PL41318B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 26 wrzesnia 1956 r. dla zastrz. 1 6 lutego 1957 r. dla zaisitrz. 2 7 lutego 1957 r. dla zastrz. 3 9 sierpnia 1957 r. dla zastrz. 4,5' (Francja) Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa- rzanla nowych estrów piperydylo-(2)-fenylokar- binolu, oraz ich soli.Estry te odpowiadaja wzorowi ogólnemu: —CH—CeH5 Piperydylo -<2)-tenylokarbinol: —CH—C6H5 N I H OH N I H O—CO—R w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o jednym lub dwóch atomach wegla. posiadajacy 2 niesymetryczne atomy wegla moze w stanie racemicznym wystepowac w dwóch postaciach sitereoizometrycznych A i B (K.E.Crook i S.H. Mc Elvain, J. Am. Chem. Soc. 52, 4006 (1930) o nastepujacych cechach charakte¬ rystycznych:B 2. zasatia: temperatura topnienia = = 141 — 142°C (kap.) chlorowodorek temperatura topnienia =¦ = 200 — 202°C (kap.) zasada: temperatura topnienia = = 176 — 178°C (kap.) (Crook i Mc Elvain podaija 171 — 173°C) chlorowodorek temperatura topnienia ==¦ = 120 — 122°C (kap;) Wynalazek dotyczy jedynie estrów postaci B, racemicznych lub optycznie czynnych.Wedlug wynalazku nowe estry racemiczne lub optycznie czynne postaci B mozna wytwarzac wedlug nastepujacych metod, ' wychodzacych z materialów wyjsciowych racemicznych lub optycznie czynnych: 1. Bsjtryfikacja wedlug klasycznych metod pi- |erydylo-(2)-fenylokartinoli postaci B, zwlasz¬ cza przez dzialanie haloodkiem lub bezwod¬ nikiem kwasu RCOOH na chlorowodOfrek amincalkoholu.Chlorowanie piperydylo-(2)-fenylokarbinolu postaci A (lub mieszaniny A+B) i nastepna przemiane otrzymanej pochodnej chlorowej o wzorze: * ' 1 ' j—CHC1—CeHs N I H w ester pozadanej postaci B. Przemiane te moz¬ na osiagnac badz przez hydrolize, na przyklad za pomoca azotanu srebra w roztworze wod¬ nym lub za pomoca kwasu takiego jak kwas solny w roztworze wodnym lub alkoholowym i nastepna estryfikacje wedlug punktu 1 otrzymanego alkoholu postaci B, badz przez dzialanie sola metaliczna zwlaszcza sola sre¬ browa kwasu R-COOH, gdzie R posiada znaczenie podane wyzej. 3. Przegrupowanie zwiazku addycyjnego utwo¬ rzonego z kwasu mocnego i alkoholu postaci A lub B, o wzorze ogólnym: c y^CHOH—C«Hs N I COR w którym R posiada znaczenie podane wyzej.Przegrupowanie takie najkorzystniej jest przeprowadzac w temperaturze wyzszej od temperatury normalnej, na przyklad w tern- ¦¦* peraturze okolo 100°C. W przypadku postaci A reakcja zachodzi z jednoczesna epimery- zaaja na postac B. 4. Redukcja estru pirydynowego o wzorze ogól¬ nym: y\ N —CH—CoHs I OCOR w którym rodnik R posiada znaczenie Doda¬ ne wyzeij. Redukcja taka moze byc przepro¬ wadzona na drodze katalitycznej, na przy¬ klad przez dzialanie wodorem na ester pi¬ rydynowy w kwasie octowym w obecnosci platyny Adamsa.Estry racemiczne otrzymywane wedlug tych róznych sposobów mozna ewentualnie rozkladac na ich izomery optycznie czynne przez rozklad bezposredni.Produkty te posiadaja bardzo ciekawe wlas¬ ciwosci oddzialywania na centralny uklad ner¬ wowy, które wyrazaja sie U zwierzecia (szczur) zwlaszcza przez nadczynnosc ruchowa i przez zwiekszenie jego zdolnosci psychicznej przy wykonywaniu pewnych testów. Estry octowe sa pod tym wzgledem najbardziej czynne. Odpo¬ wiednie alkohole zarówno postaci B jak i po¬ staci A oraz estry postaci A sa praktycznie nie¬ czynne w tym zakresie dzialania w dawkach terapeutycznie dopuszczalnych.Zwiazki optycznie czynne posiadaja jakoscio¬ wo wlasciwosci analogiczne do wlasciwosci pro¬ duktów racemicznych,^ róznia sie one jednak ilosciowo pod wzgledem intensywnosci swego dzialania co, lacznie ze znacznymi róznicami w ich dzialaniu ubocznym, powoduje, ze stoso¬ wanie ich jest bardziej korzystne. Zwlaszcza lewoskretny chlorowodorek 1-acetoksy-l-fenylo- l-piperydykH2')-metamu postaci B Jest szczegól¬ nie interesujacy.Nalezy podkreslic* ze przy podawaniu tych estrów po okresie podniecenia nie nastepuje okras depresji tak, jak to ma miejsce w przy¬ padku niektórych innych podobnie dzialajacych srodków, takich jak na przyklad amfetamina.Ze wzgledu na ich szczególna aktywnosc estry postaci B nadaja sie do zastosowania w lecznic- — 2 —twie jako srodki usuwajace stany zmeczenia i depresji.Podane w dalszym ciagu przyklady, nie ogra-i niczajac wynalazku, obrazuja jak podane wyzea rózne metody moga byc przeprowadzane w prak¬ tyce.Przyklad I. 2 g piperydylo-(2)-fenylo¬ karbinolu postaci B (temperatura topnienia = 177-*-178°C (kap.) zamienia sie na chlorowodo¬ rek przez rozpuszczenie w bezwodnym eterza, i dodanie roztworu chlorowodoru w eterze. Chlo¬ rowodorek wyodsabnia sie, dodaje do niego mie¬ szanine 20 cm8 chlorku acetylu i 4,5 cm8 bez¬ wodnika octowego, i ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 4 igodzin. Produkt odparowuje sie pod próznia i pozostalosc rozciera z mieszanina 30 cm8 acetonu i 60 cm8 eteru. W dalszym ciagu odsacza sie, przemywa acetonem, wrzacym me- tyloetyloketonem i wreszcie eterem.Otrzymuje sie 2,5 g chlorowodorku 1-acetoksy- l-fenylo-l^peiydylo-<20-metanu, postaci B, O temperaturze topnienia (220—230°C (kap.).Przyklad II. Mieszanine 2,14 g chloro¬ wodorku piperydylo-(i2)-fenylokarbinolu postaci B [teimperatura topnienia — 121^122°C (kap.)j i 25 cm8 chlorku propionylu ogrzewa sie w cia¬ gu 30 minut w .temperaturze 80°C. Poczatkowo zachodzi rozpuszczanie, a nastepnie wytraca sie osad.Mieszanine odparowuje sie do sucha pod próz¬ nia i traktuje tak jak w przykladzie I. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 2,4 g chlorowodorku 1- propionyloksy-1-fenylowi-pi|peiryo10H(2,)-m?etanu, wykazujacego po przekrystalizowaniu w izopro- panolu, temperature topnienia 207—207,5°C.Przyklad. III. Do roztworu 300 cm8 chlorku tionylu w 300 cm8 chloroformu, ozie¬ bionego lodem, dodaje sie po troche, mieszajac i utrzymujac temperature ponizej 5°C, 150 g chlorowodorku piperydylo-(2)-fenylokarbinolu postaci A. Pod koniec dodawania pozwala sie temperaturze wzrosnac do 20°C, po czym miesza sie dalej w ciagu jednej godziny. Nastepnie do¬ lewa sie 1,5 litra eteru, przy czym pomiedzy obu fazami, wodna i organiczna, tworzy sie obfity osad krystaliczny. Po zmieszaniu pozostawia sie mieszanine przez noc w lodówce. Po odsaczeniu otrzymuje sie 155 g chlorowodorku l-chloro-l-fe¬ nylowi-piperydylo-(2')-metanu o temperaturze topnienia 213°C. 5 g otrzymanego 1-chlorO- l-fenylo-l-piperydylo-^-metanu rozpuszcza sie, chlodzac, w 50 cm* wody. Nastepnie dodaje sie 50 cm8 17%-owego roztworu azotanu 'srebra.Tworzy sie obfity osad. Mieszanine gotuje sie w ciagu jednej godziny, nastepnie pozostawia do ostygniecia i straca nadmiar srebra przez do¬ danie kwasu solnego. Osad odsacza sie i lugi macierzyste alikalizulje. Otrzymuje sie 3,3 g pi- perydyló-(2)-fenylokarbinolu postaci B. Przez acetylowanie tak jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie ten sam produkt co w przykla- ' dzie I.Przyklad IV. Do roztworu 40 cm8 chlor¬ ku tionylu w 40 cm8 chloroformu, oziebionego lodem, dodaje sie po troche, mieszajac, 20 g chlorowodorku piperydylo-(2) -fenylokarbinolu, postaci A.Po dodaniu caiej ilosci miesza sie dalej w cia¬ gu fjedrfej godziny w temperaturze 20°C, po czym calosc wlewa sie po troche, mieszajac, do 270 g potluczonego lodu. Mieszanine ogrzewa sie w ce¬ lu odparowania chloroformu, a nastepnie gotuje w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie roztwór odbarwia sie za pomoca wegla, prze¬ sacza i przesacz alkalizuje.' Otrzytmuje sie w ten sposób 17 g piperydylo-(2)-fenylokarbinolu posta¬ ci B.Przez acetylowanie jego chlorowodorku otrzy¬ muje sie ten sam produkt co opisany w przy¬ kladzie I.Przyklad V. 50 g pirydylo-(2)-fenyloke- tonu redukuje sie przy uzyciu platyny Adamsa w srodowisku lodowatego kwasu octowego, otrzymujac 50 g piperydylo-(2Menylokarbinolu stanowiacego mieszanine postaci A i B (tempe¬ ratura topnienia 136 — 137°C w bloku Koflera).Produkt ten rozpuszcza sie w 500 cm8 chloro¬ formu z domieszka 65,5 cm8 15%-owego roztwo¬ ru suchego chlorowodoru w eterze.Otrzymany roztwór wlewa sie do mieszaniny 120 cm8 chlorku tionylu i 150 cm8 chloroformu, utrzymujac temperature pomiedzy 0°C i + 5°C.W tej samej temperaturze miesza sie przez 15 minut, po czym w ciagu jednej godziny podnosi sie temperature do temperatury pokojowej.Otrzymana mase wylewa sie nastepnie na 600 g tluczonego lodu w 200 cm8 wody. Mieszanine pozostawia sie do czasu dojscia do temperatury pokojowej, po czym gotuje sie ja w ciagu jednej godziny, oddestyloiwujac chloroform. Pozostaly wodny rozttarór odbarwia sie weglem* przesacza na goraco, oziebia przesacz do temperatury oko- — 3 —}ó 09Q, po czym alkaHauje sie na zimno priefe dod&nie 400 emf lutu aodowafo traca sie bialy produkt, który osaoza *iet przer mywa wo4a i musy. p okolo. M«C, atrzymuje sie w ten spos& 48,5 g produkt o teniperatur^e topnienia ofcclo 170°C, stanowiacego praktycznie czysta posiac 9 pi- Pcty4yloK2)^enylokarbin

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznych i optycz¬ nie czynnych estrów piperydylo^(2)-fenylo- karbinolu postaci B, o wzorze ogólnym: /\ i l^CH^CeH* \/ I N | O—CO—R H w którym R oznacza wodór lub niskocza- steczkowa reszte alkilowa o 1—2 atoniach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze ra- cemiczne lub optycznie czynne piperydylo- (2)^fenyilofcarbinole postaci B estryfikuje sie wedlug znanych metod, najkorzystniej dzia¬ lajac chlorkiem luib' bezwodnikiem kwasu RCOOH, w którym R posiada znaczenie po¬ dane wyzej, na chlorowodorek amino-alko¬ holu.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze racemiczny lub optycznie czynny piperydylo-<2)-fenylokarbinol postaci A (lubmieszanine postaci A i B) chloruje sie i otrzy¬ mana pochodna chlorowa przeprowadza w pozadany ester postaci B.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek addycyjny utworzony z mocnego kwasu i racemicznego lub optycz¬ nie czynnego alkoholu postaci A lub B o wzo¬ rze ogólnym: —CH—C6H5

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze ester pirydynowy o wzorze ogól¬ nym: N ! COR OH w którym R posiada znaczenie podane wyzej, poddaje sie przegrupowaniu najkorzystniej w temperaturze wyzszej od -temperatury po¬ kojowej. y\ N —CH—C6H5 OCOR w którym R posiada znaczenie podane wyzej, poddaje sie-redukcji wedlug znanych metod, najkorzystniej na drodze katalitycznej.

5. Sposób wedlug zastrz*. 1 — 4, znamienny tym, :ze przeprowadza sie optyczne rozdzielanie estrów racemicznych. Societe desUsines Chimiaues Rhóne — Poulenc Zastepca.* Kolegium Rzeczników Paitentowych CWD - zam. 2846/S/Lz — 2118—Lak—14.

6.58—100—Pap. druk. ki. III Bl/100 g PL