PL42208B1 - - Google Patents

Description

IM-amino-S-izoksazolidynon stosuje sie jako Wedlug wynalazku mozna wytworzyc oksa- antybiotyk pod nazwa oksamycyna, seromycyna mycyne jak tez jej L- i D, L — postac oraz Jej albo cykloseryna. Substancje te otrzymano naj- pochodne powstale przez podstawienie gTUpy pierw przez wyosobienie z materialu biologicz- aminowej, na drodze trójstopniowej syntezy, wsgo. przy czym jako produkty wyjsciowe stosuje sie Pierwsza synteza, w której wychodzi sie z chlo- estry podstawionych kwasów etyienoiminokarbo- rowodorku estru metylowego seryny zostala ksylowych (A). Estry te przeprowadza sie w opublikowana jako tymczasowe doniesienie w J. pierwszym stopniu na drodze reakcji s bydroksy- Am. Chem. Soc. 77, 2345 (1955). W syntezie tej loamina do odpowiednkh kwasów hydroksamo- jest szesc stopni przeróbki, z których niektóre sa wyeh (B w ponizszym aehemaeie). W drugim bardzo klopotliwe. stopniu zostaje otwarty pierscien etylonoimino-wy przez dzialanie kwasnych srodków typu HXt przy czym tpowfctaje kwas p-X-a-NHR-propiov nol^dóksamawy (C), po czym w trzecim stop¬ niu kwas ten* cyklizuje sie za pomoca alkalicz¬ nych srodków kondensacyjnych do 4-amino-3- izoksazolidynonu.Reakcje mozna Schematycznie przedstawic na¬ stepujaco : CH2 CH.COOR CH2- CH.CO.NHOH i (A) | ¦ (B) CH2-CH.CO.NHOH CH2 CH.NHR HX I I I I —. X NHR O CO ;-- (C) \ / ^:v \NX (D) I . .H X — w tych wzorach oznacza chlorowiec albo grupe — O.SO^R", przy czym R" oznacza al- kil, aryl albo aryloalkil; R — oznacza zwykle alkil albo aryloalkil; RL — oznacza alkil.Wytwarzanie kwasu hydroksamowego prze¬ prowadza sie w pierwszym stopniu korzystnie przez dzialanie hydroksyloaminy ewentualnie w roztworze alkoholowym, na ester N-podsta- wionego kwasu etylenoiminokarboksylowego, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym jak np. w dioksanie, czterohydrofuranie itd. Wydaj¬ nosc mozna przy tym zwiekszyc powyzej stosun¬ ku stechiometrycznego przez dodatek srodków alkalicznych jak wodorotlenków, tlenków albo alkoholanów metali alkalicznych albo ziem al¬ kalicznych, albo tez przez zwiekszenie, ilosci hy¬ droksyloaminy. Reakcje na tym stopniu ko¬ rzystnie przeprowadza sie w temperaturach po¬ nizej temperatury wrzenia zastosowanego roz¬ puszczalnika.Jako srodki kwasne HX mozna w drugim stopniu stosowac np. chlorowodór, bromowodór albo kwas alkilo- albo arylosulfonowy. Srodków tych nalezy dodawac w dwu lub trzykrotnej ilosci stechiometrycznej. Równiez i tutaj pracu¬ je sie w rozpuszczalniku organicznym jak ben¬ zenie, chloroformie albo eterze.Reakcje mozna doprowadzic do konca albo w naczyniu otwartym ponizej temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika albo w naczyniu zamknie¬ tym w wyzszych temperaturach, to jest pod cis¬ nieniem. Powstajacy równoczesnie izomer, kwas f}-amino-a-X-propionohydroksamowy oddziela sie jprzez przekrystalizowanie z wody albo metanolu lub ich mieszaniny, ewentualnie z dodatkiem ete¬ ru, dioksanu i innych.Podczas otwierania lancucha moze ewentual¬ nie odszczepic sie podstawnik R i byc zastapiony przez wodór* Nastepuje to np. jezeli R jest gru¬ pa trójarylometylowa.Jako alkaliczne srodki kondesujace w ostatnim stopniu mozna stosowac wodorotlenki, alkohola¬ ny albo tlenki metali alkalicznych albo ziem al¬ kalicznych, sole reagujace alkalicznie, amoniak, aminy i organiczne zasady zawierajace azot.Szczególnie dobre wyniki otrzymuje sie jezeli jako alkaliczne srodki kondesujace stosuje sie silnie zasadowe anonity (Anexe).Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjas¬ niony za pomoca nastepujacych przykladów: Przyklad I. 61,7 g estru metylowego kwasu DL-trójfenylometylo-etylenoimdmo-2-kar- loksylowego rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu.Roztwór ten dodaje sie do mieszaniny przygoto¬ wanej uprzednio przez rozpuszczenie 12,4 g so¬ du metalicznego w 150 ml metanolu i dodanie 25,2 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 150 ml metanolu. Mieszanine pozostawia sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 100 ml wody i 22 ml kwasu octowego lodowate¬ go. Roztwór rozciencza sie woda do 2000 ml przez co wyplywa kwas hydroksamowy. Przez przekrystalizowanie z 600 ml benzenu otrzymuje sie 58 g kwasu DL-1-trójfenylometylo-etyleno- imino-2-karbhydroksamowego o temperaturze topnienia 132—136° C. 30 g tej substancji rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu, nastepnie dodaje 200 ml benzenu i wprowadza gazowy chlorowodór az do nasyce¬ nia.Po dwóch godzinach wydziela sie substancja nierozpuszczalna, która oczyszcza sie przez roz¬ puszczenie w 200 ml metanolu i wytracenie za pomoca 200 ml eteru. Otrzymuje sie 11,6 g chlo¬ rowodorku kwasu DL-p-chloro-a-aminopropiono- hydroksamowego, o temperaturze topnienia 184— 187°C. 7 g tej substancji rozpuszcza sie w 200 ml wo¬ dy i roztwór przepuszcza przez mala kolumne z silnie zasadowym anionitem (Anex), jak np.Amberlit IRA — 400 albo Staionit OAL. Na¬ stepnie kolumne przemywa sie 200 ml wody i 50 ml metanolu i pozadana substancje otrzymuje przez wylugowanie za pomoca 10 ml kwasu oc- - 2 -towego w 500 ml metanolu. Odbiera sie frakcje po 100 mL Przez oziebienie do temperatury —70°C wykrystalizowuje z jednej frakcji DL-4- amino-3-izoksazolidynon z wydajnoscia 2 g, o temperaturze topnienia 138—140°C.Przyklad II. 90,6 g estru metylowego kwasu DL-l-benzohydryloetylenoimino-2-karbo- ksylowego rozpuszcza sie w 100- ml metanolu, po •czym roztwór dodaje odrazu do mieszaniny 47 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 500 ml me¬ tanolu i 23,8 g sodu w 400 ml metanolu w tem¬ peraturze 46°C. Po 55 godzinach w temperaturze pokojowej dodaje sie 500 ml wody i 70 ml lodo¬ watego kwasu octowego. Otrzymuje sie 87,1 g kwasu hydroksamowego, o temperaturze topnie¬ nia 152—156° C, 53,6 g tego produktu zawiesza sie w 400 ml benzenu i przez zawiesine przepuszcza sie przez 2 godziny, mieszajac i chlodzac do temperatury 0°C, suchy chlorowodór.Przez dalsze 2 godziny przepuszcza sie suchy chlorowodór bez chlodzenia. Po 10 godzinnym staniu w temperaturze pokojowej otrzymuje sie 70 g krystalicznego chlorowodorku. Przez prze- krystalizowanie otrzymuje sie 53 g chlorowodor¬ ku kwasu DL-p-chloro-a-benzohydryloaminopro- piono-hydroksamowego, o temperaturze topnie¬ nia 172°C. 27,2 g tej substancji rozpuszcza sie w 800 ml metanolu, po czym roztwór dodaje sie mieszajac do roztworu 20 g weglanu sodowego w 1600 ml Avody w temperaturze 0°C. Po 96 godzinnym staniu w temperaturze pokojowej roztwór za¬ kwasza sie 15 ml lodowatego kwasu octowego iv 200 ml etanolu. Po dalszych 12 godzinach w temperaturze 4° otrzymuje sie DL-4-benzohy- dryloamino-3-izoksazolidyne o temperaturze top¬ nienia 136°C.Przyklad III. 67,5 g estru metylowe¬ go kwasu DL-l-benzyloetylenoimino-2-karboksy- lowego rozpuszcza sie w 50 ml etanolu, po czym roztwór ten dodaje sie do mieszaniny 49,6 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 250 ml me¬ tanolu i 24,6 g sodu w 300 ml metanolu, schlo¬ dzonej do temperatury 0°C. Po 48 godzinnym staniu w temperaturze pokojowej oddestylowu- je sie pod próznia metanol, pozostalosc rozcien¬ cza 150 ml wody i zakwasza 65 ml lodowatego kwasu octowego. Otrzymuje sie 50 g kwasu .DL-l-benzyloetylenoimino-2-karbhydroksamonowe- go o temperaturze topnienia 151—152° C. 20 g tego kwasu zawiesza sie w 300 ml ben¬ zenu, a nastepnie wprowadza w temperaturze pokojowej suchy chlorowodór az do nasycenia Po 24 godzinach otrzymuje sie 28 g produktu, z którego po przekrystalizowaniu otrzymuje sie 20,5 g chlorowodorku kwasu DL-jl-chloro-a-ben- zyloamino-propionohydroksamowego o temperatu¬ rze topnienia 134—136°C. 8 g tego chlorowodorku rozpuszcza sie w 30fr ml metanolu i roztwór wlewa w temperaturze 0°C do roztworu 2,4 wodorotlenku sodowego w 500 ml wody. Po 62-godzinnym staniu w tem¬ peraturze 4°C roztwór zakwasza sie kwasem octowym do pH = 6. Otrzymuje sie 4,5 g DL-4- benzyloamino-3-izoksazolidynonu o temperaturze topnienia 147°C.Przyklad IV. 7,3 g estru metylowego kwasu DL-trójfenylometyloetylenoimino-2-karbo- ksylowego rozpuszcza sie w 10 ml dioksanu i otrzymany roztwór dodaje w temperaturze po¬ kojowej do mieszaniny 3 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy w 25 ml metanolu i 1,5 g sodu w 25 ml metanolu. Po 5 dniowym staniu w tem¬ peraturze pokojowej, mieszanine zakwasza sie 2,6 ml kwasu octowego i mieszajac powoli roz¬ ciencza 200 ml wody. Wydzielona substancje przemywa sie 200 ml wody i suszy w tempera¬ turze 40°C. Otrzymuje sie 7,3 g kwasu DL-trój- fenylometyloetylenoimino-2-karbhydroksamonowe- go o temperaturze topnienia 122—123° C. 7,3 g tej substancji wprowadza sie do 50 ml benzenu i mieszanine nasyca chlorowodorem w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinnym sta¬ niu wydzielona substancje odsysa sie i przekry- stalizowuje z mieszaniny 60 ml metanolu i 120 ml eteru. Otrzymuje sie 2,95 g chlorowodorku kwasu D-a-amino-ji-chloropropionohydroksamono- wego o temperaturze topnienia 197—198°C. 2 g tej substancji rozpuszcza sie w 20 ml wo¬ dy i roztwór przepuszcza przez 40 ml kolumne z wymieniaczem anionowym Amberlit IRA^-400 w cyklu OH. Po przemyciu kolumny 100 ml wo¬ dy wylugowuje sie powoli 20%Kwym kwasem octowym. Eluat zabarwiajacy sie z chlorkiem zelaza na czerwono chwyta sie i rozciencza 80 ml etanolu. Przez ochlodzenie roztworu etano- lowego do temperatury —70°C otrzymuje sie 0,6 g D-4-amino-3-izoksazolidynonu. Substancja jest identyczna z antybiotykiem naturalnym 20 cykloseryna. (a j) = 114,5, temperatura top¬ nienia 150—152° C). PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-amino-3-izoksazolidy- nonów o ogólnym wzorze: CH2 '— CH.NHR znamienny tym, ze jako produkty wyjscio¬ we stosuje sie optycznie czynne albo race- miczne estry kwasów etylenoiminokarbo- ksylowych o wzorze CH.COOR' które przez dzialanie hydroksyloamina prze¬ ksztalca sie w odpowiednie kwasy etyleno- iminohydroksamowe, z których za pomoca kwasnych substancji otrzymuje sie kwasy propionohydroksamowe o wzorze HX~p-X-a- -NHR-, po czym te ostatnie przeprowadza sie dzialaniem alkalicznie reagujacych srod¬ ków kondensujacych, których wodne roztwo¬ ry wykazuja pH = 7 — 14, w odpowiednie 4-amino-3-izoksazolidynony, przy czym we wzorze (I) R oznacza atom wodoru albo al- kil albo aryloalkil, we wzorze (II) alkil albo aryloalkil, R* — w obydwu wzorach — alkil, X — chlorowiec albo grupe — CSO^R", a R" — w ostatnim wzorze oznacza alkil, aryl albo aryloalkil.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie estry kwasów N-trójarylometyloetylenoimi- nokarboksylowych.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze przeksztalcenie estrów N-podstawionych kwasów etylenoiminowych do odpowiednich kwasów hydroksamowych przeprowadza sie w obecnosci srodków reagujacych alkalicz¬ nie i korzystnie w rozpuszczalniku organicz¬ nym.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze substancje kwasna HX stosuje sie w ilo¬ sci 2—3 równowazników.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako reagujacy alkalicznie srodek kon- densujacy stosuje sie silnie zasadowy wy¬ mieniacz anionowy. Zastepca J J J i r i S m r t iri Beranek iri Sicher mgr Józef Kaminski, rzecznik patentowy CWD zam. 316/K/PL/59 Sosnowieckie Zaklady Graficzne Sosnowiec, x«». 3670 9 59 100 sztuk BI pttm. BO gr ki S BIBLI9TBK ¦Jr2*du Patentowego I PL