PL35388B1 - - Google Patents

Description

Znany jest l-fenylo-2-amino-.Z,3-propandiol podobnie jak jego pochodne, posiadajace pod¬ stawniki w reszcie fenylowej, jak równiez JV-acylopochodne tych ostatnich (Am. Chem. Soc., 2458 — 2475, 1949).Stwierdzono, ze l-fenylo-2-amino-l,5-propan- diol i jego pochodne mozna otrzymywac ze zwiazków o wzorze ogólnym: -X_ \ — CH — CH — C = O / ¦ I i OKj I Y #2 (w którym Ki oznacza grupe alkylowa, aralkylo- wa lub cykloalkylowa, R2 oznacza reszte kwasu dwukarbonowego, X oznacza wodór, chlorowiec, gftBp^ nitrowa, aminowa lub acyloaminowa, albo tez grupe, która moze byc przeprowadzona w te grupy, Y zas oznacza wodór lub chlorowiec), za¬ mieniajac grupe — c = o I Y na grupe CH2OH dzialaniem srodków reduku¬ jacych oraz odszczepiajac grupy R± i R2 z wy¬ tworzeniem grup OH i NH2.W przypadku jezeli w zwiazku o wzorze ogól¬ nym Y oznacza chlorowiec, redukcje haloidkóW kwasowych przeprowadza sie za pomoca zlo¬ zonego wodorku boru i metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorku borowo-sodowego lub boro- wo-litowego, po czym grupy Ki i ft* odszCzepia sie. Jezeli wychodzi sie ze zwiazku, w któryttt X oznacza wodór, to znaczy reszta fenolowa M& posiada zadnego podstawnika, moztia w^foWs-dzic do tej reszty grupe nitrowa w ten sposób, iz grupe CH2OH, otrzymana przez redukcje grupy — c = o I Y acyluje sie, tak wytworzony zwiazek acylowy nitruje sie, a nastepnie odszczepia sie grupy Ru R* i grupe acylowa. Jako produkty wyjscio¬ we nadaja sie zwlaszcza zwiazki, w których R2 oznacza reszte kwasu ftalowego lub bursztyno¬ wego; poza tyni nadaja sie zwiazki, w których X oznacza grupe nitrowa, acyloaminowa lub pod¬ stawnik, który mozna zamienic na te grupy, np. chlorowiec w pozycji para.Redukcje aldehydów mozna przeprowadzic w znany sposób, np. za pomoca pierwszorzedo- wych lub drugorzedowych alkoholi w obecnosci alkoholanu glinu. Ten sposób .postepowania na¬ daje sie szczególnie do redukcji aldehydów, które posiadaja w reszcie fenylowej podstawiona grupe nitrowa, gdyz ta w czasie reakcji pozostaje bez zmiany. Poza tym mozna równiez przeprowadzac redukcje pylem cynkowym i kwasem solnym lub przez katalityczne uwodornianie. To ostatnie mozna przeprowadzac zwlaszcza przy uzyciu metali szlachetnych jako katalizatora, a w szcze¬ gólnosci palladu i platyny.Redukcje chlorków kwasów za pomoca wodor¬ ku borowo-sodowego lub borowo-litowego mozna przeprowadzac w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, np. w dwuoksanie. Jezeli redukuje sie sposobem fwedlug wynalazku aldehydy, któ¬ rych reszta fenylowa jest nie podstawiona, mozna w dalszym ciagu nitrowac otrzymane alkohole po zabezpieczeniu wolnych grup wodorotleno¬ wych przez acylowanie. Przez to dochodzi sie do zwiazków zawierajacych igrupe nitrowa w reszcie fenylowej. Stwierdzono korzystne uzycie stezo¬ nego kwasu azotowego do przeprowadzania tego nitrowania. W celu ochrony grup wodorotleno¬ wych mozna je estryfikowac tworzac estry kwa¬ su octowego, propionowego lub benzoesowego, stosujac odpowiednie srodki estryfikujace, np. bezwodniki tych kwasów. Zwiazki, otrzymane przez redukcje lub przez nitrowanie badz acylo¬ wanie produktów redukcji, moga ewentualnie po odlaczeniu podstawników grupy oksy lub ami¬ nowej byc poddane dzialaniu srodków IV-acy- lujacyeh. Mozna np. postapic w ten sposób, ze odalkylowane i odacylowane 1,3-dwuoksy- 2-aminopropany acyluje sie w srodowisku alka¬ licznym dzialaniem bezwodnika dwuchloroocto- wego, bezwodnika octowego lub chlorku dwu- chloroacetylu. Acylowanie mozna równiez prze¬ prowadzic za pomoca estru kwasu dwuchloro- octowego, np. metylowego lub etylowego.Produkt uprzednio N-acylowany mozna prze¬ prowadzic przez hydrolize w srodowisku kwas¬ nym w zwiazek z wolnymi grupami oksy i ami¬ nowymi. Kwasna hydrolize mozna przeprowa¬ dzic np. przez ogrzewanie ze stezonym roztworem wodnym bromowodoru. Reszte acylowa mozna równiez odlaczyc przez alkaliczne zmydlanie.Mozna np. grupe dwuacyloaminowa oraz ewen¬ tualnie grupe acylowa znajdujaca sie w pozycji 3 odszczepic za pomoca hydrazyny w srodowisku alkoholowym. Po odlaczeniu grupy acylowej odlacza sie grupe eterowa, np. za pomoca stezo¬ nego wodnego roztworu bromowodoru.Po odlaczeniu reszt Ri i R2 lub reszty acylowej, znajdujacej sie w pozycji 3, otrzymuje sie dwu- oksyaminy, które mozna znanymi metodami roz¬ dzielic na izomery optycznie czynne, nastepnie zas optycznie czynne produkty poddac JV-acylo- waniu.Poza tym mozna równiez postepowac w ten sposób, ze po odlaczeniu grup acylowych otrzy¬ mane zeteryfikowane aminodiole najpierw roz¬ dzielic na skladniki optycznie czynne, a nastep¬ nie dopiero odlaczyc grupy eterowe. Przy tym postepowaniu racemizacja nie nastepuje lub na¬ stepuje jedynie w nieznacznym stopniu.Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa wartosciowymi produktami posrednimi do otrzymywania biologicznie czynnych zwiaz¬ ków, np. silnie dzialajacych antybiotyków. Zwia¬ zek l-treo-l- no-l,3-propandiol jest czynny i wydzielono go z pozywki, na której hodowano Streptomyces venezuelae. Zwiazek ten otrzymano równiez i in¬ nym sposobem syntetycznym. Zwiazki wyjsciowe jak i produkty koncowe, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, moga posiadac cztery ste- reoizomery, poniewaz zwiazki te zawieraja dwa asymetryczne atomy wegla. Te cztery izomery tworza dwa szeregi antypodów, z których kazdy sklada sie z jednej odmiany prawoskretnej i jed¬ nej lewoskretnej.Sposób wedlug wynalazku nadaje sie do stoso¬ wania dla kazdej z tych czterech odmian ste- reoizomerycznych, a powstajace produkty nie ulegaja w czasie reakcji objetych tym sposobem zadnym zmianom konfiguracji. Podane tu wzory, jesli tylko nie zaznaczono inaczej, przedstawiaja dowolny z czterech izomerów. W miare potrzeby mozm zwiazki wyjsciowe lub produkty koncowe rozdzielic zwyklymi' metodami na izomery op¬ tycznie czynne.Przyklad I. Otrzymywanie dl-treo-1-feny- lo-l-metoksy-2-ftal'mino-3-propanolu z aldehydu dl-treo- 2-fenylo- 2-metoksy- 1-ftalimino-propio- nowego. — 2 -0,99 g wymienionego aldehydu rozpuszcza sie w 37 ml bezwodnego dzopropanolu i po dodaniu 0,38 g izopropylami glinu ogrzewa w kolbie zao¬ patrzonej w kolumne destylacyjna w ten sposób, ze w ciagu 45 minut oddestylowuje siepieciokrot¬ nie po 5 ml destylatu, przy czym oddestylowany izopropanol uzupelnia sie za kazdym razem. Nie¬ co metny roztwór odparowuje sie do sucha pod próznia, a pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml eteru w obecnosci 20 ml n-kwasu solnego. Roz¬ twór w eterze przemywa sie roztworem kwas¬ nego weglanu sodu, a nastepnie woda, po czym osusza sie nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie jasno zólty olej, który wkrótce zestala sie. Produkt zadaje sie mala iloscia eteru i odsacza. Otrzymuje sie 0,58 g dl-treo-l-fenylo-l-metoksy-2-ftalimino- 3-propanolu w bezbarwnych tafelkowatych kry¬ sztalach. Temperatura topnienia zwiazku wy¬ nosi 108—110« C.Wychodzac z aldehydu 2-(p-nitrofenylo)-2-me- toksy-J-ftaliminopropionowego otrzymuje sie 'wedlug tegoz przykladu l- toksy-2-ftalimino-3-propanol. 3-acetylopochodna tego produktu mozna otrzymac w ten sposób, ze 1-fenylo-I-metoksy,-2-ftalimino-3-propanol ace- tyluje sie bezwodnikiem octowym, a otrzymana 3-acetylopochodna nitruje sie stezonym kwasem azotowym, wstrzasajac wymieniony zwiazek z kwasem w temperaturze 25—30° C w ciagu 15 minut.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, a otrzymany surowy zwiazek nitrowy przekrystaliizowuje sie, np. z eteru octowego.Przyklad II. Otrzymywanie dl-treo-1- fenylo-l-metoksy-2-amino-3-propanolu. 0,55 g dl-treo-l-fenylo-l-metoksy-2-ftaliniino 3-propanolu rozpuszcza sie w 2 ml wrzacego ab¬ solutnego alkoholu i zadaje roztworem 3,4 ml wodzianu hydrazyny w absolutnym alkoholu, który zawiera ilosc hydrazyny równowazna zwiazkowi ftalowemu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny. Poczatkowo klarowny roz¬ twór zamienia sie po okolo 10 minutach na gesta papke wskutek wydzielania ftalylohydra- zydu. Mieszanine odparowuje siie pod próznia. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie trzykrotnie 4 ml n-kwa¬ su solnego. Kwasny roztwór wytrzasa sie dwu¬ krotnie z 5 ml chloroformu, nastepnie alkalizuje 3 ml 5 n wodorotlenku sodu i ponownie wytrza¬ sa trzykrotnie z 6 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy osusza sie nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozo¬ staje 0,29 g jasno zóltego oleju. Olej ten stano¬ wi 1-fenylo-1 -metoksy-2-amino-3-propanol. Wy¬ dajnosc jego jest prawie teoretyczna. Produkt ten mozna w miare potrzeby rozdzielic na izo¬ mery optycznie czynne za pomoca kwasu d-kam- forosulfonowego.Jezeli w sposób powyzej opisany ogrzewa sie dl-treo-l-(p-nitrofenylo) - l-metoksy-2-ftalimino- 3-propanol z alkoholowym roztworem hydrazyny, mozna otrzymac z prawie teoretyczna wydajno¬ scia dl-treo-l-(p-nifrofenylo)-l-metoksy-2-aini- no-3-propanol.Przyklad III. Otrzymywanie treo-l-fenylo- l-oksy-2-amino-3-propanolui jego pochodnych. 0,29 g otrzymanego wedlug przykladu II 1-feny- lo-l-metoksy-2-amino-3-propanolu ogrzewa sie w lazni olejowej w temperaturze 100° C z 1,5 ml 50V«-go wodnego roztworu bromowodoru pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie do suchosci pod próznia.Pozostalosc zadaje sie trzykrotnie 1 ml wody i destyluje. Otrzymana krystaliczna jasno-bru- natna pozostalosc rozpuszcza sie w 9 ml wody i ogrzewa w ciagu 50 minut w atmosferze azotu w goracej lazni wodnej. Roztwór przesaczony od nieznacznego zmetnienia wytrzasa sie dwukrot¬ nie z 3 ml chloroformu, alkalizuje 0,5 ml 1/s n wodorotlenku sodu oraz wytrzasa sie dwukrotnie z 3 ml eteru w celu usuniecia ewentualnego nie- rozlozonego eteru metylowego. Nastepnie pro¬ dukt, do którego dodano 1 ml 1/s n wodoro¬ tlenku sodu, wytrzasa sie z 0,2 g chlorku p-nitro- benzoilu w 20 nil bezwodnego eteru, chlodzac woda z lodem. Otrzymane krysztaly odsacza sie i przemywa woda i eterem. Otrzymuje sie treo- I-fenylo- l-oksy-2-{p-nitrobenzoilo)-amino- 3-pro¬ panol, który po przekrystalizowaniu z alkoholu absolutnego wykazuje w stanie czystym tempe¬ rature topnienia 193—194° C.Wychodzac z I-(p-nitrofenylo)-l-metoksy- 2-amino-3-propanolu dochodzi sie w powyzszy sposób do I- diolu, z którego wedlug powyzszego przykladu mozna otrzymac równiez pochodna p-nitroben- zoilowa. Jezeli wyodrebnione pochodne AT-p-ni- trobenzoilowe ogrzewa sie do wrzenia z miesza¬ nina kwasu octowego lodowatego i stezonego kwasu solnego w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna, dochodzi sie do odpowiednich pochod¬ nych 2-aminowych.Jezeli sposobem wedlug tego przykladu odme- tyluje sie l-J-fenylo- lub I-{p-nitrofenylo)-l-me- toksy-2-amino-3-propanol, otrzymuje sie M-fe- nylo- lub i-(p-nitrofenylo)-2-amino-l^-propan_ diol.W przypadku N-acylowania otrzymanych ami- nodioli mozna postapic w sposób nastepujacy: 1 g I-treo-l-(p-nitrofenylo-2-amino-i,3-dwuok- sypropanu ogrzewa sie z 3 ml estru metylowego — 3 —kspa*u «lwuchlQrooct vf UJ&ti. wodnej, liadmlar esini metylowego k^asu dwuchlorooctowego usuwa sie przez de¬ stylacje pod próznia, a otrzymana krystaliczna pozostalosc przeferystalizowuje sie parokrotnie z eteru octowego. Otrzymuje sie w ten sposób Z-treo- l-i(p-nitrofenylo)- 2-dwuchioroacetoamino- i,3r$lropandiol. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Spkasób wytwarzania I-fenylo-2-amino-l,3- pfóiteiidibhi i jego pochodnych, znamienity tym, ze w zwiazkach o wzorze ogólnym — CH — CH — C=0 I I ! ORt N Y II H2 (w którym Ki oznacza grupe alkylowa, aral- kylowa lub cykloalkylowa, R2 oznacza reszte kwasu dwukarbonowego, X oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrowa} aminowa, acylo- aminowa lub grupe, która moze byc przepro¬ wadzona w te grupy, Y zas oznacza wodór lub chlorowiec), grupe — c = o I Y przeprowadza sie w grupe CH2OH dziala¬ niem srodków redukujacych, nastepnie przez odszczepienie grup Ri i ft2 tworzy sie grupy OH i NH2 w danych miejscach.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku jezeli w zwiazku o wymienio¬ nym wzorze ogólnym Y oznacza chlorowiec, redukcje przeprowadza sie wodorkiem boro- wo-alkalicznym.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze W przypadku jezeli w zwiazku o wzorze ogólnym X oznacza wodór, po prze¬ prowadzeniu redukcji, grupe Cti2OH acyiuje sie, po czym przez nitrowanie otrzymanego produktu wprowadza sie grupe nitrowa do reszty fenylowej i nastepnie odszczepia sie grupy Ri i Ko- 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym, w którym R* oznacza reszte 'kwasu ftalowego lub bur¬ sztynowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym, w którym X oznacza grupe nitrowa w pozycji para. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie od¬ miane optycznie czynna, zwlaszcza zwiazek Z-treo. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 oraz 3—5, znamien¬ ny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym, w których Y oznacza wodór, redukuje sie pierwszorzedowymi lub drugorzedowymi al¬ koholami w obecnosci alkoholanu glinu. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze odszczepianie reszt Ri i R2 przeprowadza sie jednostopniowo lub w szeregu stopni przez hydrazynolize lub hydrolize, a zwla¬ szcza hydrolize kwasna. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze odszczepienie reszty R2 za pomoca hydrazyny przeprowadza sie w roztworze alkoholowym,. a nastepnie odszczepienie reszty Ri za po¬ moca stezonego wodnego roztworu bromo- wodoru. 10. Sposób wedlug zastrz. 1—9, znamienny tym, ze otrzymany l-fenylo-2-amino-l,3^propan- diol przeprowadza sie w l-fenylo-2-acylo- amino-l,3-propandiol dzialaniem srodka tf-acylujacego. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze do grupy aminowej podczas acylowamia wprowadza sie reszte kwasu dwuchloro- octowego. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze do wprowadzania reszty kwasu dwuchlo- róoctowego stosuje sie ester alkylowy tego kwasu. Chinoin gyógyszer es vegyeszeti termskek gyara r. t. (Dr Kereszty es Dr Wolf) Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych U3LiO?EK* r^g ?stafitow*s#f „Prasa" Stalinogród, 427-20-1-53 -- R-4-13364 — BI bezdrz. lOOg — 150. PL