PL40964B1 - - Google Patents

Description

n Opublikowano dnia 30 maja 1958 r. eo4 yk ¦ ¦¦¦^mj^gf POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 40964 KI. 12 q, 24 SPOFA, spojene farmaceuticke zdvody, nsrodni podnik Praga, Czechoslowacja Sposób wytwarzania nowych srodków antylcoagulacyjnych Patent trwa od dnia 6 marca 1956 r.Znany jest sposób wytwarzania nowego srodka antykoagulacyjnego, polegajacy na tym, ze 3-(2-salicyliloetylo)-4-hydroksykumaryne o wzo¬ rze OH O I ksykumarynylo-3)-metanu mozna w zwykly spo¬ sób przez zakwaszenie przeprowadzic w wolny zwiazek o wzorze OH O yN CH2 , CHo—CHo O O HO cyklizuje sie z estrem kwasu mrówkowego w obecnosci sodu metalicznego.Otrzymana sól sodowa chromonylo-3-(4-hydro- o o o Stwierdzono, ze dalsze homologi tego rzedu mozna otrzymywac, jesli 3-(2-salicylilo-l-alkilo- etylo)-4-hydroksykumaryne cyklizowac w ana¬ logiczny sposób z estrem kwasu mrówkowego i sodem.Reakcja przebiega wedlug nizej podanego schematu O OH R I I 'CH—CH2 \AA ? ho O O HC \oR' ONa o o o + R'QHW schemacie tym R oznacza rodniki metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, ,izobutyiowy, ^ntylowy, heksylowy, aralkilowy np. benzylowy lub furylowy. Sluzaca za produkt wyjsciowy 3-(2-salicylilo-l-alkiloetylo)-4- hydro- ksykumaryne mozna w znany sposób otrzymac przez alkaliczna hydrolize odpowiednich alki- lideno-bis-4-hydroksykumaryn.Alkilideno-bis-4-hydroksykumaryne mozna Wytworzyc przez kondensacje 4-hydroksykuma- ryny z alifatycznym aldehydem (Porównaj na przyklad Anschutz Ann. 315, 213/1909 K. Sulivan, C. F. Huebner, N. A. Stahmann i K. P. Link J. An. Chem. Soc. 65, 2290/1943).Podane w literaturze najwyzsze wydajnosci wynosza okolo 67% teorii przy najnizszych czlo¬ nach szeregu homologicznego.Konieczne jest przy tym produkty te oczysz¬ czac przez krystalizacje, na przyklad z roztworu alkoholowego, dioksanu, w przeciwnym bowiem razie otrzymuje sie zwiazki o zbyt niskiej tem¬ peraturze topnienia, które nie nadaja sie zarów¬ no do celów farmaceutycznych jak tez jako pól¬ produkty.Stwierdzono, ze mozna otrzymac produkty o duzej czystosci i z wydajnoscia powyzej 90°/o teorii, jesli uzyc odpowiednich aldehydów w po¬ staci trimerów, przy czym 4-hydroksykumaryna depolimeryzuje trimer i bezposrednio kondensu- je sie z powstalym monomerem.Produkt kondensacji natychmiast wydziela sie z rozpuszczalnika, np. z alifatycznego alkoho¬ lu i wykazuje teoretyczna temperature topnie¬ nia, odpowiadajaca czystemu zwiazkowi, tak, ze odpada koniecznosc dalszego oczyszczania go.Stosuje sie zatem zamiast acetaldehydu — pa- raaldehyd, a zamiast aldehydu propionowego — paraaldehyd propionowy. Przez wykorzystanie lugów macierzystych, po odfiltrowaniu produk¬ tu kondensacji, do nastepnej szarzy osiaga sie wydajnosc do 95%.Otrzymana w ten sposób alkilideno-bis-4-hy- droksykumaryne zamienia sie na odpowiednia 3-(-2-salicylilo-l-alkiloetylo)-4-hydroksykumary- ne za pomoca alkalicznej hydrolizy.Nowe pochodne otrzymane wedlug wynalazku wykazuja wyjatkowo wysokie dzialanie obniza¬ jace krzepliwosc krwi, które przewyzsza dzia¬ lanie prawie wszystkich dotychczas znanych zwiazków kumaryny. Dlatego tez moga one byc korzystnie stosowane jako lek, przy czym ich dzialanie moze byc latwo regulowane przez sto¬ sowanie witaminy K. Nowa substancja wykazu¬ je znikome dzialanie toksyczne, tak, ze w wielu przypadkach trudno jest ustalic smiertelne dawki.Przyklad I. Otrzymywanie l-(chromonylo-3)- -l-(4-hydroksykumarynylo-3)-etanu. 35,1 g 3-(2-salicylilo-l-metyloetylo)-4-hydroksy- kumaryny (o temperaturze topnienia 172°C, Rf = 0,86, która w ukladzie chromatograficz¬ nym butanol — woda — amoniak, pod wplywem swiatla ultrafioletowego daje plame fluoryzuja¬ ca zielono-niebieska, a przy zastosowaniu meto¬ dy wykrywania K. Fucika staje sie widoczna ja¬ ko plama zólto zabarwiona) zawiesza sie w mrów¬ czanie etylowym. Po oziebieniu do temperatu¬ ry 0° —5°C dodaje sie 10,3 g sodu metalicznego w postaci drutu i mieszaninie reakcyjnej w tej temperaturze pozwala sie tak dlugo reagowac, dopóki nie wydzieli sie sól. Wydzielona sól od¬ sacza sie i rozpuszcza w wodzie. Otrzymany roztwór zakwasza sie do pH =3 i powstaly osad odsacza i przekrystalizowuje z kwasu octowego.Otrzymany w ten sposób produkt topnieje w temperaturze 179,5°C. Produkt nie wykazuje fluorescencj^ w swietle ultrafioletowym i daje sie wykryc wedlug chromatograficznej metody Fucika (Chem. Listy 46, 190, 1952). W ukladzie butanol — woda — amoniak, produkt wykazuje Rf = 0,85; piama jest cytrynowo-zólta.Przyklad II. Otrzymywanie l-(chromony- lo-3)-l-hydroksykumarynylo-3)-propanu. 36,5 g 3-(2-salicylilo-l-etyloetylo)-4-hydroksyku- maryny w sposób podobny jak w przykladzie I traktuje sie mrówczanem etylu i sodem.Po skonczonej cyklizacji otrzymana sól odsacza sie, rozpuszcza w wodzie i wytraca przez za¬ kwaszenie roztworu do pH = 3. Produkt nie wykazuje fluorescencji w swietle ultrafioleto¬ wym i daje sie wykryc za pomoca chromatografii na papierze wedlug metody Fucika (daje cytry- nowo-zólta plame).Przyklad III. W ten sam sposób z l-(chromo- nylo-3)-l-hydroksykumarynylo-3)-butanu o tem¬ peraturze topnienia 130°C i 3-(2-salicylo-l-pro- pylqetylo)-4-hydroksykumaryny otrzymuje sie odpowiednia pochodna butanowa. Równiez dal¬ sze homologi moga byc analogicznie otrzymane, jesli uzyje sie, jako produkty wyjsciowe, odpo¬ wiednie alkilowane zwiazki. Szczególnie intere¬ sujace sa te pochpdne w których R w wyzej podanym ogólnym wzorze oznacza rodnik izo¬ propylowy albo izobutylowy. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych srodków anty- koagulacyjnych znamienny tym, ze podsta¬ wiona ' 3-(2-salicyliloetylo)-4-hydroksykuma- ryne cyklizuje sie przez dzialanie estrem ety¬ lowym kwasu mrówkowego i sodem metalicz¬ nym do podstawionego l-(chromonylo-3)-l- -(4-hydroksykumarynylo-3)-metanu o ogól¬ nym wzorze OH R O kAA UU o o i o w którym R oznacza rodnik alkilowy, aralki- lowy lub furylowy.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie
3. 3. -(2-salicylilo-l-alkiloetylo)-4-hydroksykuma- ryne, otrzymana przez kondensacje 4-hydro- ksykumaryny z trimerem aldehydu i nastep¬ na hydrolize. SPOFA, spojene farmaceuticke z a v o d y narodni podnik. Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych PL