na terapie srodkami farmakologicLnymi. W medycynie Lnane sa juz metody rekonstrukcji nerwów tj. bezposrednie polacznie kikutów nerwu (tj. szew ,.koniec do konca"), przeszczep autogeniczny lub allogeniczny. Jednak w miare postepu tradycyjne metody naprawy nerwów moga zostac wyparte poprzez zastosowanie „sztucznego srodowiska" zapewniajacego odtworzenie funkcjonalnosci neurologicznej. Trójwymiarowe rusztowania tkankowe stwarzaja przestrzen umozliwia­ jaca wzrost wlókien nerwowych (aksonó,v). a takze zabezpieczaja przed dodatkowymi urazanu. Jako skafoldy (rusztowania tkankowe) sluzace do regeneracji nerwów obwodowych znajduja zastosowanie implanty o ksztalcie cylindrycznym wykonane z bioresorbowal­ nych i biodegradowalnych polimerów naturalnych, jaki i syntetycznych. Do produkcji implantów jako polimery naturalne stosuje sie celuloze, kwas alginowy. alginiany. chi­ tyne, chitozan, kwas hialuronowy. kolagen, fibrynogen, natomiast jako polimery synte­ tyczne polilaktyd (PLA), poli-L-laktyd (PLLA). poliglikolid (PGA). kopolimer polilak­ tyd-glikolid (PLGA), polikaprolaklon (PCL), polidioksan (PDO). poli-G-hydroksyma­ slan (PHB), poli( ortoester), poli( cyjanoakrylan), poli(fosfazen), poli(g-etyloglutami­ nian), poli(DTH-iminoweglan). Z opisu patentowego PL 218618 jest znany sposób wytwarzania implantów o ksztal­ cie walca, stanowiacych protezy do regeneracji nerwu obwodowego, polegajacy na tym, ze do silikonowej formy o przekroju kolowym, w której umieszczone sa w stanie napre­ zenia równolegle do osi formy, równomiernie na okregu lub okregach wspólsrodko­ wych, gladkie wlókna polipropylenowe, wstrzykuje sie wodna zawiesine mikrokrysta- PL 438938 A1 2/11licznego chitozanu, po czym calosc zamraza sie w temperaturze od -20°C do -25°C przez 15 - 20 minut. usuwa sie silikonowa forme i uformowany cylindryczny rdzen poddaje sie liofilizacji przez 24 - 48 godzin w temperaturze od -20°C do -25°C pod cisnieniem 10 - 57 Pa. Nastepnie rdzen po usunieciu z niego wlókien polipropyleno wych umieszcza sie w tulei o srednicy wewnetrznej równej srednicy rdzenia i gruhosci OJ)4 - 1.0 mm wykonanej z kopolimeru DL - laktydy/glikolid luh z wodnej zawiesiny mikrokrystalicznego chitozanu, przy czym rdzen umieszcza sie tak, ahy tuleja wysta­ wala poza oha konce rdzenia. W opisie patentowym PL 238404 ujawniono sposób wytwarzania hybrydowych im­ plantów o ksztalcie cylindrycznym, przeznaczonych zwlaszcza do regeneracji lub zasta­ pienia tkanek i narzadów o budowie cylindrycznej, polegajacy na wytworzeniu szkie­ letu wewnetrznego implantu na metalowym precie, a nastepnie pokryciu szkieletu poli­ merem. Szkielet wewnetrzny cylindrycznego implantu wytwarza sie na stalowym precie o przekroju kolowym w drodze ekstruzji stopionego tworzywa tennoplastycznego, ewentualnie zawierajacego dodatek srodka aktywnego, na tym precie poruszanym ru­ chem obrotowym i/lub posuwisto-zwrotnym, recznie lub mechanicznie. w temperaturze zapewniajacej plynnosc tworzywa. Po ostudzeniu szkieletu do temperatury pokojowej, pokrywa sie szkielet wewnetrzny polimerem w drodze zamocowania preta z naniesio­ nym szkieletem wewnetrznym jako elektrody wewnetrznej elektrolizera, wprowadzenia do elektrolizera roztworu chitozanu w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nie­ organicznego zawierajacego dodatek hydroksyapatytu i prowadzenia procesu elektrode­ pozycji chitozanu z roztworu na szkielecie wewnetrznym implantu pradem stalym, a po zakonczeniu clcktrodcpozycji powstaly implant zdejmuje sie z elektrody i umiesz­ cza w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. Proces ekstruzji prowadzi sie z dy­ szy ekstrudera o srednicy 0,1 -0,6 mm. Wytwarza sie szkielet wewnetrzny implantu w ksztalcie helisy, o strukturze siatki lub strukturze pierscieniowej. Jako tworzywo ter­ moplastyczne stosuje sie korzystnie kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego lub polikaprolakton. Jako srodki aktywne w tworzywie termoplastycznym stosuje sie leki maloczasteczkowe, jak bialka, DNA, RNA, wirusy, w postaci stalej lub enkapsulowane w mikro- lub nanosferach. Stosuje sie roztwór chitozanu korzystnie w roztworze wod­ nym kwasu octowego, mlekowego, chlorowodorowego. Po zakonczeniu PL 438938 A1 3/11elektrodepozycji wytworzony implant usuwa sie z elektrody i wprowadza do buforowa­ nej fosforami soli fizjologicznej. Z opisu zgloszenia patentowego EP 16780881 znany jest sposób wytwarzania bio­ zgodnych i bioresorbowalnych rurek do regeneracji nerwów oraz otulin stosowanych przy leczeniu badz naprawie uszkodzonych nerwów obwodowych. których wlasciwosci uzytkowe sa udoskonalane poprzez zastosowanie powlok regulujacych przenikanie tkanki wlóknistej. Opis zgloszenia patentowego P. 384324 ujawnia biozgodny implant do kontrolo­ wanego uwalniania lckóvv, bedacy kompozytem zawierajacym hydroksyapatyt jako ceramiczny nosnik z inkorporowana substancja tcrnpeulyczna. hnplanl za­ wiera polilaktyd o masie czasteczkowej 140 - 150 kDa w ilosci od 30 Jo 50% masowych. hydroksyapatyt w ilosci od 50 do 70%- masowych. a substancje tera­ peutyczna w ilosci od 9 do 1 l % masowych. Jedna z postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej sa mikrosfery - czastki wielkosci 1-1 OOO mikrometrów. w których substancja lecznicza jest inkorpo­ rowana (rozpuszczona lub zawieszona) w polimerowej matrycy. Do najczestszych, zna­ nych sposobów otrzymywania mikrosfer naleza metody emulsyjne (opis zgloszenia pa­ tentowego EP 312587 lAl, opis patentowy US 8034382B2). Metody le dziela sie na polegajace na odparowaniu rozpuszczalnika, jego ekstrakcji. rozcienczeniu czy na poli­ meryzacji powstalej emulsji (lmem,11:onol Jm11niil ot ( li nica l'honnocv. 2003. 255. 13-32 ). W sposobach tych wodny roztwór polimeru i zamykanej substancji czynnej zo­ staje polaczony z faza organiczna za pomoca odpowiedniego surfaktantu w celu utwo­ rzenia emulsji olej w wodzie (w przypadku substancji o charakterze hydrofobowym) lub woda w oleju (dla substancji hydrofilowych). Gdy substancja lecznicza nic rozpuszcza sie w roztworze polimeru, niezbedne jest przygotowanie emulsji wielokrotnych. Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania hybrydowych implantów o ksztalcie cylindrycznym do kontrolowanego uwalniania substancji aktyw­ nych w warunkach in vitro, wykorzystujacego zmodyfikowana metode wprowadzania substancji aktywnych do szkieletu wewnetrznego implantów. Sposób wytwarzania hybrydowych implantów o ksztalcie cylindrycznym do kontro­ lowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach in vitro, przeznaczonych zwlaszcza do regeneracji nerwów obwodowych, polegajacy na wytworzeniu szkieletu PL 438938 A1 4/11implantu z polikaprolaktonu w ksztalcie helisy, o strukturze siatki lub strukturze pier­ scieniowej, w drodze ekstruzji stopionego polikaprolaktonu na stalowym precie o prze­ kroju kolowym o srednicy 1 - 10 mm. poruszanym ruchem obrotowym, recznie lub mechanicznie. z dyszy ekstrudera o srednicy 0,1 - 0,6 mm, w temperaturze 60- l00°C zapewniajacej plynnosc tworzywa, polaczonym z modyfikacja szkieletu substancja ak­ tywna z grupy obejmujacej leki maloczasteczkowe, bialka jak NGF. DNA lub RNA. wirusy, i nastepnie na pokryciu szkieletu wewnetrznego implantu zawierajacego suh­ stancje aktywna, polimerem w drodze zamocowania preta z naniesionym szkieletem wewnetrznym jako elektrody wewnetrznej elektrolizera. wprowadzenia do elektrolizera roztworu chitozanu w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nieorganicznego, zawierajacego dodatek hydroksyapatytu w ilosci 1- 40 % wagowych w stosunku do masy chitozanu i prowadzenia procesu elektrodepozycji chitozanu z roztworn na szkie­ lecie wewnetrznym implantu pradem stalym przy napieciu 6 - 24 V w czasie 1 - 40 mi­ nut. a po zakonczeniu elektrodepozycji zdjeciu powstalego implantu z elektrody i umieszczeniu w soli fizjologicznej huforowancj fosforanami. wedlug wynalazku charakteryzuje sie tym, ze \vytworzony szkielet implantu, przed pokryciem go polime­ rem. poddaje sie modyfikacji powierzchniowej substancja aktywna, polegajacej kolejno na umieszczeniu szkieletu w roztworze buforu tris o stezeniu 0,12 g/1 zawierajacego 3,7 - 18,5 g chlorowodorku dopaminy/ g szkieletu, nastepnie poddaniu szkieletu lagod­ nemu mieszaniu z predkoscia 30 obrotów/minute bez dostepu swiatla w czasie 24 go­ dzin, 3-krotnym plukaniu w dejonizowanej wodzie i w koncu na lagodnym wytrzasaniu w wodnym roztworze nosnika zawierajacego suhstancje aktywna, korzystnie w postaci mihokapsulck wykonanych z kopolimeru kwasu mlekowego i glikolowego (z PLGA) inkapsulujacych substancje aktywna, o stezeniu 0.1 - 2 g/1, w czasie 2-óch godzin. Sto­ suje sie roztwór chitozanu korzystnie w roztworze wodnym kwasu mlekowego. Ko­ rzystnie stosuje sie mikrokapsulki inkapsulujace substancje aktywna wykonane metoda emulsyjna. Implanty wytworzone sposobem wedlug wynalazku posiadaja strukture imitujaca mihosrodowisko uszkodzonej tkanki lub narzadu o budowie cylindrycznej. Poprzez do­ bór odpowiednich komponentów implantu (material termoplastyczny, kapsulkowane substancje czynne), wymiary elektrody oraz nadanie wlasciwego uksztaltowania szkie­ letu wewnetrznego mozna uzyskac implant o parametrach preferowanych w regeneracji PL 438938 A1 /11tkanki nerwowej. Dodatkowo umieszczenie na szkielecie czynnika aktywnego za­ mknietego w mikro- lub nanosfcrach umozliwia jego kontrolowane. przedluzone uwal­ nianie o kinetyce uwarunkowanej kinetyka degradacji, przy czym zwieksza lo efektyw­ nosc zastosowanej terapii. zminimalizuje dzialania niepozadane przy jednoczesnym ograniczeniu kosztów leczenia. Sposób wedlug wynalazku ilustmje ponizszy przyklad z powolaniem sie na rysunek, na którym fig. a przedstawia zdjecie szkieletu wewnetrznego implantu w ksztalcie helisy wykonane za pomoca skaningowej mikroskopii elektronowej (SEM), fig. b zdje­ cie SEM helisy szkieletu wewnetrznego zmodyfikowanej mikrosferami z substancja aktywna, zas fig. c zdjecie SEM wytworzonego implantu. Przyklad. W glowicy ekstmdera umieszczono filament polikaproplaktonu (PCL), który pod­ grzewano do temperatury 100°C. Szkielet wewnetrzny wytwarzano na drodze ekstruzji stopu przez dysze ekslrudera o srednicy 0.1 mm na pret wykonany ze stali nierdLewnej o srednicy 2 mm, porusLany ruchem obrotowym, w temperaturze l00°C przy predkosci podawania stopu PCL zdefiniowanej w G-codzie Z-132. Szkielet wewnetrzny w ksztal­ cie helisy z PCL, o dlugosci 4 cm drukowano za pomoca czteroosiowej frezarki CNC sterowanej przez zewnetrzny program Mach3 przy nastepujacych parametrach: G - code: F - 8'.'100 Y - 240 A 17600 Z - 132 Z - 8 A27000. Uzyskany szkielet umieszczono w '.'10 ml przygotowanego buforu tris zawierajacego 0.4 g chlorowodorku dopaminy. Uklad lagodnie mieszano bez dostepu swiatla. Po uplywie 24 godLin wyjeto sLkielct z roLtworu buforowego. oplukano 3 -krotne w wodzie dejonizowanej, po cLym umiesz­ czono sLkielet w wodnym roztworze mikrosfer inkapsulujacych surowiczna albumine wolowa (BSA) i poddano lagodnemu wytrzasaniu przy predkosci 30 obrotów/minute przez 2 godziny. Mikrokapsulki przygotowano standardowa technika podwójnej emulsji woda/olej/woda (W /0/W) z odparowaniem rozpuszczalnika. W tym celu 0,5 g kopolimeru kwasu mle­ kowego i glikolowego (PLGA) w postaci granulek rozpuszczono w 2,5 ml dichlorome­ tanu (DCM). Nastepnie do roztworu PLGA dodano 0,08 ml 0,1 % (wag./obj.) surowicz­ nej albuminy wolowej (BSA) rozpuszczonej w roztworze soli fizjologicznej buforowa­ nej fosforanem PBS. Mieszanine homogenizowano 1 minute przy uzyciu homogeniza­ tora ustawionego na moc: 10% i liczbe cykli równa 6. W kolejnym etapie PL 438938 A1 6/11zhomogenizowana mieszanine wlano do 25 ml 1 % wag. wodnego roztworu poli(alko­ holu winylowego) (PVA) i homogenimwano prLez koleja 1 minute Lmieniajac moc na 50% przy liczbie cykli 6. W kolejny etapie miesLanine dodano do 25 ml 0,1 % wodnego roLlworu PVA i homogenizowano nie zmieniajac parametrów. Powstala emulsje po dwójna mieszano mieszadlem magnetycznym przez I godzine. Po calkowitym odparo­ waniu rozpuszczalnika. powstale mikrosfery odwirowywano 3 minuty w temperaturze pokojowej. W ostatnim etapie odwirowane mikrosfery zebrano razem i przemyto 2- krotnie w 50 ml wody dejonizowanej. po czym ponownie odwirowywano je przez 3 minuty. Pret z naniesiona recznie helisa szkieletu implantu umieszczono jako elektrode we­ wnetrLna w elektrolizerLe Jednoczesnie w mieszalniku prLygotowano 100 ml 1 % roL­ tworu chitozanu w 3% kwasie mlekowym zawierajacego OJ)! g dobrze rozdyspergowa­ nego hydroksyapatytu. który nastepnie umieszczono w elektrolizerze. Elektrolizer pod­ laczono do stabilizowanego zasilacza pradu stalego. tak ze elektroda wewnetrzna z we­ wnetrznym szkieletem implantu posiadala potencjal ujemny. zas elektroda zewnetrzna elektrolizera o srednicy wewnetrznej 22 mm, wykonana ze stali nierdzewnej, posiadala potencjal dodatni. Proces elektrodepozycji prowadzono 15 minut przy napieciu 12 V. W wyniku lego procesu na elektrodLie wewnetrLnej odkladal sie zredukowany w proce­ sie elektrodepozycji chitozan z wbudowanymi w jego strukture krysztalami hydroksya­ patytu. tworzacy zewnetrzna oslone implantu. integrujacy w swojej strukturze we­ wnetrzny szkielet wykonany z PCL. Po zakonczeniu procesu powstaly na elektrodzie hybrydowy implant zdjeto z elektrody i przeniesiono do sterylnej wody dejonizowanej. PL 438938 A1 7/11Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwan:ania hybrydowych implantów o ks.llalcic cylindrycznym do kon­ trolowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach ill vitro, prLe,rnaczonych zwlaszcza do regeneracji nerwów obwodowych. polegajacy na wytworzeniu szkieletu implantu z polikaprolaktonu w ksztalcie helisy. o strukturze siatki lub strukturze pier­ scieniowej, w drodze ekstruzji stopionego polikaprolaktonu na stalowym precie o prze­ kroju kolowym o srednicy 1 - 1 O mm. poruszanym ruchem obrotowym, recznie lub mechanicznie. z dysLy ekstrudera o srednicy 0,1 - 0,6 mm, w temperaturze 60- 100°C Lapewniajacej plynnosc tworzywa, polaczonym z modyfikacja sLkicletu substancja ak­ tywna z grupy obejmujacej leki maloczasteczkowe, bialka jak NGF, DNA lub RNA, wirusy, i nastepnie na pokryciu szkieletu wewnetrznego implantu zawierajacego sub­ stancje aktywna. polimerem w drodze zamocowania preta z naniesionym szkieletem wewnetrznym jako elektrody wewnetrznej elektrolizera. wprowadzenia do elektrolizera roztworu chitozanu w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nieorganicznego, wwierajaccgo dodatek hydroksyapatytu w ilosci 1- 40 % wagowych w stosunku do masy chitozanu i prowadzenia procesu clektrodepozycji chitoLanu z roztworu na szkie­ lecie wewnetrn1ym implantu pradem stalym przy napieciu 6-24 V w czasie 1 - 40 mi­ nut a po zakonczeniu elektrodepozycji zdjeciu powstalego implantu z elektrody i umieszczeniu w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. znamienny tym. ze wytworzony szkielet implantu. przed pokryciem go polimerem. poddaje sie modyfi­ kacji powierzchniowej substancja aktywna, polegajacej kolejno na umieszczeniu szkie­ letu w roztworze buforu tris o stezeniu 0,12 g/1 zawierajacego 3.7 - 18,5 g chlorowo­ dorku dopaminy/ g szkieletu, nastepnie poddaniu szkieletu lagodnemu mieszaniu z predkoscia 30 obrotów/minute bez dostepu swiatla w czasie 24 godzin, 3-krotnym plukaniu w dejonizowanej wodzie i w koncu na lagodnym wytrzasaniu w wodnym roz­ tworze nosnika substancji aktywnej inkapsulujacego substancje aktywna, o stezeniu O, 1 - 2 g/1, w czasie 2-óch godzin. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze jako nosnik substancji aktywnej sto­ suje sie mikrokapsulki inkapsulujace substancje aktywna. 3. Sposób wedlug zastrz.2, znamienny tym, ze stosuje sie mikrokapsulki inkapsulu­ jace substancje aktywna, wykonane z kopolimeru kwasu mlekowego i glikolowego. PL 438938 A1 8/114. Sposób wedlug zastrz.2. znamienny tym, ze stosuje sie mikrokapsulki inkapsulu­ jacc substancje aktywna, wykonane metoda emulsyjna. . Sposób wedlug zastrL.l, znamienny tym, ze w procesie elcktrodepoLycji stosuje sie roLtwór chitozanu w roztworze wodnym kwasu mlekowego. PL 438938 A1 9/11a D5 5 x30 2 mm h DS 4 x30 2 mm C D5,7 x30 2 mm PL 438938 A1 /11al. Niepodleglosci 188/192 00-950 Warszawa, skr. poczt 203 URZAD PATENTOWY RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ tel.: (+48) 22 579 05 55 I fax: (+48) 22 579 00 01 e-mail: kontakt@uprp.gov.pl I www.uprp.gov.pl SPRAWOZDANIE O STANIE TECHNIKI ZGLOSZENIA NR P.438938 Klasyfikacja zgloszenia: A61L27 /54 (2006.01), A61L27 / 12 (2006.01), A61L27 / 18 (2006.01), A61L27 /20 [2006.01) Poszukiwania prowadzone w klasach: A61L Bazy komputerowe, w których prowadzono poszukiwania: EPOQUENET, bazy UPRP, esp@cenet, Science Direct, internet Kategoria Dokumenty - z podana identyfikacja Odniesienie dokumentu do zastrz. A PL238404 B1 (POLITECHNIKA LÓDZKA, LÓDZ, PL),2021-08-16, 1-5 ZASTRZEZENIA PL 218618 B1 (INS"fY~UT B19POLIMERÓW I WLÓKIEN A CHEMICZNYCH, LODZ, PL; SLASKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W 1-5 KATOWICACH, KATOWICE, PL), 30.01.2015, ZASTRZEZENIA PL/EP 3283137 B1 (RUTGERS, THE STATE UNIVERSITY OF NEW JERSEY, A NEW BRUNSWICK, US), 25.12.2019 1-5 KATARZYNA NAWROTEK, MARIUSZ MAKIEWICZ, DAWID ZAWADZKI A "FABRICATION AND CHARACTERIZATION OF 1-5 POLYCAPROLACTONE/CHITOSAN-HYDROXYAPATITE HYBRID IMPLANTS FOR PERIPHERAL NERVE REGENERATION", POLYMERS 2021, 13, 775, 03.03.2021, ABSTRAKT D Dalszy ciag wykazu dokumentów na nastepnej stronie A - dokument okreslajacy ogólny stan techniki, który nie jest uwazany za posiadajacy szczególne znaczenie, E - dokument stano\\'iacy wczesniejsze zgloszenie lub patent, ale opublikowany w lub po dacie zgloszenia, L - dokument, który moze poddawac w watpliwosc zastrzegane pierwszehstwo(-wa), lub przytoczony w celu ustalenia claty publikacji innego L')'tcnvanego doku1nentu lub z innego szczególnego pcnvoclu, O - dokument odnoszaty sie do ujawnienia ustnego przez zastosowanie, wystawienie lub ujawnienie w inny sposób, r - dokument opublikowany przed data zgloszenia, ale pózniej niz zastrzegana data pierwsze11stwa, T - dokument pózniejszy, opublikowany po dacie zgloszenia lub w dacie pierwszefotwa i niebedacy w konflikcie ze zgloszeniem, ale cytowany w celu zrozumienia rnsad lub teorii lezacych u podstaw \\ynal8zku, X - dokument o szczególnym znaczeniu; zastrzegany wynalazek nie moze byc uwazany za no\\Y lub nie moze byc uwazany za posiadajacy poziom wynalazczy, jezeli ten dokument brany jest pod uwage samodzielnie, y dokument o szczególnym znaczeniu; zastrzegany ,rynalazek nie moze byc uwazany za posiadajacy poziom ,\ynalazczy, jezeli ten dokument zostanie polaczony z jednym lub kilkoma tego typu dokumentami, a takie polaczenie bedzie oczywiste dla znawcy, & - dokument nalezacy do tej samej rodziny patentowej. Sprawozdanie wykonali-a: Beata Chasieniewicz data 25.05.2022r. /-podpisano kwalifikowanym podpisem elektronicznym-/ Pismo wydane w formie dokumentu elektroniczne_go Uwagi do zgloszenia Sprawozdanie zostalo wykonane w oparciu o wersje zastrzezen patentowych z 14.09.2021r. PL 438938 A1 11/11 PL PL

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwan:ania hybrydowych implantów o ks.llalcic cylindrycznym do kon­ trolowanego uwalniania substancji aktywnych w warunkach ill vitro, prLe,rnaczonych zwlaszcza do regeneracji nerwów obwodowych. polegajacy na wytworzeniu szkieletu implantu z polikaprolaktonu w ksztalcie helisy. o strukturze siatki lub strukturze pier­ scieniowej, w drodze ekstruzji stopionego polikaprolaktonu na stalowym precie o prze­ kroju kolowym o srednicy 1 - 1 O mm. poruszanym ruchem obrotowym, recznie lub mechanicznie. z dysLy ekstrudera o srednicy 0,1 - 0,6 mm, w temperaturze 60- 100°C Lapewniajacej plynnosc tworzywa, polaczonym z modyfikacja sLkicletu substancja ak­ tywna z grupy obejmujacej leki maloczasteczkowe, bialka jak NGF, DNA lub RNA, wirusy, i nastepnie na pokryciu szkieletu wewnetrznego implantu zawierajacego sub­ stancje aktywna. polimerem w drodze zamocowania preta z naniesionym szkieletem wewnetrznym jako elektrody wewnetrznej elektrolizera. wprowadzenia do elektrolizera roztworu chitozanu w wodnym roztworze kwasu organicznego lub nieorganicznego, wwierajaccgo dodatek hydroksyapatytu w ilosci 1- 40 % wagowych w stosunku do masy chitozanu i prowadzenia procesu clektrodepozycji chitoLanu z roztworu na szkie­ lecie wewnetrn1ym implantu pradem stalym przy napieciu 6-24 V w czasie 1 - 40 mi­ nut a po zakonczeniu elektrodepozycji zdjeciu powstalego implantu z elektrody i umieszczeniu w soli fizjologicznej buforowanej fosforanami. znamienny tym. ze wytworzony szkielet implantu. przed pokryciem go polimerem. poddaje sie modyfi­ kacji powierzchniowej substancja aktywna, polegajacej kolejno na umieszczeniu szkie­ letu w roztworze buforu tris o stezeniu 0,12 g/1 zawierajacego 3.7 - 18,5 g chlorowo­ dorku dopaminy/ g szkieletu, nastepnie poddaniu szkieletu lagodnemu mieszaniu z predkoscia 30 obrotów/minute bez dostepu swiatla w czasie 24 godzin, 3-krotnym plukaniu w dejonizowanej wodzie i w koncu na lagodnym wytrzasaniu w wodnym roz­ tworze nosnika substancji aktywnej inkapsulujacego substancje aktywna, o stezeniu O, 1 - 2 g/1, w czasie 2-óch godzin.

2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze jako nosnik substancji aktywnej sto­ suje sie mikrokapsulki inkapsulujace substancje aktywna.

3. Sposób wedlug zastrz.2, znamienny tym, ze stosuje sie mikrokapsulki inkapsulu­ jace substancje aktywna, wykonane z kopolimeru kwasu mlekowego i glikolowego./114.

Sposób wedlug zastrz.2. znamienny tym, ze stosuje sie mikrokapsulki inkapsulu­ jacc substancje aktywna, wykonane metoda emulsyjna.

5. Sposób wedlug zastrL.l, znamienny tym, ze w procesie elcktrodepoLycji stosuje sie roLtwór chitozanu w roztworze wodnym kwasu mlekowego./11a D5 5 x30 2 mm h DS 4 x30 2 mm C D5,7 x30 2 mm0/11al. Niepodleglosci 188/192 00-950 Warszawa, skr. poczt 203 URZAD PATENTOWY RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ tel.: (+48) 22 579 05 55 I fax: (+48) 22 579 00 01 e-mail: kontakt@uprp.gov.pl I www.uprp.gov.pl SPRAWOZDANIE O STANIE TECHNIKI ZGLOSZENIA NR P.438938 Klasyfikacja zgloszenia: A61L27 /54 (2006.01), A61L27 / 12 (2006.01), A61L27 / 18 (2006.01), A61L27 /20 [2006.01) Poszukiwania prowadzone w klasach: A61L Bazy komputerowe, w których prowadzono poszukiwania: EPOQUENET, bazy UPRP, esp@cenet, Science Direct, internet Kategoria Dokumenty - z podana identyfikacja Odniesienie dokumentu do zastrz. A PL238404 B1 (POLITECHNIKA LÓDZKA, LÓDZ, PL),2021-08-16, 1-5 ZASTRZEZENIAINS"fY~UT B19POLIMERÓW I WLÓKIEN A CHEMICZNYCH, LODZ, PL; SLASKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W 1-5 KATOWICACH, KATOWICE, PL), 30.01.2015, ZASTRZEZENIA PL/EP 3283137 B1 (RUTGERS, THE STATE UNIVERSITY OF NEW JERSEY, A NEW BRUNSWICK, US), 25.12.2019 1-5 KATARZYNA NAWROTEK, MARIUSZ MAKIEWICZ, DAWID ZAWADZKI A "FABRICATION AND CHARACTERIZATION OF 1-5 POLYCAPROLACTONE/CHITOSAN-HYDROXYAPATITE HYBRID IMPLANTS FOR PERIPHERAL NERVE REGENERATION", POLYMERS 2021, 13, 775, 03.03.2021, ABSTRAKT D Dalszy ciag wykazu dokumentów na nastepnej stronie A - dokument okreslajacy ogólny stan techniki, który nie jest uwazany za posiadajacy szczególne znaczenie, E - dokument stano\\'iacy wczesniejsze zgloszenie lub patent, ale opublikowany w lub po dacie zgloszenia, L - dokument, który moze poddawac w watpliwosc zastrzegane pierwszehstwo(-wa), lub przytoczony w celu ustalenia claty publikacji innego L')'tcnvanego doku1nentu lub z innego szczególnego pcnvoclu, O - dokument odnoszaty sie do ujawnienia ustnego przez zastosowanie, wystawienie lub ujawnienie w inny sposób, r - dokument opublikowany przed data zgloszenia, ale pózniej niz zastrzegana data pierwsze11stwa, T - dokument pózniejszy, opublikowany po dacie zgloszenia lub w dacie pierwszefotwa i niebedacy w konflikcie ze zgloszeniem, ale cytowany w celu zrozumienia rnsad lub teorii lezacych u podstaw \\ynal8zku, X - dokument o szczególnym znaczeniu; zastrzegany wynalazek nie moze byc uwazany za no\\Y lub nie moze byc uwazany za posiadajacy poziom wynalazczy, jezeli ten dokument brany jest pod uwage samodzielnie, y dokument o szczególnym znaczeniu; zastrzegany ,rynalazek nie moze byc uwazany za posiadajacy poziom ,\ynalazczy, jezeli ten dokument zostanie polaczony z jednym lub kilkoma tego typu dokumentami, a takie polaczenie bedzie oczywiste dla znawcy, & - dokument nalezacy do tej samej rodziny patentowej. Sprawozdanie wykonali-a: Beata Chasieniewicz data 25.05.2022r. /-podpisano kwalifikowanym podpisem elektronicznym-/ Pismo wydane w formie dokumentu elektroniczne_go Uwagi do zgloszenia Sprawozdanie zostalo wykonane w oparciu o wersje zastrzezen patentowych z 14.09.2021r.1/11