PL34008B1 - Sposób otrzymywania amidów acylowanych alifatycznych kwasów aminokarbonowych - Google Patents

Description

Znane jest stosowanie amidów heterocyklicz,- nych i aromatycznych kwasów karbonowych ja¬ ko srodków dzialajacych pobudzajaco. W przeci- , •wienstwie do tego odpowiednie zwiazki szeregu alifatycznego wykazuja czesto dzialanie odwrot¬ ne. Dwuetyloamid kwasu izowaierianowego dzia¬ la naprzyklad uspakajajaco (Deutsche med. Wo- chenschrift 1901, Nr 19), tak samo jak dwuety¬ loamid kwasu metyloetylooctowego (Archiv der Pharmazie 1935, 202).Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, ze dwu- podstawione amidy acylowanych alifatycznych kwasów iV-jednoalkyla-lub iV-jednocykloalkylo-' aminokarbonowych posiadaja cenne wlasciwosci terapeutyczne. Zwiazki takie mozna otrzymywac wedlug najrozmaitszych sposobów.Mozna je na przyklad latwo otrzymac acy- lujac amidy kwasów aminokarbonowych iV-jed- - noalkylowanych lub iV-jednoeykloalkylowanych.Do acylowania nadaja sie najrozmaitsze kwasy karbonowe lub ich funkcjonalne pochodne jak chlorowcobezwodniki, estry i bezwodniki. Przy¬ kladowo mozna wymienic: kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas izomaslowy, kwas krotonowy, kwas metylopropiolowy, kwas walerianowy,- kwas a -butino - « -karbonowy, kwas 7 -butino- a -karbonowy, kwas izowale- rianowy, kwas trójmetylooctowy, kwas allyloocto- wy, kwas a . £ -dwumetyloakrylowy, kwas £ £ -dwumetyloakrylowy, kwas kapronowy, kwas izopropylopropiolowy, kwas trzeciorz. butyloocto- wy, kwas dwuetylooctowy, kwas melyloizopro- pylooctowy, kwas sorbinowy, kwas «,- $ £ trójmetyloakrylowy itd., dalej haloidki kwasu weglowego, estry kwasu weglowego, amidy kwa¬ su weglowego, estry kwasu szczawiowego i ha¬ loidki kwasu oksaminowego itd. Dalej chlorów- cobezwodniki alifatycznych alkoksy- lub tioalko- ksykwasów jak kwas etoksyoctowy, kwas a -eto- ksypropibnowy, kwas a -tiometoksyprópionowy,- kwas a -tioetoksypropionowy, kwas a ' -pro- poksypropionowy, kwas a -izopropoksypropio-nowy, kwas « -metoksymaslowy, kwas « -tio- metoksymaslowy, kwas a -etoksyizomaslowy, kwas a -propoksyizomaslowy, kwas a -izopro- poksyizomaslowy "4td. Dalej chlorowcobezwod-, niki, estry lub bezwodniki takich kwasów jak kwas fenylooctowy, kwas #,4-dwumetoksycy- namonowy, kwas anyzowy, kwas weratrowy, kwas trójmetyloeterogallusowy, kwas acetylo¬ salicylowy, kwas szesciohydrobenzoesowy, kwa? fiuano- cc -karbonowy, kwas y -pyranókarbon- wy, kwas #,0-dwumelylodwuhydropyrano-#-kar- -bonowy, kwas dwumetylokumalinowy, kwas pi¬ rydyno-^ -karbonowy, kwas. pirazynokarbono- wy, kwas ^,5-dwumetyloizoksazolo-^-^kaibonowy itd.Jako amidy kwasów aminokarbonowych Ar- alkylowanych lub 2V-cykloalkylowanych wchodza w gre . zarówno zwiazki szeregu « jak i § . "Mozna je otrzymac przez reakcje amidów kwasów a -lub ,S -chlorowcokarbonowych z pierwsizorzedowymi alifatycznymi lub pierwszorze- dowymi cykloalifatycznymi.aminami jak metylo¬ amina, etyloamina, propyloamina, izopropylo- amina, ailyloamina, butyloamina, izobutyloami- na, drugorz. butyloamina, cyklopentyloami- na, cykloheksyloamina itd. Amidy kwasów a -lub fs -chlorowcokarbonowych otrzymuje sie wedlug znanych metod z odpowiednich kwa¬ sów lub ich funkcjonalnych pochodnych * amin ^drugorzedowych jak dwumetyloamiria, metylo- etyloamina, dwuetyloamina, metylopropyloamina, dwupropyloamina, dwuallyloamina, etylocyklo- heksylóamina, metyloanilina, metylobenzyloami- * na, /piperydyna, -«t -pipekolina, morfolina itd.Inny sposób otrzymywania omawianych zwiaz¬ ków polega na tym, ze alifatyczne kwasy 2V-aI* kylo- lub N-cykloalkyloaniinokarbonowe zacy- lcwane dowolnymi kwasami karbonowymi lub funkcjonalne pochodne tych kwasów poddaje sie reakcji z aminami drugorzedowymi. Równie dobrze mozna dzialac solami acylowanych aiita- tycznych. kwasów karbonowych ni chlorowco- bezwodniki kwasu karbaminowego, które wywo¬ dza sie od amin drugorzedowych. Mozni jednak tez poddawac reakcji jednoalkylo- lub jedriocy- kloalkyloamidy. dowolnych kwasów karbonowych z amidami alifatycznych kwasów a - lub ? chlorowcokarbonowych,. których grupa amidowa jest ctwupodstawiona. Wreszcie mozna tez do¬ datkowo alkylowac lub cykloalkylcwae amidy alifatycznych kwasów aminokarbonowych zacy¬ towanych dowolnymi kwasami karbonowymi, w których to amidach grupy amidowe posiadaja jeszcze atomy, wodoru dajace sie podstawiac (Ti- tberley, S. Chem. Soc. London 79, 391 (1901)'.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nadaja, sie do zastosowania jako srodki lecznicze, zwlaszcza jako "analeptica; niektóre z nich nadaja sie równiez do uzycia jako srodki posredniczace w rozpuszczaniu., Przyklad I. 149,5 czesci dwuetyloamidu kwasu chlorooctowego rozpuszcza , sie w 300 czesciach objetosciowych absolutnego benzenu i ogrzewa w autoklawie ze 100 czesciami etylo- aminy do timperatury 110—120°C. Po oziebieniu odsacza sie chlorowodorek etyloaminy, roztwór benzenowy zadaje sie woda i uwalnia go od roz¬ puszczonego chlorowodorku etyloaminy pr/y po¬ mocy lugu potasowego. Po oddestylowaniu benze¬ nu dwuetyloamid kwasu etyloaminooctowego de¬ styluje sie w- prózni,^ przy czym wrz"e on przy cisnieniu 12 mm slupa rteci w temperaturze 113 — 116°C. Zwiazek ten miesza sie w kazdym sto¬ sunku z woda i z rozpuszczalnikami organiczny¬ mi. V• ^ 31,6 czesci dwuetyloamidu' kwasu etyloamino¬ octowego rozpuszcza sie w 100 czesciach objeto¬ sciowych benzenu i oziebiajac zadaje 13,4 cze¬ sciami chlorobezwodnika kwasu dwuetylooctow-e- go. Po pewnym czasie roztwór odsacza sie od utworzonego chlorowodorku dwuetyloamidu kwa¬ su etyloaminooctowego i uwalnia od benzenu.• Dwuetyloamid rozpuszcza sie w wodzie, uwalnia przez wytrzasanie z alkaliami, np. z potazem, od domieszki chlorowodorku dwuetyloamidu kwasu etyloaminooctowego i wreszcie destyluje w wy¬ sokiej prózni, przy czym produkt wrze przy cis¬ nieniu 0,3 mm slupa rteci w temperaturze 134 — 136°C. Miesza on sie z woda i rozpuszczalnika¬ mi organicznymi jak eter, benzen, alkohol itd. a wzór jego brzmi: C2H5N.CH2.CO.N< /C2H5 /OH, v C2H, CO. CU Przyklad II. Do roztworu 230 czesci bro- mobezwodnika kwasu a -bromomaslowego w 1000 czesciach suchego eteru wkrapla sie w tem¬ peraturze ponizej — 10°C roztwór 100 czesci dwumetyloaminy w, 200 czesciach eteru.. Utwo¬ rzony bromowodorek dwumetyloaminy odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik. 194 czesci otrzymanego jaka pozostalosc dwumetyloamidu kwasu a -bromomasfowego rozpuszcza sie W 500 czesciach benzenu i po do¬ daniu 100 czesci etyloamiiny ogrzewa w autokla¬ wie do temperatury 110— 120oC. Po ukonczeniureakcji roztwór pozostawia sie do oziebienia, odsacza od broraowodorku etyloaminy i rektyfi¬ kuje otrzymany dwumetyloamid kwasu a -ety¬ loaminomaslowego przez destylacje w prózni.Produkt wrze przy cisnieniu ¦ 12 mm slupa rte^ei w temperaturze 100 — 101°C.Zamiast wychodzic z bromobezwodnika kwasu v- -bromomaslowego mozna tez wyjsc z równo- „ waznej ilosci chlorobezwodnika kwasu « -chlo- romaslowego. Otrzymuje sie wtedy po przez ¦dwumetyloainid kwasu « -chloromaslowego, ten sam dwumetyloamid kwasu a -etyloaminoma- slowego. • 153 czesci dwumetyloamidu kwasu « -etylo- aminomaslowego^rozpuszcza sie w 500 czesciach eteru i oziebiajac zadaje 52 czesciami chlorobez- wodnika kwasu krotoncwego, po czym miesza¬ nine az do ukonczenia reakcji miesza sie w cia¬ gu kilku godzin w temperaturze pokojowej. Chlo¬ rowodorek dwumetyloamidu kwasu « -etyloami-' nomaslowego odsacza sie i utworzony dwumety¬ loamid kwasu 2V_-krotoriylo- a -etyloaminomas¬ lowego wyodsabnia z przesaczu tak jak opisano w przykladzie I, oczyszcza i' destyluje w wyso¬ kiej prózni. Produkt wrze przy cisnieniu 0,03 mm ' slupa rteci w temperaturze 132 — 134°C i mie¬ sza sie z woda. i z rozpuszczalnikami organicz¬ nymi.W-zupelnie analogiczny sposób mozna otrzy-N mac dwumetyloamid kwasu iV-krotonylo- a - propyloaminomaslowego jesli do reakcji z dwu - metyloamidem kwasu a -chlorowcomaslowego zamiast etyloaminy stosuje sie propyloamine.Produkt wrze przy cisnieniu 0,2 mm slupa rteci w temperaturze 128 — 130°C.Przyklad. III. 34,4 czesci dwumetyloamidu kwasu a -propyloamino-w-maslowego (wrzacego przy cisnieniu 12 mm slupa rteci w temperaturze 109 — 111 °C i otrzymanego wedlug przykladu I lub tez przez katalityczna redukcje dwumetylo¬ amidu kwasu a -allyloaminomaslowego) rozpu¬ szcza sie-w eterze i do roztworu tego, oziebiaja;-, wNkrapla 9,4 czesci chlorobezwodnika kwasu pro pionowego. Roztwór przerabia sie dalej tak jak w przykladzie I. Produkt wrze przy cisnieniu 0,2 mm slupa rteci w temperaturze 119 — 11'0°C i latwo rozpuszcza sie w wodzie i w rozpuszczal¬ nikach organicznych.Przyklad IV. 195 czesci estru etylowego kwasu a -bromo-ti-maslowego z nadmiarem ety¬ loaminy w 200 czesciach objetosciowych absolut¬ nego benzenu ogrzewa sie w autoklawie w cia- gu6 godzin do temperatury 80°C. Nastepnie roz¬ twór odsacza sie od chlorowodorku etyloaminy i destyluje, otrzymujac produkt wrzacy przy cis¬ nieniu 30 mm slupa rteci w temperaturze 88 -- P0°C. .'¦•"¦ 79,5 czesci tak otrzymanego estru kwasu ety- loamino-w-maslowego rozpuszcza sie w 200 cze¬ sciach objetosciowych suchego eteru i do roz¬ tworu tego, dobrze oziebiajac, wkrapla 30 czesci chlorobezwodnika kwasu izowalerianowego, po czym przez kilka godzin miesza sie w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie roztwór odsacza sie od chlorowodorku estru kwasu etyloamino-w-ma- slowego, uwalnia od eteru i destyluje, otrzymu¬ jac produkt wrzacy przy cisnieniu 0,6 mm slupa rteci w temperaturze 125*— 1'28°C. 61 czesci estru. kwasu AMzowaleroylo- « - etyloamino-n-maslowego gotuje sie pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 godzin z 20 czesciami wto - dorotlenku sodu w 200 czesciach objetosciowych alkoholu. Po dodaniu wody roztwór uwalnia sie od alkoholu, kilkakrotnie wyciaga eterem, zakwa¬ sza na papierek kongo i wyciaga kwas eterem.Nastepnie eter oddestylowuje sie, kwas zadaje pieciochlorkiem fosforu, miesza w temperaturze pokojowej i wreszcie ogrzewa do temperatury 50°C i oddestylowuje'tlenochlorek fosforu. Pozo¬ stalosc bedaca surowym chlorkiem , kwasowym, iozpuszcza sie w eterze i wkrapla do eterowego roztworu dwuetyloaminy. Po odsaczeniu chloro¬ wodorku dwuetyloaminy przerabia sie tak jak w przykladzie I, otrzymujac. produkt- wrzacy przy cisnieniu 0,15 mm slupa rteci w temperaturze 120 — 122UC. Produkt rozpuszcza sie nieco w wo¬ dzie a latwo rozpuszcza sie w rozpuszczalnikach organicznych. % Ten sam zwiazek mozna tez otrzymac z dwu- etyloamidu kwasu « -etyloaminomaslowego oraz chlorobezwodnika kwasu izowalerianowego.Przyklad V. 100 czesci kwasu iV,-krotony-* lo- a -etyloaminomaslowego rozpuszcza sie w roztworze 20 czesci wodorotlenku sodu w 100 czesciach wody i otrzymamy icztwói odparowuje sie w prózni. Sucha sól sodowa proszkuje sie subtelnie, i po zmieszaniu z 60 czesciami chloro¬ bezwodnika kwasu dwumetylokarbaminowego o- grzewa do temperatury 150 — 160°C az do usta¬ nia wydzielania sie' gazu. Otrzymany produkt re¬ akcji rozpuszcza sie w wodzie, roztwór klaruje i nasyca wodorotlenkiem potasu. Wydzielony dwumetyloamid kwasu AT-krotoriylo- a -etylo¬ aminomaslowego wyciaga sie eterem. Roztwór eterowy wytrzasa ze stezonym lugiem potaso¬ wym, oddziela i suszy nad wodorotlenlSem pota¬ su. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc rektyfi¬ kuje .sie w wysokiej prózni. Tak otrzymany zwiazek wrze przy cisnieniu -0,03 mm slupa rteci w temperaturze 132 — 134°C i jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu IT. — 3 —Przyklad VI. 22,6 czesci etyloamidu kwa su krotonowego rozpuszcza sie w 200 czesciach ksylenu, zadaje ,8 czesciami amidku sodu i mie¬ szanine ogrzewa do wrzenia w ciagu jednej go¬ dziny. Po oziebieniu wkrapla sie roztwór 36 cze¬ sci dwumetyloamidu kwasu a -bromopropiono- wegc w 60 czesciach ksylenu i ogrzewa do wrze¬ nia w ciagu kilku godzin. Po ukonczeniu reakcji odsacza sie bromek sodu i ksylen oddestylowu- je w prózni. Po dwukrotnym frakcjonowaniu o- tizymuje sie dwumetyloamid kwasu AT-krotonylo- a -etyloaminopropionowego wrzacy przy cisnie¬ niu 0,11 mm. slupa rteci w temperaturze 123 — 125°C.Oprócz zwiazków opisanych w przykladach II, III, V i VI wykazuja wybitne wlasciwosci analeptyczne nastepujace zwiazki: L. p. azwa zwiaz k u Temperatura wrzenia w (przy cisnieniu w mm slnpa rteci) 10 11 12- 13 14 Dwumetyloamid kwasu AT-krotonylo- « -etyloaminopropionowego Dwumetyloamid kwasu Af-krotcnylo- '/-(drugorz. butyloamino)-propionowego Dwumetyloamid kwasu iV-( ,3 , ,3-dwumetyloakroylo)- - rf- -allyloamiRftpropionowego Dwumetyloamid kwasu AMrójmetyloakroylo- - r/- -etyloaminopropionowego Dwumetyloamid kwasu Af-dwuetylooksaminoylo- -a -(H-butyloamino)-propionowego Dwuetyloamid kwasu N~( £ -chlorokrotonylo)- -a -etyloaminopropionowego Dwuetyloamid kwasu iY-tiójmetyloacetylo- - a -meLyloaminopropionowego Dwuetyloamid kwasu A^-krotonylo- a - (??-propyloamino)-propionowego Dwumetyloamid kwasu A-propionylo- a - (w-bulyloamino)-propionowego Dwumetyloamid kwasu Ar-clwuetylooksaminoylo- - o. -(butyloamino)-propionowego . Dwumetyloamid kwasu A"-krotonylo- « - (izopropyloamino) - propionowego Dwumetyloamid kwasu Af-trójmetyloacetylo- - a -(w-propyloamino) -propionowego Dwumetyloamid kwasu N-acetylo- a _ y ?7,-propyloamino) -n-maslowego Dwumetyloamid kwasu A-trójmetyloacetylo- « -etyloamino-ti-maslowego 123—125° (0,11) . 144—146° 10,5) 122—124° (0,1) 134— 136° (0,3) 164-166° (0,08) 137—138° (0,2) 108— 110° 136—138° ,0.251 134° (0,22) 180—182° (0,35) 130° (0,04) 122 —J24° (0,24) 129° 10,31) 134 — 136° (0,55) 4 _L. p. ]5 16 17 18 19 '20 21 22 | 23 1 24 25_ 26 27 28 29 30 31 32 1 * 1 • Nazwa zwiazku 1 Dwumetyloamid kwasu AT-krotonylo- a -(n-butyloamino)-n-maslowego Dwuetyloamid kwasu 2V-(ti-waleroylo)- a -etyloamino-w-maslowego Dwuallyloamid kwasu Af-acetylo- « -etyloamino-71-maslowego * Dwuetyloamid kwasu Af-(#,.4-dwumetoksy- benzylo)- a -metyloamino-w-maslowego Dwumetyloamid kwasu iV-propionylo- a -etyloamino^w-maslowego Dwuetyloamid kwasu Af-dwuetylooksaminoylo- , -a -(w-butyloamino)-n-maslowego Dwuetyloamid kwasu iV-d.wuetylooksaminoylo- _a -etyloamino-n-maslowego Morfolid kwasu N-( $, ,3 -dwumetyloakroylo) - a -etyloamino-w-maslowego Morfolid kwasu iV-wa-leroylo- ^ -etyloamino- ^-maslowego Dwumetyloamid kwasu N-acetylo- a - (drugorz. butyloamino)-n-maslowego Metyloetyloamid kwasu N-( $ , ?' -dwumetylo¬ akroylo)- a -etyloamino-w-maslowego Dwumetyloamid kwasu iV-propionylo- a - (n-butyloamino) -^-maslowego • Dwumetyloamid kwasu iV-krotonylo- a - etyloaminoizowalerianowego Dwumetyloamid kwasu iV-propionylo- « - (n-propyloamino)-izowalerianowego • ' Dwumetyloamid kwasu N-krotonylo- a - (?i-propyloam ino)-izowalerianowego . Dwumetyloamid kwasu 2V-propionylo- « - (n-propyloamino)-ii-walerianowego Dwumetyloamid kwasu Af-(w-butyroylo)- '¦/ - : etyloamino.-ft-walerianowego Dwumetyloamid kwasu iV-acetylo- a - (ft-propyloaminc)-izowalerianowego Temperatura wrzenia w °C (przy cisnieniu w mm slupa rteci) 135° 124—126° (04) 124° (0,05) 203—205° (0,08) 124—126° (0,45) 164 — 166° (0,08) 165—168° (0,07) 158 — 160° (0,35) 153° (0,0dj ' 117—118° (0,01) 125 — 126° (0,1) 143—145° (0,25) 122—124° (0,05) 113— 115° (o,i) • 130- 132o (0,1) 141 — 142° (0,25) 119--120° (0,02) 115 --117° (0,2)Jako substancje posredniczace w rozpuszczaniu nadaja sie zwlaszcza nastepujace zwiazki.L. p. 1 ,2 3 4 5 6 Nazwa zwiazkn Dwumetyloamid kwasu iV-acetylo- etyloamincoctowego Dwumetyloamid kwasu iV-acetylo- ^ ?metyloaminooctowego Dwumetyloamid kwasu iV-propionylo- metyloaminooctowego » Dwumetyloamid kwasu iV-propionylo- etyloami nooctowego Dwumetyloamid kwajsu iV-krotonylo- elyloaminooctowego - Dwumetyloamid kwasu iV-acetylo- , a -metyloaminopropionowego Temperatura wrzenia w °C (przy cisnieniu w mm slupa rteci) 145—147° (0,5) •133° (0,15) 172 — 174° (0,45) ¦ - 151—153° (0,15) 185 -1«S6° (0,5) 103—105° (0,04) PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania amidów acylowanych alifatycznych kwasów aminokaibonowych, znamienny tym, ze amidy alifatycznych kwa¬ sów iV-jednoalkylo- lub 2V-jednocykloalkylo- aminokarbonowych, których grupa amidowa jest dwupodstawiona, acyluje sie dowolnymi kwasami kartonowymi lub ich funkcjonalny¬ mi pochodnymi. 9
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze alifatyczne kwasy iV-alkylo- lub A^cy- kloalkyloaminokarbonowe acylowane dowol¬ nymi kwasami karbonowymi lub funkcjonalne pochodne tych kwasów poddaje sie reakcji z aminami diugorzedowymi albo tez dziala sie solami acylowanych alifatycznych kwasów aminokarbonowych na chlorowcobezwodniki kwasu karbaminowego, wywodzacego sie od amin drugorzedowych.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jednoalkylo- lub jednocykloalkylo- amidy dowolnych kwasów karbonowych pod¬ daje sie reakcji z amidami alifatycznych kwa¬ sów r- - lub p -chlorowcokarbonowych, któ¬ rych 'grupa amidowa-jest dwupodstawiona.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze alkyluje sie lub cykloalkyluje amidy alifatycznych. kwasów aminokarbono- wych acylowanych dowolnymi kwasami kar¬ bonowymi, które to amidy posiadaja jeszcze w grupie amidowej wodory dajace sie pod¬ stawiac. J. R. G e i gy A. G. Zastepca: G. Lauter adwokat B.Z.G. —150 zam. 133/1439—3.^1-50. Tl-15190—17.11-51 PL