PL42846B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny, ich; soli, czwartorzedowych pochodrych amonio¬ wych oraz zwiazków powstalych przez przyla¬ czenie (na przyklad z 8-chloro- lub 8-bromo- teofilina).Te nowe aminy maja ogólny wzór: M-CH-CHj-h/ CH, obejmujacy tez optycznie czynne izomery, mie¬ szaniny tych izomerów i ich zwiazki racemicz- ne.We wzorze powyzszyrn X oznacza atom siar¬ ki lub rodnik -SO- lub -SOi-, Ri i Rt sa iden¬ tyczne lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, zawierajace najwyzej 4 atomy wegla; poza tym grupa —N * mo- \R. ze oznaczac rodnik heterocykliczny, jak piro- lidynowy, piperydynowy lub morfolinowy.Wiadomo, ze pewne 10-aminoalkilofenotiazy- ny podstawione w polozeniu 1 lub 3 pierscie¬ nia fenotiazyny (numeracja Beilsteina) atoma¬ mi lub róznymi rodnikami, a zwlaszcza ato¬ mami chlorowców, rodnikami alkilowymi, al- koksylowymi, arylowymi, aryloksylowymi, aral- kilowymi lub aralkiloksylowymi, posiadaja wlasciwosci znieczulajace lub nasenne, podczas gdy odpowiednie pochodne niepodstawione w pierscieniu posiadaja te wlasciwosci tylko w slabym stopniu. Nasuwa to przypuszczenie, ze te wlasciwosci pochodnych fenotiazyny ma- ~ja zwiazek z obecnoscia wspomnianych pod¬ stawników. lStwierdzono,, ze -wbrew przewidywaniom produkty wyzej okreslone, charakteryzujace sie lancuchem / s*< -CHe-CH-CHrNQ.CH7 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku po¬ siadaja podane wlasciwosci w bardzo wyso- sckim stopniu. Ponadto wykazuja one w po¬ równaniu z uprzednio znanymi produktami wyzszosc pod wzgledem wlasciwosci terapeu¬ tycznych i dzialania ubocznego. Zwiazki te wykazuja równiez dzialanie antyhistaminowe i spasmolityczne.Zwiazki te mozna otrzymac wedlug wyna¬ lazku: 1. przez poddanie reakcji fenotiazyny o wzorze ogólnym: //. ze zwiazkiem Q, przy czym re$zta P i zwia¬ zek Q reaguja w ten sposób, ze wprowa¬ dzaja lub tworza w polozeniu 10 pierscie¬ nia fenotiazyny podstawnik o wzorze ogól¬ nym: hA-N< We wzorze tym A oznacza badz rodnik -CH«- -CH-CH2, badz dwuwartosciowy rodnik, da- I CHs jacy sie przeksztalcic za pomoca redukcji w rodnik na przyklad CH2-CH-CO-, Rt i R4 I -. CHs oznaczaja badz rodniki Ri i R*, badz rodniki dajace, sie przeksztalcic za pomoca redukcji w Ki i-Kt,..jak na przyklad w R'-CO-, przy czym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy.¦¦ Wspomnianych redukcji tych róznych ro¬ dników mozria dokonac metodami klasycz- nymi, na przyMad ha drodze chemicznej za pomoca wodorku litoglinowego lub przez ka¬ talityczne uwodornianie.Szczególne postacie wykonania tego spo¬ sobu sa nastepujace: a) Reakcja chlorowcoaminy o wzorze ogól¬ nym: , Hal-A-*/(£' /K z fenatiazyna o-wzorze ogólnym: \.We wzorach tych Hal oznacza atom chlo¬ rowca, a X, A, R* i. tu maja znaczenie po¬ dane powyzej.Reakcje mozna prowadzic w rozpu¬ szczalniku lub bez niego i jezeli jest to pozadane w obecnosci srodka kondensu- jacego: Zwlaszcza korzystnie jest stoso¬ wac rozpuszczalnik z grupy jKfigloamdar do£Ów_^im3jYcznyc.h (na.przyklad toluen lub ksylen) w obecnosci srodka konden- sujacego, najlepiej z grupy metali alkali¬ cznych i ich pochodnych (jak wodorków, amidków, wodorotlenków,; alkoholanów, alkilometali i arylometali), a zwlaszcza ^du^metalicznego, amidku sodowego, we¬ glanu sodowego lub potasowego w posta¬ ci proszku, wodorku litowego, III- rzed. butylanu sodowego, butylolitu, fenylolitu.Reakcje prowadzi sie najkorzystniej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.Chlorowcoamine (l-dwualkiloamino-2-me- tylo-3-chlorowcopropan) korzystnie jest stosowac w postaci wolnej zasady w roz¬ puszczalniku, na przyklad w benzenie, to¬ luenie lub ksylenie i dodawac ja do mie¬ szaniny innych reagentów, w której feno- tiazyna moze wystepowac, przynajmniej czesciowo w postaci soli zasadowej.Reakcje mozna przeprowadzic równiez z sola chlorowcoaminy, lecz w tym przy¬ padku oczywiscie trzeba dodac wiecej srodka kondensujacego, aby -zobojetnic kwas uzytej soli. - 2 -b) Reakcja pochodnej fenotiazyny o wzorze ogólnym: ,AAA vyv i ze zwiazkiem o wzorze ogólnym: H-N w.We wzorach tych Y oznacza reszte estru zdolna do reakcji, jak atom chlo¬ rowca lub reszte estru siarkowego lub sulfonowego, a pozostale symbole maja znaczenie podane powyzej.Reakcje mozna prowadzic z rozpu¬ szczalnikiem lub bez niego i ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego z gru¬ py metali alkalicznych. Zwlaszcza ko¬ rzystnie jest stosowac *rozpuszczalnik z grupy alkoholi i prowadzic reakcje przy nadmiarze zwiazku (VII). Jezeli zwiazek jest lotny, to korzystnie jest prowadzic rekcje w autoklawie. 2. W przypadku gdy Ri i Rt oznaczaja rodniki alkilowe, przez alkilowanie amin pierwszo- rzedowych lub odpowiednich amin drugo- rzedowych wedlug sposobów klasycznych.Czasami korzystniej jest prowadzic alkilo¬ wanie w dwóch operacjach najpierw acylo- wanie, nastepnie/ redukcje, przy czym te dwie operacje w pewnych przypadkach pro-* wadzi sie równoczesnie. 3. przez redukcje, wedlug metod klasycznych, nitrylu o wzorze ogólnym: viii.CH,-CH-CN C I CA Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub bez aminy pierwszorzedowej lub drugorzedo- wej zaleznie od tego czy sie chce otrzymac amine (I) pierwszorzedowa, drugorzedowa czy trzeciorzedowa* przez kondensacje aldehydów o wzorze: z aminami pierwszorzedowymi lub drugorze- dowymi i redukcje, przy czym te dwie ope¬ racje moga byc prowadzone jednoczesnie. 5. przez cyklizacje za pomoca siarki w obecno¬ sci niewielkiej ilosci jodu, podstawionej dwufenyloaminy: CHrCH-CHfN^. 6. przez cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym; x/.R Hal HH-MZJ w którym Hal oznacza atom chlorowca, a po¬ zostale symbole maja znaczenie podane po¬ wyzej. Cyklizacje te prowadzi sie najko¬ rzystniej w rozpuszczalniku typu alifatycz¬ nych nizszych amidów, W obecnosci alkalicz¬ nego srodka kondensujacego, jak wodoro¬ tlenku lub weglanu i jezeli jest to pozadane w obecnosci katalizatora, na przyklad spro¬ szkowanej miedzi.W powyzszych róznych sposobach, jezeli jeden z rodników A, Ai, R* lub Ra oznacza grupe da¬ jaca sie przeksztalcic, to sposób obejmuje tez dalsze redukcje prowadzace do zadanych kon¬ cowych atomów lub grup, Mozna równiez wytworzyc zwiazki w któ¬ rych X = -50- lub -SO2- we wzorze (I) przez utlenienie znanymi sposobami odpowiednich pochodnych fenotiazyny, w których X = Swe wzorze (I). Utlenienie to moze nastapic na przy¬ klad za pomoca wody utlenionej w obecnosci kwasu octowego, lub pomoca kwasu azotowego.Na odwrót produkt, w którym X = -SO- lub -SO*- mozna przeksztalcic przez redukcje w zwiazek, w którym X — S.Izomery optycznie czynne mozna otrzymac przez rozszczepianie odpowiednich racematów lub droga syntez wychodzac z odpowiednich optycznie czynnych zwiazków."'Przytoczone ponizej przyklady wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac je¬ go zakresu. Podane w nich temperatury topnie¬ nia oznaczono w bloku Kóflera.Przyklad* I. Do roztworu 9,6 g fenotia¬ zyny w 140 cm3 ksylenu, ogrzanego do tempera¬ tury 130° C dodaje sie 2,27 g 95°/o-owego amid- ku sodowego i Ogrzewa pod chlodnica zwrotna W ciagu 2 godzin. Nastepnie w ciagu 50 minut dodaje sie 90 cm8 0,61 n roztworu l-chloro-2- -metylo-3-dwumetyloaminopropanu w ksylenie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu dodaje sie 40 cm8 wody i 70 cm8 n kwasu metanosulfonowego.Warstwe wodna przemywa sie eterem, dodaje 10 cm8 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy suszy sie nad wegla¬ nem potasowym, odparowuje i destyluje pod próznia. Otrzymuje sie 12,6 g 10-(2'-metylo-3'- dwumetyloaminopropylo)-fenotiazyny destyluja¬ cej w temperaturze 150 — 175° C pod cisnie¬ niem okolo 0,3 mm Hg.Przez rozpuszczenie tej zasady w acetonie i dodanie eterowego roztworu chlorowodoru otrzymuje sie chlorowodorek o temperaturze to¬ pnienia 216° — 217° C..Przyklad II. Postepujac jak w przykla¬ dzie I z 15,7 g fenotiazyny, 4,5 g technicznego amidku sodowego i 15,6 g l-chloro-2-metylo-3- -dwuetyloaminopropanu otrzymuje sie 23 g 10-(2'-metylo *3l-dwuetyloaminopropylo) - feno¬ tiazyny, destylujacej w temperaturze 180 — 182° C pod cisnieniem 0,5 mm Hg. Po dodaniu suchego chlorowodoru do acetonowego roztwo¬ ru tej zasady wykrystalizowuje chlorowodorek, iktóry po przekrystalizowaniu z mieszaniny ace¬ tonu i izopropanolu na temperature topnienia 158° C. l-chloro-2-metylo-3-dwuetyloaminopro- pan w postaci chlorowodorku otrzymuje sie dzialaniem chlorku tionylu we wrzacym roz¬ tworze benzenowym na 3-dwuetyloamino-2- metylo-1-propanol, o temperaturze wrzenia 81° C pod cisnieniem 12 mm Hg. Ten ostatni produkt wytwarza sie przez redukcje za pomoca wodor¬ ku litoglinowego 3-dwuetyloamino-2-metylopro- pionianu metylu, otrzymanego metoda Biebera CR 231, 291 (1950).Przyklad III. Postepujac jak w przykla¬ dzie II z 15,7 g fenotiazyny, 4,5 g technicznego - amidku sodowego i 16,7 g l-chloro-2-metylo-3- -piperydynopropanu, otrzymuje sie 22 g 10-(2'- -metylo-3'-piperydynopropylo) -fenotiazyny, de¬ stylujacej pod cisnieniem 1 mm Hg w tempe¬ raturze okolo 215° C. Po dodaniu do acetonowe¬ go roztworu tej zasady kwasu solnego krysta¬ lizuje chlorowodorek, który po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny acetonu i izopropanolu ma temperature topnienia 186* C. l-chloro-2-metylo-3-piperydynopropan otrzy¬ muje sie w postaci' chlorowodorku przez dopro¬ wadzenie do wrzenia w roztworze benzenowym chlorku tionylu i 3-piperydyno-2-metyl0propa- nolu, destylujacego pod cisnieniem 12 mm Hg w temperaturze. 104° C, przy czym ten ostatni otrzymuje sie przez redukcje wodorkiem litogli- nowym 3-piperydyno-2-metylopropionianu me¬ tylu destylujacego pod cisnieniem 13 mm Hg w temperaturze 97 — 98° C. Ten ostatni mozna otrzymac dzialaniem piperydyny na metakrylan metylu.Przyklad IV. Postepujac jak w przykla¬ dzie II, z 11,5 g fenotiazyny, 3,3 g technicznego amidku sodowego i 11 g l-chlorc-2-metylo-3- pirolidynopropanu otrzymuje sie 18 g 10-(2'- -metylo-S'-pirolidynopropylo)-fenotiazyny. Po dodaniu do izopropanolowego roztworu tej za¬ sady kwasu szczawiowego krystalizuje kwasny szczawian, który po przekrystalizowaniu z 50°/o- owego etanolu topi sie w temperaturze 188° C. l-chloro-2-metylo-3-pirolidynopropan otrzymu¬ je sie w postaci chlorowodorku przez dzialanie chlorku tionylu we wrzacym benzenie na 3-pi- rolidyno-2-metylopropionian metylu, destyluja¬ cy pod cisnieniem 15 mm Hg w temperaturze 92 — 93° C, przy czym ten ostatni otrzymuje sie dzialaniem pirolidyny na metakrylan metylu.Przyklad V. 5g racemicznej 10-(2'-me- tylo-S^aminopropyloJ-fenotiazyny topiacej sie w temperaturze 100 — 104° C miesza sie w obe- — 4 —-cnosci 10 g 30°/©-owego wodnego roztworu for- molu ii g 5°/o-go palladu na weglu w srodowi¬ sku i50 cm* kwasu octowego w atmosferze wo¬ doru. Teoretycznie obliczona ilosc wodoru zo¬ staje zaabsorbowana w ciagu 2 godzin. Po od¬ saczeniu katalizatora roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniu, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w wodnym roz¬ tworze sody kaustycznej i w eterze. Od¬ dziela sie warstwe wodna. Po odparowa¬ niu roztworu eterowego pozostaje 5,4 g 10-(2'- metylo-S^dwumetyloaminopropylo)- fenotiazyny opisanej juz w przykladzie I. Chlorowodorek otrzymany w acetonie topi sie w temperaturze 216 — 218° C.T Zasada otrzymana z tego chlorowodorku ma -temperature topnienia 68° C. Pierwszorzedowa amine wyjsciowa otrzymuje sie przez uwodor¬ nienie pod cisnieniem w obecnosci niklu Raneya i amoniaku, nitrylu kwasu 3-(10'-fenotiazynylo)- -2-metylopropionowego o temperaturze topnie¬ nia 104°'C. Nitryl ten wytwarza sie dzialaniem cyjanku potasowego we wrzacym wodnym roz¬ tworze alkoholu etylowego na p-toluenosulfo- nian lOMfenotiazynyloizopropylowy, o tempe¬ raturze wrzenia 150 — 151° C. Ten ostatni otrzy¬ muje sie dzialaniem p-toluenosulfochlorku w pirydynie na l-(10'-fenotiazynylo)-2-propa- nol.Przyklad VI. 3 g p-toluenosulfonianu S-UO^fenotiazynylo) -2-metylopropylowego, to¬ piacego sie w temperaturze 134 — 135° C, ogrze¬ wa sie w zatopionej rurze z 1,5 g dwumetyloa- miny i 30 cm* propanolu w ciagu 4 godzin do temperatury 100° C. Z mieszaniny pozostalej po odparowaniu rozpuszczalnika wytwarza sie kwasny maleanian 10-(2,-metylo-3*-dwumetylo- aminopropylo)-fenotiazyny topiacy sie w tem¬ peraturze 187° C. Zasada wydzielona z tej soli zostala juz opisana w przykladzie I i ma tem¬ perature topnienia 68° C.Wyjsciowy p-toluenosulfonian otrzymuje sie dzialaniem p-toluenosulfochlorku w pirydynie na 3-(10'-fenotiazynylo)'-2-metylopropanol w temperaturze topnienia 115° C. Alkohol ten otrzymuje sie przez redukcje- wodorkiem lito- glinowym estru metylowego kwasu 3-(10'-feno- tiazynylo)-2-metylopropionowego. Ester podda¬ je sie redukcji w stanie surowego oleju, w ja¬ kim otrzymuje sie go dzialajac dwuazometanem na kwas topiacy sie w temperaturze 148° C.Sam kwas otrzymuje sie przez hydrolize soda kaustyczna w mieszaninie wrzacego metanolu i wody, nitrylu kwasu 3-(10*-fenotiazynylo)-2- -metylopropionowego opisanego w przykladzie V.Przyklad VII. 5 g 10-(2'-metylo-3,-ami- nopropylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 100° C, i [a]^5 6,3° (c = 3,7, kwas ocjowy) wstrzasa sie w 150 cm8 kwasu octowego w obec¬ nosci 10 g wodnego 30Vo-owego roztworu formolu 0,25 g katalizatora — platyny wedlug Adams'a, w atmosferze wodoru w temperaturze zwyklej.Teoretycznie obliczona ilosc wodoru zostaje za¬ absorbowana w ciagu 2 godzin. Po odsaczeniu katalizatora, roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodnym roztworze so¬ dy kaustycznej i w eterze. Nastepnie oddziela sie warstwe wodna. Po odparowaniu roztworu eterowego otrzymuje sie 4,5 goleistej pozostalos¬ ci, która przeprowadza sie w srodowisku octa¬ nu etylu w kwasny maleanian, posiadajacy na¬ stepujace cechy charakterystyczne: temperature topnienia 175° C, [a]^7 = + 10°,7 (c = 4,4, meta¬ nol). 10-(2,-metylo-3,-dwumetylóaminopropylo)- *. -fenotiazyna otrzymana z tego maleanianu jest oleista. Wykazuje ona skrecalnosc [a]17 = + 5,5° (c = 3,0, etanol).Pierwszorzedowa amine wyjsciowa otrzymuje sie przez redukcje wodorkiem litowym w czte- rohydrofuranie, nitrylu kwasu 3-(10'-fenotia-. zynylo)-2-metylopropionowego topiacego sie w temperaturze 119 — 120° C, [a]13 = — 11,° 2 (c = 4,5, czterohydrofuran).Nitryl ten otrzymuje sie dzialaniem cyjanku potasowego w wodnym etanolu na optycznie czynny p-toluenosulfonian J-(10'-fenotiazynylo)- -2-propylowy, otrzymany z l-bromo-2-propano- lu [Levene i Walti, J. Bio% Chem. 68, 415 (1928)] wytworzonego z lewoskretnego, otrzymanego przez fermentacje propanodiolu — 1,2 [Levene i Walti Org. Synth 10, 84 (1930)].Przyklad VIII. Postepujac jak w przy¬ kladzie VII, lecz wychodzac z 6 g prawoskretnej 10-(2,-metylo-3,-amino-propylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 100° C, w kwasie octo¬ wym otrzymuje sie 2,3 g oleistej 10-(2,-metylo- -3'-dwumetyloaminopropylo)-fenotiazyny lewo- skretnej (w etanolu), jej kwasny maleanian to¬ pi sie w temperaturze 174 — 175° C i posiada skrecalnosc [a]l7 = — 12,5° (c = 4, metanol).Substancje wyjsciowe otrzymuje sie w spo¬ sób podany uprzednio, stosujac pierwotnie pra- — 5 —woskretny propanodiol-1,2 otrzymany przez roz- klad mannitu wedlug Baer'a i Fischer'a, Am.Sos. 70, 609 (1948).Przyklad IX. 7 g p-toluenosulfonianu 2*metylo-3-(10,-fenotiazynylo)-propylowego, 2 g metyloaminy i 35 cm3 prapanolu ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze okolo 120° C w ciagu 6 godzin. Po odparowaniu pro- panolu pod zmniejszonym cisnieniem pozosta¬ losc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym. Kwasny roztwór przemywa sie eterem, i nastepnie alkalizuje nadmiarem lugu sodowe¬ go (d = 1,33). Wydzielony produkt ekstrahuje sie eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 4 g surowej oleistej zasady 10-(2,-metylo-3,-me- tyloammo-r-propylo)-fenotiazyny. Jej chloro- Wodorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny skladajacej sie z S objetosci acetonu i 2 obje¬ tosci izopropanolu, posiada, temperature topnie¬ nia 195 — 196° C. p-toluenosulfonian 2-metylo-3-(10'-fenotiazy- nylo)-propylowy topiacy sie w temperaturze 134 — 135° C, otrzymuje sie dzialaniem p-tolu- enosulfochlorku w obecnosci pirydyny na 2-me-' tylo-3-(10'-fenotiazynylo)-propanol, topiacy sie w temperaturze 115° C. Alkohol ten otrzymuje sie przez redukcje wodorkiem litoglinowym estru metylowego kwasu 2-metylo-3-(10'-feno- tiazynylo)-propionowego. Kwas ten o tempera¬ turze topnienia 148° C mozna otrzymac przez al¬ kaliczna hydrolize nitrylu opisanego w przykla¬ dzie V.Przyklad X. Postepujac jak poprzednio, lecz wychodzac z 5 g p-toluenosulfonianu 2-me- tylo-3-(10'-fenotiazynylo)-propylowego i 6 g etyloaminy otrzymuje sie 3 g surowej oleistej zasady 10-(2,-metylo-3'-etyloamino-l,-propylo)- -fenotiazyny. Jej chlorowodorek po przekrystali¬ zowaniu z izopropanolu ma temperature topnie¬ nia 200 — 201° C.Przyklad XI. 7 g dwumetyjoamidu kwa¬ su 2-metylo-3-(10,-fenotiazynylo)-propionowego rozpuszczonego w 250 cm3 bezwodnego eteru do¬ daje sie powoli do 0,5 g wodorku litoglinowego w 100 cm3 eteru. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, a potym rozklada ja woda i lugiem sodowym.Osad odsacza sie, po tym odparowuje eter, a Oleista pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwasie octowym. Kwasny roztwór przemywa sie jeszcze raz eterem i nastepnie alkalizuje nadmiarem lugu sodywego. Wydzielony produkt ekstrahuje sie eterem. Po odparowaniu rozpu¬ szczalnika otrzymuje sie Ig ,10-Ornetylo-3'- -dwumetyloamino-r-propylo)-fenotiazyny, któ¬ rej chlorowodorek przekrystalizowany z aceto¬ nem ma temperature topnienia 217 — 218° C, a kwasny maleanian przekrystalizowany z eta¬ nolu ma temperature topnienia 187 — 188° C.Wyjsciowy amid jest produktem surowym otrzymanym przez kondensacje dwumetyloami- ny z produktem otrzymanym przez dzialanie chlorku tionylu na kwas 2-metylo-3-(10'-feno- tiazynylo)-propionowy, topiacy sie w tempera¬ turze 148° C i opisany juz w przykladzie IX.Przyklad XII. 19,35 g 10-(3'-dwumetylo- amino-2,-metylo-l'-propylo)-fenotiazyny rozpu¬ szcza sie wstrzasajac w 120 cm8 kwasu octowe¬ go lodowatego. Nastepnie dodaje sie 1,5 cm1 kwasu siarkowego (d =¦= 1,85) oziebiajac do oko¬ lo 10 — 15° C.Do roztworu tego w ciagu jednej , godziny wlewa sie, mieszajac i utrzymujac temperature wewnatrz okolo 15° C, mieszanine 30 cm3 kwa¬ su octowego lodowatego i 6 cm3 wody utlenio¬ nej (38 g H2O2 w 100 cm3).Calosc pozostawia sie przez 16 godzin w tem¬ peraturze 20° C* a nastepnie dodaje 200 cm3 wo¬ dy i oziebiajac, 300 cm3 lugu sodowego (d ^ 1,33) az do reakcji silnie alkalicznej.Roztwór trzykrotnie wytrzasa sie z 100 cm* octanu etylu i wyciag zageszcza na lazni wod¬ nej, a nastepnie dodaje 100 cm3 eteru naftowe¬ go. Otrzymuje sie 19,7 g 9-oksy-10-(3'-dwume- tyloaminó-2,-metylo-l,-propylo)-fenotiazyny, to¬ piacej sie w temperaturze 98° C.Kwasny maleanian otrzymany w srodowisku octanu etylu i przekrystalizowany z mieszaniny etanolu i eteru topi sie w temperaturze 160° C.Przyklad XIII. 11,9 g 10-(3'-dwumetyloa- mino-2,-metylo-l,-propylo)-fenotiazyny rozpu¬ szcza sie wstrzasajac w 120 cm3 kwasu octowe¬ go lodowatego. Dodaje sie 0,5 cm3 kwasu siar¬ kowego czystego (d = 1,83), a nastepnie w cia¬ gu 20 minut wlewa sie mieszanine 10 cm3 kwa¬ su octowego lodowatego i 8,5 cm3 wody utlenio¬ nej (38 g HtOt w 100 cm3). Temperatura podno¬ si sie z 25° C na 35° C. W ciagu 18 godzin utrzy¬ muje sie temperature 60° C. Nastepnie oziebia sie i dodaje 150 cm3 wody poczym chlodzac do¬ lewa sie 220 cm3 lugu sodowego (d *= 1,33) i wy¬ ciaga trzykrotnie 100 cm3 octanu etylu.. Rozpuszczalnik-odparowuje sie na lazni wod- -ne£ $ ypzoslaMc; przekrystalizowuje ze 150 cm8 heptanu. Otrzymuje sie 7,3 g 9,9-dwjuoksy- -10-(3,-dwumetyloamino-2,-metylo-r-propylo) - -fenotiazyny, topiacej sie w temperaturze 115° C.Chlorowodorek otrzymany w srodowisku octanu \ etylu i przekrystalizowany z mieszaniny etano¬ lu i izopropanolu ma temperature topnienia 250° C.Przykjad XIV. 5,96 g lO-^-dwumetyloa- mino-2'-metylo-l,-propylo)-fenotiazyny i 2,5 cm8 jodku etylu rozpuszcza sie w 5 cm3 acetonu i od¬ stawia na przeciag 24 godzin w temperaturze normalnej. Przez pobudzenie masa krystalizu¬ je. Oodsacza sie ja, przemywa acetonem i ete¬ rem i suszy w prózni nad kwasem siarkowym.W ten sposób otrzymuje sie 7,9 g jodku [3-(10'- -fenotiazynylo)-2-metylo-l-propylo] - dwumety- loetyloampniowego topiacego sie w temperatu¬ rze 180 — 190° G (malo czysty).Przyklad XV. 5,3 g racemicznego nitrylu kwasu 3-(10Vfenotiazynylo)-2-metylopropiono- wego o temperaturze topnienia 104° C rozpu¬ szcza sie w 300 cm8 metanolu.Dodaje sie 10 g dwumetyloaminy i 15 g katalizatora. (10% palladu na siarczanie baro¬ wym) i wstrzasa sie pod cisnieniem wodoru okolo 2 — 3 kg, az do zakonczenia absorbcji.Katalizator odsacza sie, odparowuje metanol i pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy zadaje sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Warstwe wodna alkalizuje sie lugiem so¬ dowym i wydzielony olej ekstrahuje eterem.Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 10-(2*- -metylo-3'-dwumetyloamino-r-propylo) - feno- tiazyne, której chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 216 ¦— 218° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe l.-: Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- : notiazyn? o' wzorze ogólnym: ich soli, czwartorzedowych pochodnych amo¬ niowych oraz zwiazków powstalych przez przylaczenie np. 8-ehlottW lub brbmoteofili- ny, w którym to wzorze X oznacza atom siarki: Ri i:R* sa identyczne lub rózne i oznaczaja atomy- wadq.ru lub nizsze rodni¬ ki alkilowe, zawierajace najwyzej 4 atomy wegla, przy czym reszta —* N :4ftoze dzna- -.: \ /;-¦•: -.. Ni, ^ ^ czac równiez rodnik heterocykliczny, jak pi- rolidynowy, piperydynowy.lub morfólinowy, znamienny tym, ze dziala sie fenófóazyna o wzorze ogólnym: :: : . na chlorowcoamine o wzorze ogólnym: przy czym A^ oznacza rodnik -CH,-CH~CHr. CH5 lub rodnik dajacy sie przeksztalcic w -CH2-CH-CH,- a jR» i R* oznaczaja Ki i Rt lub atomy albo rodniki dajace sie przeksztalcic w Rt. i fit. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie fenotiazyna o ogólnym wzorzena aminy o wzorze: przy czym Y oznacza reszte estru zdolnego do reakcji, albo w przypadku gdy Ri i Rt stanowia reszty alkilowe alkiluje sie odpo¬ wiednie aminy pierwszorzedowe lub drugo- rzedowe. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie nitryl o ogólnym wzorze: VW CHrCH-CN CH3 ewentualnie w obecnosci pierwszorzedowej lub drugorzedowej aminy. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensuje sie i redukuje aldehydy o ogól¬ nym wzorze: CHrCH-CHO CH, z aminami pierwszorzedowymi rzedowymi. lub drugo- 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze prowadzi sie cyklizacje podsta¬ wionej dwufenyloaminy ,/A CHrCH-CHr/l/C\ CHa za pomoca siarki. 6. Odmiana sposobu wedlug zastrz 1, znamien*- na tym, ze prowadzi sie cyklizacje zwiazku o ogólnym wzorze: Hal NH-A-< Ki, 7. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4^ 6 znamienny tym, ze stosuje sie wyjsciowe zwiazki feno- tiazynowe, w których X oznacza rodnik -SO- lub -SOt-. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w zwiazkach fenotiazynowych, w których X oznacza atom siarki, utlenia sie ten atom do rodników -SO- lub -SOi-. Socists des Usines Chimiaues Rhóne — Poulenc Zastepca: inz. Józef Felkner rzecznik patentowy Bltk 3255 25.11.59 r. 100 B5 ¦IBLI6T s- ¦¦• PL