PL39973B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych 1, 3-dwupodstaiwionych i 1, 3, 8-trójpodstawionych ksantyn.Stwierdzono, ze 1, 3-dwupodstawione i 1, 3, 8-trójpodstawiione 7-karbaminylOHksantyny al¬ bo— tioksantyny o wzorze ogólnym, I Rx - N - CO n3 / 1 I /CO - NN X = C C - N< x R2 - N - C — N - R5 R* w którym Ri, R2 i Rs oznaczaja alifatyczne reszty weglowodorowe, Ri — wodór albo alifa¬ tyczna reszte weglowodorowa, albo Rs i R4 ra¬ zem z atomem azotu — reszte alkilenoiminowa o 5—6 czlonowym pierscieniu albo reszte mor- folinowa, Rs — wodór albo alifatyczna reszte weglowodorowa i X—0 albo S, posiadaja w porównaniu z teofilina i jej pochodnymi zwie¬ kszona czynnosc moczopedna i nadaja sie ja¬ ko srodki moczopedne do stosowania doustne¬ go, przy czym organizm dobrze je znosi.Te nowe zwiazki mozna wytworzyc wedlug sposobów opisanych ponizej z 1, 3-dwupodsta- wionych ksantyn, przy czym odnosi sie to takze dalej do 1, 3, 8-trójpodstaiwionych tosan- tyn, jak i 1, 3-dwupodstawionych i 1, 3, 8-trój¬ podstawionych 2-tioksantyn o ogólnym wzorze Ri N CO X = C C — NH \ C // Ro — N — C - N - R5 w którym Ri, R2, Rs i X posiadaja znaczenie podane powyzej. Stosuje sie je zaleznie od te¬ go, ozy w produkcie koncowym reszta Ra ma oznaczac wodór lub alifatyczna reszte weglo-R3 / • wodorowa, a grupa — N ma ozna- R4 ozac reszte alkilenoiminowa lub morfolinowa.Wedlug pierwszej odmiany sposobu wedlug wynalazku dziala sie na 1, 3-dwupodstawione ksantynowe sole metali o ogólnym wzorze II, albo na wolne ksantyny zdolnymi do reakcji pochodnymi kwasu karbaminowego o ogólnym Rs wzorze (III) Hal —CO—N , w któ- \ R4 rym Hal — oznacza chlor lub brom albo po¬ chodnymi kwasu izocyjanowego o ogólnym wzorze 0=C=N-Rz (IV) przy czym te ostatnie mozna uwazac jako wewnetrzne bezwodniki karbaminowe. Sole alkaliczne 1, 3-dwupod¬ stawionych ksantyn otrzymuje sie na przyklad przez odparowainie alkalicznych wodnych albo alkoholowych roztworów ksarityny albo przez zadanie ksantyny w organicznych rozpuszczal¬ nikach substancjami oddajacymi alkalie jak amidek sodowy, wodorek sodowy albo amidek litowy. Jako dalsze ksantynowe sole metali moga byc wziete pod uwage np. sole metali ziem alkalicznych.Reakcje 1, 3-dwupodstawionych ksantyno- wych soli metali z halogenkami karbamino- wymi przeprowadza sie korzystnie w odpo¬ wiednich organicznych rozpuszczalnikach np. w octanie etylowym, izoamylcwym, benzenie albo toluenie, mozna takze prowadzic ja bez rozpuszczalnika.Stoisuj-ac do reakcji halogenki karbaminowe ta odmiana sposobu wedlug wynalazku nadaje sie zwlaszcza, do wytwarzania zwiazków w których R4 jest innym podstawnikiem niz wo¬ dór, zas przy stosowaniu pochodnych kwasu izocyjanowego odmiana ta nadaje sie do wy¬ twarzania pochodnych 7-jednoalkilokarbami-\ nylowych i 7-jednoalkenilokarbaminylowych 1, 3-dwupodstawionych ksantyn. , Zwiazki o ogólnym wzorze I podanym po¬ wyzej mozna takze wytworzyc wedlug drugiej odmiany sposobu wedlug wynalazku dzialajac na 1, 3-dwupodstawione ksantynowe sole me¬ tali o ogólnym wzorze II estrami kwasu chlo- rcwcómrówkowego i na otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze VI Ri — N — CO | | CO — OR x = c c — n<; I II )C — R5 R2 — N - C — N^ w którym R oznacza zwlaszcza reszte mety¬ lowa, etylowa albo fenylowa, dzialac amina o ogólnym wzorze V R3 / NH \ R4 w którym X, Ri, Ra i Rs maja znaczenie po¬ dane powyzej.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wy¬ nalazku mozna 1, 3-dwupodstawione ksantyny o ogólnym wzorze II albo ich zwiazki alka¬ liczne przeprowadzic, uprzednio zadajac fos- genem, w zwiazki 7-chlorokarbonilowe (7-chlo- roformyloizwiazki) o ogólnym wzorze VII Ri - N - CO • j | CO — CI X = C C — N\ I II • }C -R* R2 — N — C — INK w którym X, Ri, R2 i Rs maja znaczenie' po¬ wyzej podane, i te zadac amina o ogólnym wzorze V.Jako lf 3-dwupodstawione ksantyny albo 1, 3-dwupodstawione tioksantyny o ogólnym wzo¬ rze II mozna stosowac na przyklad 1, 3-dwu- metyloksantyne (teofilina), 1-metylo - 3-etylo- ksantyne, l-etylo-3-metyloksantyne, 1, 3-dwu- etylcksantyne, 1 - metylo - 3-nnpropyloksantyn^ 1-etylo - 3-n-propyloksantyne, 1-etylo - 3-izopro- pyloksantyne, 1, 3ndwu - n - propyloksantyne, l-metylo-3-nrbutyloksantyne, l-etylo-3-n-bu- tyloksantyne, 1, 3-dwu-n-butyloksantyne, 1, 3 - dwu - izobutyloksantyne, 1, 3 - dwu - n-amyloksaratyne, 1, 3-dwu-n-heptyloksantyne, 1, 3-dwu (|l-etylo-heksyloksantyne), l-etylo^3- alliloksantyne, l-allilo-3-etyloksantyne, 1,3-dwu- ailliloksantyne, 1, 3-dwumetylo-2-tioksantyne, 1, 3-dwumetylo - 2 - tioksantyne, 1 - metylo-3-ety- lo - 2-tioksantyne, 1, 3-dwuetylo - 2-tioksantyne, 1, 3-dwu - n - propylo - 2-tioksantyne, 1, 3-dwu¬ etylo - 8-metylo - 2-tioksantyne, 1,3, 8-trójetylo- 2-tioksantyne i 1, 3-dwuetylo - 8-n-propylo-2-tio- ksantyne, izas jako 1, 3, 8-trójpodstawione ksan¬ tyny, 1, 3, 8 - trójmetylo-ksantyne, 1, 3 - dwu- metylo - 8-etylo-ksantyne, 1, 3-dwumetylo-8-n- — 2 —propylo-ksantynei 1, 3-dwumetylo-8-izopropylo- ksantyne, 1, 3-dwumetylo - 8-n-butylo-ksantyne, 1, 3-dwumetylo-8-izobutylo-ksantyne, 1, 3-dwu- metylo-8-diiigorzed.-butylo-ksantyne, 1, 3-dwu- metylo-8-allilo-lcsantyne, 1, 3-dwuetylo-8-mety- lo-ksantyne, 1, 3, 8-trójetylo - ksantyne, I, 3-dwuetylo - 8-izopropylo - ksantyne, 1, 3-dwu¬ etylo - 8-n-propylo-ksantyine, 1, 3-dwuetylo-8-n- butylo-ksantyne, 1, 3-dwuetylo - 8-iizo - butylo- fesanityne, 1, 3-dwuetylo - 8-drugOrzed. - butylo- ksantyne, 1, 3-dwuetylo - 8-allilo - ksantyne, 1, 3-dwunn-pirojpylo-8-me1ylo-ksantyirie, 1, 3-dwu-n- propylo-8-etylo-ksantyne, 1, 3, 8-trójnn-propyJo- ksantyne, 1, 3-dwu-n-ptropylo^8^izopro(pylo-k£an- tyne, 1, 3-dwu-n-propylo-8Hi-butylo-ksantyne, 1, 3-dwu - n - ipropylo - 8 - izobutylo - ksantyne, 1, 3-dwu-n-propylo - 8-drugonzed. butylo-ksantyne, 1, 3-dwu-n-propylo-8-allilo-Tkisantyne, 1, 3-dwu- allilo - 8 - metylo - ksaintyne, 1, 3 - dwuallilo- 8-etylo - ksantyne, 1, 3-dwuallilo - 8-n-pro- pylo-kisantyne, 1, 3-dwuallilo-8-izopropylo-ksan- tyne, 1, 3-dwuallilo - 8-n-butylo-ksaintyne, 1. 3-dwuallilo - 8-izobutylo-ksantyne, 1, 3Hdwualli- lo-8-drugorzed. butylo-ksamtyne, 1, 3-dwu-n- butylo - 8-metylo-ksantyne, 1, 3-dwu-n-buitylo- 8-etylo-ksantyne, 1, 3-dwu-n-butylo - 8-n-pro- pylo-ksantyne, 1, 3, 8-trój-n-butylo-ksantyne, 1, 3-dwu - izobutylo-8-metylo-ksantyne, 1, 3-dwu- izobutylo-8-etylo-ksantyne, 1, 3-dwuizobutylo- butyloJkarbaminowy i dwuallilokarbaminowy tA-n-propylo-ksan(tyne, 1, 3-dwuizobutjylo-8- izopropylo-ksantyne i 1, 3, 8-trój-izobutylo- .ksantyne.Jako halogenki karbarninowe o ogólnym wzo¬ rze III mozna stosowac zwlaszcza dwupodsta- wione chlorki karbaminowe latwo otrzymywane z drugorzedowych amin i fosgenu, na przy¬ klad chlorki: dwumetylokarbaminowy, metylo- etylokarbaminowy, dv^etylokarbamdnowy, dwu- n-propylokarbaminowy, dwu-n-butylokaribami- nowy, dwu - izobutylokarbaminowy, metylo-n- butylokarbaminowy i dwuallilokarbaminowy oraz chlorek pirolidynoi-piperydyno- i morfoli- nokarbonylowy.Jako alifatyczne izocyjaniany o ogólnym wzorze IV mozna stosowac izocyjanian metylo¬ wy, etylowy, n^propylowy, izopropylowy, n-bu- tylowy, izobutylowy, allilowy i metyloallilowy.Jako aminy o ogólnym wzorze V mozna sto¬ sowac pierwszorzedowe aminy odpowiadajace powyzej wymienionym izocyjanianom lub tez aminy drugonzedowe odpowiadajace wymienio¬ nym powyzej chlorkom karbaminowym.Przytoczone przyklady blizej wyjasniaja spo¬ soby wytwarzania nowych zwiazków przy czym podane w nich czesci oznaczaja czesci wago¬ we, jezeli nie zaznaczono inaczej.Przyklad I. 26, 4 czesci 1, 3-dwuizobutylo- ksaintyny rozpuszcza sie ogrzewajac w 105 cze¬ sciach objetosciowych normalnego wodorotlen¬ ku sodowego i 20 czesciach alkoholu, odparo¬ wuje w prózni do sucha, rozciera na proszek 1 sporzadza zawiesine w 100 czesciach octanu etylowego. Do zawiesiny nastepnie wkrapla sie w temperaturze pokojowej 10, 8 czesci chlorku dwumetylokarbaniinyiowego, potem ogrzewa w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, rozcien¬ cza dalszymi 400 czesciami octanu etylowego, odsacza na goraco, nieco zageszcza i oziebia Wydziela sie przy tym glówna ilosc 1, 3-dwuizobutylo - 7-dwumetylokarbaminyloksan- tyny. Produkt przeko^talizowany z octanu ety¬ lowego topi sie w temperaturze 148—149°C.Przyklad II. 20, 8 czesci 1, 3^dwuetyloksan- tyny rozpuszcza sie na goraco w 400 czesciach objetosciowych toluenu i dodaje do tego por¬ cjami 2,4 czesci wodorku sodowego albo 3,9 czesci amidku sodowego przy równoczesnym przepuszczaniu suchego strumienia azotu. Po zakonczeniu reakcji mieszainine oziebia sie, do¬ daje do niej 8,0 czesci fosgenu w 100 czesciach toluenu i miesza w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze 0—10°C. Nastepnie oddestylowuje sie z niej 300 czesci toluenu (w celu usuniecia nadmiaru fosgenu), pozostalosc oziebia, dodaje 8 czesci dwuetyloaminy i utrzymuje tempera¬ ture 60°C do ukonczenia reakcji. Mieszanine z kolei oziebia sie, przesacza i zageszcza, przy czym wykrystalizowuje 1, 3-dwuetylo - 7-dwu- etylokarbaminyloksantyna. Produkt po przekry- stalizowaniu z eteru topi sie w temperaturze 89^91,5° C, i wrze w temperaturze 166° C pod cisnieniem 0,2 mm Hg, Przyklad III. 28 czesci 1, 3-dwuetylo-7-kar- boetoksyksantyny {o temperaturze topnienia 94 —96,5°C) rozpuszcza sie na goraco w 200 cze¬ sciach alkoholu absolutnego i dodaje na zimno 300 czesci nasyconego alkoholowego roztworu dwuetyloaminy. Mieszanine odstawia sie na kilka dni w temperaturze pokojowej i nastep¬ nie oddestylowuje z niej utworzona surowa 1, 3-dwuetylo-7-dwumetylokarbaminyloksantyne.Posiada ona temperature wrzenia 182°C pod cisnieniem 0,45 mm Hg. Po przekrystalizowaniu z acetonu topi sie w temperaturze 110,5—113°C.Przyklad IV. 20,8 czesci 1, 3-dwuetyIoksanty- ny ogrzewa sie w autoklawie z 100 czesciami izocyjanianu etylowego w ciagu 5 godzin w — 3temperaturze 100—110°C a nastepnie oddesty- lowuje nadmiar izocyjanianu. Pozostalosc prze- krystaliizowuje' sie z eteru. Otrzymana z dobra wydajnoscia 1, 3^dwuetylo-7-etylokarbaminylo- fcsant^na topi sie w temperaturze 112—113°C."^Przyfelad V. 22,4 czesci 1, 3-dwuetylo-2-tio- ksantjfhy rozpuszcza sie w 300 czesciach alko¬ holu absolutnego i dodaje roztworu 2,3 czesci sodu w 10Ó czesciach alkoholu absolutnego.Nast^ihie odtiestjr]b%uje sie alkohol w prózni, i z bfeymanegó produktu sporzadza sie zawie¬ sine w 200 czesciach octanu etylowego", do której wkrapla sie w temperaturze pokojowej 10,7 czesci chlorku dwumetylokarbaminylowegó a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Przed uplywem ttlgó czasu do mieszaniny dodaje sie 300 czesci octanu etylowego ogrzewa sie krótko do temperatury wrzenia i saczy na goraco. 2 przesaczii wydziela sie podczas oziebiania 1, 3-dwutetylo - 2-tib - 7-dwumetylokarban)inylo- ksantyiia w postaci krystalicznej, która po pirze- kaystalizowaniu z alkoholu topi sie w tempe¬ raturze 177^i78,5°C.Przyklad VI. 25 czesci 1, 3-:dwuetyio-8-n-pro- pyloksantyny ogrzewa sie w autoklawie z 50 czesciami izocyjanianu w ciagu 3 godzin do 100°C, po czym nadmiar izocyjanianu etylowe¬ go oddestylowuje sie, apozostalosc rozpuszcza w octanie etylowym. Po kiikafarofaym pnzekrysta- lizowaniu z octanu etylowego otrzymana 1, 3-dwuetylo-8-n-propyio-7-eiyloka^ tyna topi sie w temperaturze fts—67°C.Przyklad VII. Z 30 czesci soli sodowej 1, 3-dwu-n-butylo-8-metyloksantyny przygotowa¬ nej wedlug przykladu I sporzadza sie zawie¬ sine w 140 czesciach osuszonego octanu izoamy- lu i do tego wkrapla sie na zimno 10^7 czesci chlorku dwumetylokarbaminylowego. Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w ciagu jednej godziny pod chlodnica zwrotna, po czym odsacza z niej wytracony chlorek sodowy i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Po przekrystalizowa- niu pozostalosci z eteru otrzymuje sie 1, 3-dwu- n-bu1ylo-8-metylo-7-dwumetylokarDaminyloksan- tyne o temperaturze topnienia 92,5—94°C.VT p&M&ip sposób jte w priytbczonyeh przy^ kladatli mozha tytulem przykladu wytoorzyc takze nilrtfcpuj^ce zwiazki: Temperatura topnienia w °C i: i£ - awtthetytó - 7 - tiwiimetfrte- ftaiftanu#lo - ksfthtytt^ 187-171° 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. i9. 20. 21. 22. 23l 1*3 - diwumetylo - 7-dwuetylo- karbaminyloksantyne 1,3-dwuetylo - 7 - metylokarba- niinyloksantyne 1,3 - dwuetylo - 7 - dwu-n-propy- lokarbaminyloksantyne 1,3 - dwuetylo - 7 - piperydyno- karbonyloksantyne 1,3-dwuetylo - 7-morfolinoikar- bonyloksantyne 1,3 - dwuetylo - 7-pirolidynokar- bonyloksanityne 1,3 - dwuetylo - 7 - dwuetylokar- baminylo - 2 - tioksantyne 1,3 - dwu-allilo - 7 - dwumetylo^ karbaminyloksantyne 1,3 - dwu-allilo - 7-dwuetylokar- baminyloksantyne 1,3 - dwuHn-propylo - 7-dwume- tylokarbaminyloksantyne 1,3 - dwu-n-propylo - 7-dwuety- lokarbaminyloksantyne 1,3 - idwu-n-ptropylo - 7^ejtylokar- baminyloksantyne 1,3 - dwu-izo-butylo - 7-dwuety- lokarbaminylbksantyne 1,3 - dwu-n-butylo - 7-dwumety- lokarbaminyloksantyne 1,3-dwu-n-butylo - 7-etylokar- baminyloksantyne 1,3 - dwunn-butylo - 7-dwuetylo- karbaminyloksantyne i - metylo - 3-etylo-7-dwumetyio- karbaminyloksantyne l-metylo-3-etylo-7-dwuety- lokarbaminyldksantyne 1 - etylo - 3-n^propylo - 7-dwu- metylokarbaminylofesantyne 1,8 - dwuetylo - 7-aimo-karbarni- nyloksaniyne l,§-dwue^lb - 7-(metylb^etyl0H karbzfaiihylo) - ksahijrnifc i4! - dlwUHti-butylo - 7Hmorfóliin0- k^rbdh^lóksantyne 1 131-133° 139,5-142° 101-102,5° 98-100,5° 132-133,5° 133-135° 88-90,5° 104-105,5° 62-64° 111,5-113° 53-5 100,5-102° 106-ltó° 96-98° 105,5-106,5° 53,5-55° 143-145,5° 100-1013° 120,5-122° 101-102,2° 99,5-161,9° 108,5-110,2° 24. 1,3 - dwu-n-amylo - 7-dwume- tylolLafrJammyM^antyh^ 9(J,$-92° 25. i^-awu-ii-^eptyio - ^wume^ rjiiofcarftan^ 34^56,58 26. i,3-jd^-izoimtylo - 7-meiylo- karbaminyloksantyne 128,5-135° 27; 1;8 - dwu^izobutylo - 7-etylokar- bamJrayloksantyne 114,5-11*7° 28. 1,3 - dwu-iszDbutylo - 7-(mitylo- fetylo-karlfemmyW)-fcsaiityne UW-l&W0 — 4 —29. 1,3 - dwu-izobutylo - 7^allilokar- baminyloksantyne 135,5-137,5° 30. 1,3 - dwu-izobutylo - 7-morfoli- nokarbonyloksantyne 90,5-93,5° 31. 1,3 - dwumetylo - 8-etylo - 7-dwu- etylokarbammyloksantyne 88,5-91,5° 32. l,3-dwumetylo-8-n-propylo-7-d!WU- melylokarbaminyloksanlyne 108-110,5° 33. 1,3 - dwuetylo - 8 - metylo- 7 - dwumetylokairbaminylo- ksamityne 147-149° 34. 1,3 - dwuetylp - 8-etylo - 7-dwu- melylokaji^aimiinyloksantyne 93-95,5° 35. l,3-dwuetylo-8-ai-propylo-7-dwu- metylokarbaminyloksan- tyne 115,5-116,5° 36. l,3- etylokarbaminyloksanityne 69-72° 37. 1,3 - dwu-izobutylo - 8-metylo- 7-etylokarbamimyloksantyne 121-122 ° 38. l,3-dwu-izobutylo-8-metylo-7-diwu- metylokarbaminyloksantyne 105-108° 39. 1,3 - dwu-izobutylo - 8-metylo- 7 - moxfolinokai:bonylo- ksantyne 132-134° 40. l,3-dwu-iizobutylo-8-etylo-7-dwu- metylokarbaminyloksantyne 76,8-78,5° 41. l,3-dwu^(|l-etyloheksylo)-dwu- metylokarbaminyloksaiityne o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 0,25 mm Hg: 224-227° PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe . Sposób wytwarzania pochodnych l,3ndwu- podstawionych i 1, 3, 8 - trójpodstawionych ksantyn, znamienny tym, ze wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze R3 Rl_N_Co C0_N< II] m X= C C N \ C-R5 / R2-N-C N w którym Ri, Rz i Rs oznaczaja alifatyczne reszty weglowodorowe, R4 — wodór albo alifatyczna reszte weglo¬ wodorowa, albo R3 i R4 razem z atomem azotu — reszte alkilenoiminowa o 5—6 czlo¬ nowym pierscieniu albo reszte morfolinowa, Rs — wodór albo alifatyczna reszte weglo¬ wodorowa i X—O albo S, dzialajac na 1,3-dwupodstawione i 1,3, 8-trój- podsfawióne fi^m^in6%e sóle metali ó ógól- nym wzorze Ri-N-CO X=C C—NH \ R2—N-C—N C—R5 albo na wolne ksantyny, zdolnymi do reakcji pochodnymi kwasu karbaminowego o ogól¬ nym wzorze: R3 / Hal-CO-N \ R* w którym Ra i Ra maja znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza chlor lub brom, albo pochodnymi kwasu izocyjanowego o ogólnym wzorze: O = C = N —Rs w którym Rs posiada znaczenie podane wy¬ zej.

2. Odmiana sposobu wedlug zastriz. .1, iznamien- na tym, ze ksantynowa sól metalu o ogól¬ nym wzorze podanym w zastrz. 1, przepro¬ wadza sie przez traktowanie estrem kwasu halogenomrówkowego najpierw w zwiazek o ogólnym wzorze Ri—N—CO CO-O-R X=C -N \ / -N C-R5 R2-N —C- w którym R oznacza najkorzystniej reszte metylowa, etylowa albo fenylowa, a Ri, R2, Rs i X posiadaja znaczenie podane w zastrz. 1 i zwiazek ten zadaje sie amina o ogólnym wzorze: Rn H—N w którym Rs i Ra posiadaja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze ksantynowa sól metalu o wzorze ogólnym podanym w izastrz. 1, przeprowadza sie przez traktowanie fosgenem najpierw w — 5zwiazek 7-chlorokarbonylowy o ogólnym wzorze H-N Ri-N-CO | I x=c c- CO-C1 Rs R4 -N C-R5 R2-N—C- / -N i zwiazek ten zadaje sie amina o ogólnym wzorze przy czym Ri, R2, X, R4 i R5 posiadaja zna¬ czenie podane w zastrz. 1. J. R. Geigy A. G. Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych CWD, symb. zlec. zam. 809/Ww E-757 10.12.56 WDA Z. 539 10.12.56 400 E5X2 PL