PL43199B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków sulfonylomoczniko- wych.Zwiazek N-4-metylobenzenosulfonylo-N,-buty- lomocznik tak zwany tolbutamid podawany do¬ ustnie obniza stezenie cukru we krwi u ludzi i ssaków i jest stosowany doustnie w niektó¬ rych przypadkach Diabetes mellitus.Wedlug wynalazku otrzymano nowe N-arylo- sulfonylo-N^zterometylenomoczniki oraz ich sole, W których reszte aryIowa stanowi reszta ^metylobenzenu, 4-etylobenzenu, 4-n-propylo- benzenu, 4-izopropylobenzenu, 4-metoksybenze¬ nu, 4-etoksybenzenu, 4-bromobenzenu luib nafto- lu-2.Stwierdzono przy prowadzeniu badan na zwierzetach przy stosowaniu per os, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posia¬ daja wlasciwosci hipoglikemiczne. Te nowe *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest Erie Walton. zwiazki przewyzszaja tolbutamid wyzszym wskaznikiem terapeutycznym. Dalsza korzysc stanowi to, ze ich dzialanie hipoglikemiczne wzrasta przy zwiekszaniu dawki. Dzialanie hi¬ poglikemiczne tolbutamidu zmniejsza sie przy zwiekszaniu dozowania, prawdopodobnie dlate¬ go, ze tolbutamid moze wywolywac fizjologicz¬ na reakcje cisnienia, pobudzajaca wydzielanie adrenaliny, która ma dzialanie hipenglikeniczne.Zwiazki, wytwarzane wedlug wynalazku nie powoduja tej reakcji.Sposób wedlug wynalazku polega na podda¬ waniu reakcji z pirolidyna wedlug znanych me¬ tod takie pochodne arylosulfonylowe lub ich sole, aby w wyniku reakcji otrzymac pochodne N - arylosulfonylOKN' -caterometylenomoczników lub ich sole o ogólnym wzorze / CHa—CH, R—SOj—NH—CO—Nc | \ CH2—CH2 Na przyklad, odpowiedni izolacyjanian atylo- sulfonylu poddaje sie reakcji z pirolidyna alboodpowiedni chlorek -N-arylosulfonylokarbaniy- lowy poddaje sie reakcji z pirolidyna, albo od¬ powiedni N-alkoksykarbonyloarylosulfonoamid poddaje sie reakcji z pirolidyna, albo odpowiedni N' — nie postawiony arylosu^ojnyl<)mpc^Iik poddaje slereakeji z pirolidyna i otrzymana sól rozklada sie z wydzieleniem amoniaku albo od¬ powiedni N,N'-bte- (airyloisulfonylo)-mocznik pod¬ daje sie reakcji z pirolidyna i otrzymana sól rozklada sie z wydzieleniem arylosulfonoamidu, albo tez odpowiedni chlorek arylosulfonylu pod¬ daje sie reakcji z N^czterometyleno-O-alkilo- izomocznikiem i grupe O-alkilowa usuwa sie z otrzymanego N-arylosulfonylo N,-czteromety- leno-O-alkiloizomocznika przez hydrolize kwa¬ sem.Sposobem wedlug wynalazku szczególnie latwo otrzymuje sie N-4-metylobenzenosulfonylo-N,- czterometylenomocznik i jego sole, oraz N-4-me- toksybenzenosulfonyio - N* - czterometylenomocz- nik i jego sole.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w postaci tabletek lub w roztworze albo w kazdej innej postaci.Przyklad I. Okolo 7,5°/o-owy eterowy roztwór izocyjanianu 4-metylobenzenosulfonylu (350 ml) otrzymanego z chlorku 4-metylobenze¬ nosulfonylu i cyjanianu srebrowego dodaje sie powoli do roztworu pirolidyny (55 ml) w eterze (200 ml). W czasie dodawania izocyjanianu roz¬ twór pirolidyny nalezy energicznie mieszac.* Otrzymana mieszanine ekstrachuje sie woda (500 ml). Po zakwaszeniu warstwy wodnej otrzy¬ muje sie N-4-metylobenzenosulfonylo-N,-cztero- metylenomocznik, który po krystalizacji z me¬ tanolu topi sie w temperaturze 210—215°C.Podobnie jak wyzej dziala sie na pirolidyne izocyjanianem 4-etylobenzenosulfonylu, wytwa¬ rzanym z chlorku 4-etylobenzenosulfonylu.Otrzymany produkt przekrystalizowany z wod¬ nego roztworu etanolu jest N-4-etylobenzenosul- fionylo N^zterometylenomocznikiem o tempera¬ turze topnienia 139—141°C.Podobnie jak wyzej dziala sie na pirolidyne izocyjanianem 4Hbrom©benzenosulfonylu, otrzy¬ manym z chlorku 4-bromobenzenosulfonylu.Otrzymany produkt oczyszczony za pomoca roz¬ tworu dwuweglanu sodowego stanowi N-4-bro- mobenzenosulfonylo-N,-czterometylenomocznik o temperaturze topnienia 218—224°C.Podobnie jak wyzej dziala sie na pirolidyne izocyjanianem naftaleno-2-sulfonylu, otrzyma¬ nym z chlorku naftaleno-2-sulfonylu. Otrzymany produkt przekrystalizowany z etanolu jest N-naftaleno-2-sulfonylo-N'-czterometylenomocz- nikieim o temperaturze topnienia 215—217°C.Przyklad II. n^propylobenzen (81 g) mie¬ sza sie ze stezonym kwasem siarkowym (72 ml) zawierajacym slady jodu. Otrzymany czerwony roztwór ogrzewa sie w temperaturze 100°C przez 6 godzin. Nastepnie produkt rozciencza sie woda (500 ml), zobojetnia stezonym roztworem wodo¬ rotlenku barowego i otrzymany siarczan baro¬ wy usuwa sie, a przesacz odparowuje do sucha.Pozostalosc jest 4-n-propylobenzenosulfonianem barowym, który sie dokladnie suszy. 68 g 4-n- propylobenzenosulfonianu barowego ogrzewa sie z pieciochlorkiem fosforu (60 g) przez okolo 10 minut. Otrzymana stopiona mase wylewa sie na lód. Mieszanine ekstrahuje sie eterem. Po odpa¬ rowaniu eteru pozostaje oleisty chlorek 4-n-pro- pylobenzenosulfonylu. Postepujac jak w przy¬ kladzie I, wytwarza sie z chlorku 4-n- propy- lobenzenosulfonylu izocyjanian 4-n-propyloben- zenosulfonylu i poddaje go reakcji z pirolidyna.Otrzymany produkt oczyszcza sie za pomoca roztworu dwuweglanu sodowego i krystalizuje z mieszaniny benzenu i lekkiej benzyny o gra¬ nicach temperatury wrzenia 60—80°C. Otrzymu¬ je sie N-4-n^propylobenzenosulfonylo-N,-cztero- metylenomocznik o temperaturze topnienia 165—167°C.Przyklad III. Suchy chlorowodór prze¬ puszcza sie przez 3°/o-owy roztwór eterowy (100 ml) izocyjanianu 4-metylobenzenosulfonylu.Roztwór w czasie saturacji ogrzewa sie a na¬ stepnie odparowuje go do gestosci syropu, aze¬ by usunac nadmiar chlorowodoru. Syrop po¬ nownie rozpuszcza sie w eterze (100 ml) i tak otrzymany roztwór dodaje sie do mieszaniny pirolidyny (7 g) i eteru (okolo 50 ml). Przepro¬ wadzajac operacje jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie N-4-metylobenzenosulfonylo N'- czterometylenomocznik.Przyklad IV. Dokladnie zmielona miesza¬ nine 4-metoksybenzenosulfonoamidu (230 g) we¬ glanu sodowego (131 g) i chloromrówczanu ety¬ lu (450 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin. Nadmiar chloromrówczanu ety¬ lu usuwa sie w prózni a na pozostalosc dziala sie dostateczna iloscia wody i eteru, aby otrzy¬ mac dwie warstwy. Warstwe wodna odrzuca sie, a warstwe eterowa ekstrahuje sie dokladnie roztworem weglanu sodowego. Po zakwaszeniu otrzymuje sie N-etoksykarbonylo-4-metoksyben- zenosulfonoamid. Po rozpuszczeniu w roztworze — 1 —dwuweglanu sodowego i ponownym wytraceniu przez zakwaszenie oraz po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu, topi sie on w tem¬ peraturze 114—116°C. Mieszanine tego uretanu (10 g) i pirolidyny (60 ml) ogrzewa sie w auto¬ klawie w temperaturze 140°C przez 15 godzin.Na otrzymany brunatny olej dziala sie rozcien¬ czonym kwasem i otrzymany w wyniku tego staly produkt przekrystalizowuje sie z wodne¬ go metanolu i odbarwia za pomoca wegla drzewnego. Otrzymuje sie N-4-metoksybenzeno- sulfonylo-N^czterometylenomocznik, o tempera¬ turze topnienia 197—202°C.Przyklad V. Mieszanine 4-etoksybenze- nasulfonoamidu (48 g), bezwodnego weglanu so¬ dowego (28 g) i chloromrowczanu etylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin.Nadmiar chloromrowczanu etylu oddestylowu- je sie pod próznia a pozostalosc zawiesza sie w eterze i dokladnie ekstrahuje woda. Z wy¬ ciagów wodnych slalbo alkalicznych, po zakwa¬ szeniu otrzymuje sie N-etoksykarbonylo-4-eto- ksybenzenosulfonoamid, który po krystalizacji w alkoholu topi sie w temperaturze 96—99°C.Tak otrzymany uretan (23 g) ogrzewa sie z pi- rolidyna pod chlodnica zwrotna przez 3 godzi¬ ny i nadmiar zasady oddestylowuje pod próznia.Pozostaly syrop rozpuszcza sie w wodzie i za¬ kwasza. Otrzymany produkt staly zebrany i przekrystalizowany dwukrotnie z uwodnio¬ nego metanolu jest N-4-etoksytoenzenosulfony- lo-N^zterometyleno-mocznikiem o temperatu¬ rze topnienia 204—208CC.Przyklad VI. Mieszanine 4-izopropyloben- zenosulfonoamidu (60 g), bezwodnego weglanu sodowego (32 g) i chloromrowczanu etylu (250 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 6 go¬ dzin. Nadmiar chloromrowczanu etylu oddesty¬ lowuje sie pod próznia, a pozostalosc dokladnie ekstrahuje rozcienczonym roztworem dwuwegla¬ nu sodowego. Zakwaszenie wodnego wycia¬ gu powoduje wydzielenie syropu stanowiacego N - etoksykarbonylo-4-izopropylobenzenosulfono- amid. Syrop w ilosci 23 g i 40 ml pirolidyny ogrzewa sie w zamknietej rurze w temperatu¬ rze 140°C przez 12 godzin. Nadmiar pirolidyny usuwa sie w prózni, a z pozostalosci przez za¬ kwaszenie otrzymuje sie N-4-izopropylobenzeno- sulfonylo-N^zterometylenomocznik, który po krystalizacji z uwodnionego metanolu, topi sie w temperaturze 180—185°C.Przyklad VII. Do zawiesiny 4-metylo- benzenosulfonoamidu (25 kg), bezwodnego we¬ glanu sodowego (28,5 kg) i chlorobenzenu (200 liltrów) ogrzewanej pod chlodnica zwrotna przy jednoczesnym energicznym mieszaniu, dodaje sie chloromrowczanu etylu (19 kg) w ciagu co najmniej 15 minut. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie dalej . przez godzine. Nadmiar chloro¬ mrowczanu i nieco chlorobenzenu, w lacznej ilosci 35 litrów oddestylowuje sie pod cisnie¬ niem atmosferycznym, a pozostaly produkt roz¬ ciencza sie do 500 litrów chlorobenzenem.Nastepnie dodaje sie pirolidyne (15,6 kg) i mie¬ szanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez cztery godziny, dobrze mieszajac. Produkt ozie¬ bia sie i ekstrahuje najpierw woda (70 litrów), a nastepnie 3 n roztworem amoniaku (70 litrów).Polaczone wyciagi po zakwaszeniu daja suro¬ wy N-4-metylobenzenosulfonylo-N,-czteromety- lenomocznik (35 kg).Przyklad VIII. N-4-metylobenzenosulfo- nylomocznik (4,0 g) rozpuszcza sie w pirolidy- nie (20 ml). Kwasna sól pirolidynowa z wyzej wskazanym mocznikiem, która sie wydziela, zbiera sie, suszy pcd próznia i ogrzewa w tem¬ peraturze 140—145°C przez 15 minut. Produkt ekstrahuje sie roztworem dwuweglanu sodowe¬ go. Ekstrakt po zakwaszeniu daje produkt sta¬ ly, który po dalszym oczyszczaniu za pomoca roztworu dwuweglanu sodowego, topnieje w tem¬ peraturze 207—212°C i jest identyczny z N-4-me- tylobenzenosulfonylo ^-czterometylenomoczni- kiem otrzymanym innymi metodami.Przyklad IX. N, (N'-bis) 4-metylobenzeno- sulfonylomocznik (2,0 g) miesza sie z pirolidyna (20 ml). Kwasna sól pirolidynowa z wyzej wska¬ zanym mocznikiem wydzielajaca sie natych¬ miast zbiera sie, suszy pod próznia i ogrzewa w temperaturze 150—155°C, przez 10 minut.Produkt ekstrahuje sie roztworem dwuweglanu sodowego. Wyciag po zakwaszeniu daje z dobra wydajnoscia N-4-metylobenzenosulfonylo N'- czterometylomocznik.Przyklad X. Roztwór bromku cyjanu (10,6 g) w eterze (200 ml) dodaje sie kroplami do dobrze mieszanego roztworu pirolidyny (17 ml) w eterze (200 ml). Eterowy roztwór de- kantuje sie z nad kleistego bromowodorku piro¬ lidyny i osusza i frakcjonuje, przy czym N-cy- janopirolidyna destyluje w temperaturze 103CC pod cisnieniem 16 mm Hg. Nastepnie N-cyjano- pirolidyne (4,8 g) powoli dodaje sie do roztwo¬ ru sodu (1,15 g) w metanolu (10 ml). Po 1 go¬ dzinie produkt wlewa sie do eteru (200 ml) w celu wytracenia metylanu sodowego, prze¬ sacz odparowuje sie i dodaje do pozostalosci — 3 —tyle eteru, zeby wytracic dalsze ilosci metyla¬ mi sodowego. Dodanie stalego dwutlenku wegla powoduje usuniecie pozostalego wodorotlenku sodowego w postaci weglanu sodowego. Prze¬ sacz destylowany daje frakcje zawierajaca O-metylo-N-czterometylerioizomocznik, wrzacy w temperaturze 92°C pod cisnieniem 16 mm Hg.Mieszanine izomocznika (1,14 g), chlorku 4 me- tylobenzenosulfonylu (1,9 g) i weglanu sodowe¬ go (0,53 g) miesza sie i wstrzasa w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym dodaje sie kroplami wody (okolo 5 ml). Nastepnie dodaje sie wiecej wody (5 ml) i utworzony N-4-mety- lobenzenosulfonylo-O-metylo-N^czterometyleno- izomocznik zbiera sie. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i lekkiej benzyny, wrza¬ cej w granicach temperatur 60—80°C, topi sie on w temperaturze 118—121°C. Sulfonyloizo- mocznik (0,5 g) hydralizuje przez ogrzewanie ze stezonym kwasem solnym (2 ml) przez 3 minu¬ ty i po rozcienczeniu woda (10 ml) otrzymuje sie N-4-metylobenzenosulfonylo-N'-czteromety- lenomocznik.Przyklad XI. Na N-4-metylenobenzeno- sulfonylo-N' czterometylenomocznik dziala sie 2n wodorotlenkiem sodowym w takiej ilosci, aby prawie cala ilosc sulfonylomocznika ulegla rozpuszczeniu. Przesacz odparowany w prózni do sucha daje stala sól sodowa N-4^metyloben- zenosulfonylo-N' czterometylemocznika, latwo rozpuszczalna w metanolu i w wodzie i dajaca roztwór o pH okolo 8,0. Sól sodowa krystalizu¬ je z etanolu w postaci drobnych igiel, które sa sklonne do tworzenia zelu o temperaturze topnienia 295°C z rozkladem. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfonylomocznikowych, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji z pirolidyna wedlug zna¬ nych metod takie pochodne arylosulfonylo- we, aby w wyniku reakcji otrzymac pochodne lub ich sole o wzorze ogólnym / CH2—CH2 R-SO,—NH-CO—N< | \ CH,—CH2 w którym R oznacza reszte 4-metylobenze- nu, 4-metoksybenzenu, 4-etylobenzenu, 4-n- propylobenzenu, 4-izopropylobenzenu, 4-eto- ksybenzenu, 4-bromobenzenu lufo naftolu-2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna arylosulfonylowa stosuje sie izocyjanian arylosulfonylu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna arylosulfonylowa stosuje sie chlorek N-arylosulfonylokarbamylu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna arylosulfonylowa stosuje sie N-alkoksykarbamyloarylosulfonoamid. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna arylosulfonylowa stosuje sie N-arylosulfonylomocznik, a otrzymana sól pirolidynowa rozklada sie z wydzieleniem amoniaku. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna arylosulfonylowa stosuje sie N, N'-bis (arylosulfonylo) mocznik, a otrzy¬ mana sól pirolidynowa rozklada sie z wy¬ dzieleniem arylosulfonoamidu. 7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze na odpowiedni chlorek arylosul¬ fonylu dziala sie N-czterometyleno-O-alki- loizomocznikiem i grupa O-alkilowa usuwa sie z otrzymanego N-arylosulfonylo-^-czte- rometyleno-O-alkiloizomocznika przez hydro¬ lize kwasem. The Wellcome Foundation Limited Zastepca: mgr Józef Kaminski, rzecznik patentowy . P.W.H. Wzór jednofaz. zam. PL/Ke, Czst. zaiii. 603 20.
2. 2. 60. 100 egz. Al pism. ki.
3. 3. PL