PL31906B1 - Sposób wytwarzania dl-tokoferoli - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 31 marca 1938 dla zastrz. 1; 1 kwietnia 1938 dla zastrz. 2; 14 kwietnia 1938 dla zastrz. 3; 3 czerwca 1938 dla zastrz. 4 i 5; 23 czerwca 1938 dla zastrz. 6; 20 lipca 1938 dla zastrz. 7; 26 lipca 1938 dla zastrz. 9 (Szwajcaria) Evans i wspólpracownicy (Meim. Univ.California tom 8 (1927) stwierdzili, ze w oleili z kielków pszenicy oraz w wie¬ lu srodkach spozywczych znajduje sie czynnik odzywczy, niezbedny do rozw^u woreczków nasiennych samców szczurów oraz do donoszenia rozpoczetej ciazy sa¬ mic szczurów. Nazwali oni ten nowy czyn¬ nik biologiczny witamina E i opisali bio¬ logiczna metode jego oznaczania na szczu¬ rach zenskich. Evamsowi, Emersonowi i Emersofnowi (J. biol. Chem. 113 (1936) str. 319 i 122 (1937) str. 99) udalo sie z oleju kielków pszennych i róznych in¬ nych olejów 'roslinnych wyosobnic 3 róz¬ ne zwiazki chemiczne, warunkujace dzia¬ lanie materialów wyjsciowych jako wita¬ miny E. Te Misko spokrewnione ze soba zwiazki nazwano a-, |3- i Y"t,0,koferolami.Badania Fernholza (J. amer, Chem, soc. 59 (1937) str. 1154; 60 (1938) str, 700), Karrera i wspólpracowników (Helv.Chkn. Acta 20 (1937) str. 1422; 21 (1938) str. 309, Bergela, Todda i wspólpracowni¬ ków (Biochem. J. 31 (1937) str. 2257; J.Chem. Soc. (1938) str. 253, a takze Johna i wspólpracowników (ZeLtschrift fur phy- siologische Chemie 250 (1937) str. 11; 252 (1938) str. 201, 208, 222 potwierdzaja i rozszerzaja wiadomosci o tokoferolach podane przez badaczy wspomnianych na wstepie.fo-tokólerol posiada wzór stimlAfyCfcny C29H50O2, jego allofanian wskazuje punkt topnienia 158QC, p-nitrofenylouretan ma punkt topnienia 131 °C, a produktem su- blimacji podczas termicznego rozkladu jest durochinon. P-tokoferol ma wzór suma¬ ryczny CasH^Oa, daje allofanian o punkcie topnienia 143—144°C, a przy termicznym rozkladzie prdduktem aublimacji jest trój-, metylohydrochinon. Z y-tokofetfolu o wzo¬ rze sumarycznym CasH^Oa otrzymano allo¬ fanian o punkcie topnienia 135°C.Obecnie wykryto, ze podczas dzialania trójmetylohydrochinonu albo dwumetylo- hydrochinonów na fitol, izofitol albo chlo¬ rowcowe zwiazki fitylu,- w obecnosci kwasnych srodków kondensujacych naj¬ korzystniej w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego, otrzymuje sie zwliazki, zawie¬ rajace pierscien heterocykliczny, które nalezy uwazac za pochodne kumaranu al¬ bo chromanu o wzorze ogólnym I albo II, w którym litera X oznacza grupe metylo¬ wa albo wodór: jako srodki lecznicze, a takze jako zwiaz¬ ki wyjsciowe do wytwarzania srodków leczniczych.Przyklad I. 1,7 czesci wagowych trój¬ metylohydrochinonu zalewa sie 10 czes¬ ciami wagowymi suchej benzyny (punkt wrzenia 80—100°C). Do tego dodaje sie 1,0 czesci wagowych bezwodnego chlorku zwiaziki oirzynnywane sposobem wedlug wynalazku niniejszego sa zwiazkami race- micznymi tokoferoli, otrzymanych z surow¬ ców naturalnych. Sa one jasno zóltymi nie¬ co lepkimi olejami, które na zimno redukuja alkoholowy roztwór azotanu srebra powoli, a na goraco — szybko. Rozpuszczaja sie one w stezonym kwasie siarkowym z za¬ barwieniem zóltym i te roztwory w swietle pozafiolkowym po kilku godzinach inten¬ sywnie fluoryzuja. Roztwór tych zwiazków w chloroformie po dodaniu czteronitrome- tanu przybiera barwe ciemno brunatna, która stopniowo jasnieje. Podczas termicz¬ nego rozkladu zwiazki te daja jako produkt sublimacji durochinon, wzglednie trójmety- lohydrochinon. Podawanie tych syntetycz¬ nych zwiazków szczurom zywionym bez witaminy E wykazalo, ze zwiazki te zu¬ pelnie tak samojak itokoferole wyosobnio¬ ne z produktów naturalnych powoduja miot zdrowych mlodych szczurów.Zwiazki otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku moga znalezc zastosowanie cynku oraz 4,8 czesci wagowych bromku fitylu, wytworzonego przez dzialanie trój- bromku fosforu na fitol, i ogrzewa mase reakcyjna w strumieniu azotu w ciagu 2 godzin do temperatury 80°C Nastepnie mase'reakcyjna rozklada sie#woda, warst¬ we benzynowa przemywa sie rozcienczo¬ nym lugiem i woda, suszy, a nastepnie X HO I "W X X U X HO I CH2 X X u _Cff2 CH. CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH3 / 1 1 1 1 CZ13 C/13 C//3 CZ?3 CHZ I C — CH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH 'I ' I- I I C/13 CZ/3 CH3 CH& u — 7 —chromatografuje na tlenku glinowym.Chromal/ogram wykazuje dlwie warstwy: górna szara i dolna o zabarwieniu jasno zóltawym. Górna warstwe glówna wymy¬ wa sie mieszanina metanolu i eteru i oczyszcza ja przez powtórne chromatia- gralowanie. Otrzymuje sie przy tym w stanie czystym nastepujacy produkt kon¬ densacji: CH3 OH | CH2 CHa /^/\ CH* albo CH3 OH | CH2 I C — 0x6^133 ' I CHZ CHZ I CH CH Ciail < I 16" 33 CH* CH3 I U CHS Zwiazek ten zawiera 80,9% wegla oraz 11,8% wodoru. Oznaczenie metoda Zere- witimoffa dowodzi obecnosci jednego ak¬ tywnego atomu wofdoiru, tlj. jednej fenolo¬ wej grupy wodorotlenowej. Zwiazek ten posiada charakterystyczne widmo absorp¬ cyjne z maksimum albsorbcji pnzy 294 \i\i oraz minimum absorbcji przy 256 \i\i.Tworzy on rózne pochodne krysta¬ liczne, a wiec z p-nitrobenzenouretanem tworzy zwiazek o punkcie topnienia 131°C, z kwasem cyjanowym — zwitek o punk¬ cie topnienia 172°C oraz z kwasem 3,5- dwunitrobenzoesowym — ester o punkcie topnienia 63°C. Na szczurze zywionym bez witaminy E dawka 2 mg wykazala pelna skutecznosc.Przyklad II. 4 czesci yragowych trój- metylohydrochinionu zalewa sie 50 czescia¬ mi etefru naftowego (punkt wrzenia 80— 105°C). Da tego dodaje sie 3 cizesci wa¬ gowych bezwodnego chllorku cynku i 10 czesci wagowych dwubromku iitylu wy¬ tworzonego przeiz przylaczenie bromowo- doru do bnomku fitylu, i ogrzewa mase reakcyjna w strumieniu azotu w ciagu 4 godzin do teimperatury kapieli 140°C.Masa reakcyjna brunatnieje przy silnym wywiazywaniu bromowodoru. Wreszcie mase reakcyjna zadaje sie woda, dodaje duzo eteru naftowego, przemywa warstwa benzynowa wyczer|pujaco lugiem Claisena i woda, isuszy, pochlania na tlenku glinu i wywoluje eterem naftowym. Chromoto- gram wykazuje górna szara i dolna jasno- zólta strefe. Wymywa sie mieszanina al¬ koholu metylowego i eteru, wyciag, w ce¬ lu usuniecia porwanego bromu, gotuje sie w 4%-owym metylolowym roztworze lugu potasowego w atmosferze azotu. W celu odzyskania czystego zwiazku , produkt, otrzymany przez wstrzasanie (z eterem al¬ kalicznego wodno-metanolow^go roztwo¬ ru, poddaje sie ponownemu chromatogra- fowaniu.Nowy zwiazek jest zóltawym olejeni Daje on bialy krystaliczny p-nitrobenze- nouretan o punkcie topnienia 131°C (zna¬ leziono N 4,69%, obliczono 4,71%). Mie¬ szanina z p-nitrobenzenouretanem a-toko- ferolu o punkcie topnienia 131°C topi sie, nie wykazujac obnizenia sSe punktu top¬ nienia. Podczas roizklaldu termicznego su- blimuje sie dwuhydroichinon.Przyklad III. 4 czesci wagowych fitolu, 2,5 czesci wagowych trójraietylohydrochi- nonu oraz 1 czesc wagowa bezwodnego chlorku cynkowego ogrzewa sie w stru¬ mieniu azotu w ciagu pól goidziny do tem¬ peratury 1800|C. Zawielsina staje sie stop¬ niowo jednolitym brunatnym stopem, przy czym uchodzi nieco chlorowodoru i subli- muje sie troche trójmetylohydrocKinonu.Nastepnie pozwala sie masie ostygnac, rozklada stop wdda, doklaje duzo eteru, roztwór eterowy przemywa sie woda, lu¬ giem sodowym l woda, suszy go i odpa- - 3 —rowuije rozpuszczalnik. Wyciag rozpusz¬ cza sie w eterze naftowym i adsorbuje w kolumnie z tlenku glinowego. Chroma- togram wywoluje sie duza iloscia eteru naftowego. Górna szara masa jednolita za¬ wiera produkt kondensacji o takich sa¬ mych wlasciwosciach, jak produkt wedlug przykladu I i II.Przyklad IV. 4 czesci wagowe fitdlu, 2,2 czesci wagowe trójmetylohydrochinonu oraz 1 czesc bezwodnego chlorku cynku zawiesza sie w 10 czesciach dekaliny, na¬ stepnie podczas mieszania i wprowadzania dwutlenku wegla ogrzewa sie w ciagu go¬ dziny do temperatury 150—160°C. Trój- metyllohydrochinon rozpuszcza sie calko¬ wicie, przy tym ciecz barwi sie na kolor zólto-brunatny. Masie reakcyjnej pozwa¬ la sie ostygnac, mieszajac dodaje sie wo¬ dy i eteru, przemywa roztwór eterowy woda, lugiem sodowym, kwasem solnym i woda, suszy ja siarczanem sodu i odpa¬ rowuje eter. Pozostalosc adsoiibuje sie na kolumnie z tlenku glinowego. Po wywola¬ niu chromatogramu duza iloscia eteru naf¬ towego kolumna wyglada jednolicie szaro.Najnizej znajduje sie czesto strefa fioleto¬ wa. Glówna strefe szara wymywa sie mie¬ szanina alkoholu metylowego i eteru (3:1), odparowuje rozpuszczalnik i oczyszcza wyciag daleij przez powtórne chromatogra- fowanie. Nastepnie destyluje sie w apa¬ racie do destylacji czasteczkowej (mole¬ kularnej) i otrzymuje zwiazek opisany w poprzednich przykladach. Ten zwiazek podawano czterem szczurom zywionym bez witaminy E w dawkach 3 i 10 mg.Wszystkie zwierzeta zaszly w ciaze i mia¬ ly zdrowe potomstwo-.Przyklad V. 11 czesci wagowych fi- tolu, 5 czesci wagowych trójmetylohydro¬ chinonu i 60 czesci wagowych bezwodne¬ go kwasu mrówkowego gotowano w cia¬ gu 4—5 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mase reakcyjna rozcienczono woda, wyciagnieto eterem, eter odparowa¬ no, a pozostalosc zmydlono alkoholowym roztworem etylanu sodowego albo alkoho¬ lowym lugiem potasowym. Z alkalicznej cieczy po oddestylowaniu alkoholu wycia¬ ga sie eterem surowy dl-a-tokofenol. Roz¬ twór eterowy przemywa sie i suszy. Na¬ stepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc frakcjonuje sie w wysokiej prózni 103—104 nim. Niewielki przedgon przechodzacy w temperaturze 80—90°C oddziela sie, glówna ilosc zwiazku oddesty- lowuje sie w temperaturze 110—120°C.Jest on identyczny ze zwiazkiem otrzymy¬ wanym wedlug przykladów I—IV.Przyklad VI. 1 czesc wagowa 2,5-dwu- metylohydrochinonu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin na wilzacej kapieli wodnej z 3 czesciami wagowymi bromku fitylu, 1 czescia wagowa bezwodnego chlorku cynku i 10 czesciami wagowymi benzyny o punkcie wrzenia 80—1000C. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozklada sie przez dodanie wody, oddziela warstwe benzynoi- wa, przemywa ja lugiem sodowym, a na¬ stepnie woda i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci niskowrzacego eteru naftowego, od¬ sacza od malej ilosci skladników stalych i chromatografuje roztwór na tlenku gli¬ nowym. Produkt reakcji zwiazany jest dosc mocno x adsorbentem. Kolumne ad- sorpcyjna rozdziela sie nastepnie na 3 cze¬ sci i poszczególne czesci wymywa miesza¬ nina eteru z metanolem. Z drugiej i trze¬ ciej warstwy ipo odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie oleje ciagliwe.Przyklad VII. 1,5 cizesci wagowych 2,5-dwumetylioihydrochinonu, 5,5 czesci wagowych bromku fitylu, 1,2 czesci wa¬ gowych chlorku cynku oraz 35 czesci ob¬ jetosciowych ligroiny gotuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna roiiklaida sie wo¬ da, oddziela warstwe ligroiny, przemywa ja lugiem sodowym, nastepnie woda i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz- _ i _puszcza sie w malej ilosci niskowrzacego eteru naftowego i chromatografuje na ko¬ lumnie z tlenku glinowego. Najwyzsza brunatnawo zólta strefa podczas wymy¬ wania mieszanina eteru i metanolu daje olej,, który podczas gotowania redukuje obojetny metanolowy roztwór' azotanu srelbra, a podczas oznaczenia czynnego wodoru metoda Zerewitimolfa wykazuje 0,2% czynnego wodoru. Powyzsze wlas¬ ciwosci wskazuja na to, ze olej, wyosob¬ niony z najwyzszej brunatnawo-zóltej stre¬ fy, jest zwiazkiem 10 wzorze: Ctf3 OH | CH2 I CH* CH2 I C — C/16" 33 albo OH CH3 I y\0, CHa Przyklad CH2 I CH — CH — Ci^Hm I Cff3 VIII. hydrochinonu, 5 g 1,5 g 3,5-dwumetylo- bromku fitylu, 1,2 g chlorku cynku oraz 30 cm3 ligroiny ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Obróbka masy reakcyjnej odby¬ wa sie jak w przykladzie VII. Chromato¬ grafowanie produktu na tlenku glinowym dalo w najwyzszej warstwie chromatogra- mu waska strefe cieimnobrunatna, podczas gdy pozostala czesc rury byla zabarwiana jasno brunatnawo. Z górnej polowy tej cze¬ sci rury udalo sie wymyc olej, który juz podczas stania W temperaturze pokojowej, a jeszcze szybciej podczas ogrzewania re¬ dukuje obojetny roztwór azotanu srebra.Analiza dala liczby wykazujace, ze ma sie do czynienia ze zwiazkiem o wzorze: CH3 OH | CH2 CH, C Ci6" 33 CH* u CHa albo CH3 OH | CH3 /^/\ CH2 I CH — CH — Ci$H33 I C//3 Przyklad IX. 4 czesci wagowe fitolu, 2,5 czesci wagowe 3,5 dwumetylohydro- chinonu i 1 czesc wagowa bezwodnego chlorku cynku podczas mieszania i wpro¬ wadzania kwasu weglowego ogrzewa sie w ciagu pól godziny do temperatury 180°C. Zawiesina staje sie jednolitym bru¬ natnym stopem. Po ostygnieciu stop zada¬ je sie eterem i woda, przemywa roztwór eterowy lugiem sodowym i woda, a na¬ stepnie pozostalosc po odpedzeniu eteru chromatografuje sie na kolumnie z tlenku glinowego. Wywoluje sie duza iloscia ete¬ ru naftowego. Kolumna az do najnizszych czesci jest bialo-szara. Niewielka ilosc za¬ barwionego tlenku glinowego z powierzch¬ ni kolumny oddziela sie, a szaro-biala stre¬ fe glówna wymywa sie mieszanina alkoho¬ lu metylowego z eterem (3:1). Rozpusz¬ czalnik odpedza sie w prózni, a pozosta¬ losc destyluje sie w aparacie do destylacji czasteczkowej. Otrzymany zwiazek jest zóltym nieco lepkim olejem o n% = 1,501* Podczas termicznego rozpadu sublimuje sie trójimetylohydrochinon. Z kwasem cy¬ janowym w roztworze benzenowym pow¬ staje allofanian o punkcie topnienia 143°C. Zwiazek ten spozyty w ilosci 10 mg wykazal pelna skutecznosc.Przyklad X. 4 czesci wagowe fitolu, 2,5 czesci wagowe 3,5-dwuinetylohydrochi-1 — 5 —nomu oraz 1 czesc wagowa bezwodnego chlorku cynku zawiesza sie w 10 czesciach wagowych ddkaliny, a nastepnie, miesza¬ jac i wprowadzajac kwas weglowy, ogrze¬ wa sie w ciagu godziny do temperatury 150°C. 3,5-dwumetylohydrochinonu roz¬ puszcza sie calkowicie. Ciecz barwi sie zólto-brunatnajwo. Pozwala sie jej ostyg¬ nac, mieszajac dodaje sie wody i eteru, przemywa roztwór eterowy wóda, lugiem sodowym, kwasem solnym i woda, suszy go ponad siarczanem sodu i odparowuje eter. Pozostalosc adsorbuje sie na kolum¬ nie z tlenku glinowego. Po wywolaniu chromatogramu duza iloscia eteru naifto- wego kolumna wyglada prawie jednorod¬ nie szaro-zólto. Najnizej znajduje sie ma¬ la strefa zólta. Wymywa sie zólto-szara strefe glówna alkoholem metylowym i ete¬ rem odparowuje rozpuszczalnik i oczysz¬ cza pozostalosc przez powtórne chromato- graffowanie. Nastepnie destyluje sie pro¬ dukt w aparacie do destylacji czasteczko¬ wej i otrzymuje zwiazek opisany w przy¬ kladzie IX.Przyklad XI. 2,5 czesci wagowe 3,5- dwumetylohydrochinonu, 4 czesci wagowe dwubromlku fitylu i 1,5 cizefci wagowe bez¬ wodnego chlorku cynku rozpuszcza sie w 20 czesciach wagowych eteru naftowego (punkt wrzenia 80—105QC), a nastepnie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 100°C. Roztwór reakcyjny odszczepda duza ilosc bromowodoru i bru¬ natnieje. W koncu dodaje sie wody i ete¬ ru, nastepnie przemywa roztwór eterowy lugiem i woda, suszy go i odparowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze naftowym i adsorbuje na kolum¬ nie z tlenku gliniowego. Po wywolaniu ete¬ rem naftowym chromatograim wykazuje prawie bezbarwna strefe glówna, a na do¬ le pierscien zólty. Strefe glówna wymywa sie mieszanina allkoholu metylowegoi ete¬ ru w celu usuniecia przylegajacego bromu, wygotowuje wyciag w atmosferze aizotu z metanolowym lugiem potasowym.*W ce¬ lu odzyskania czystego zwiazku produkt otrzymany przez Wylugowanie eterem al¬ kalicznego wodno-metanoliowego roztwo¬ ru poddaje sie ponownemu chromatogra- fowaniu.Przyklad XII. 2 czesci wagowe 2,3- dwumetylohydrochinonu, 6,5 czesci wago¬ we bromku fitylu, 1,5 czesci wagowe chlorku cynku i 20 czesci wagowe benze¬ nu gotuje sie w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Przeróbke masy reakcyjnej przeprowadza sie, (jak w przykladzie VII.Chromalografcwanie produktu daje w górnej czesci kolumny adsorpcyjnej waska wairstwe brunatnawa, nastepnie pierscien zólty, a najnizej strefe prawie bezbarwna.Wyciag warstwy brunatnawej iza/wiera za¬ dany produkt kondensacji o wzorze: OH CH2 \//\/ \ CHt I C —Cl6"33 CHa | u CH3 CHa albo OH \*\ CH3 | ° CHa CH2 I CH — CH — C16Hz3 CH3 Jest on zóltawym olejem o duzej zdol¬ nosci redukcji. Jego analiza odpowiada wzorowi CzsH^Oa. Zwiazek ten posiada czynny atom wodoru (obliczono 0,24%, znaleziono 0,24% czynnegd wodoru). Pod¬ czas badania na szczurach zywionych bez witaminy E dawlca 20 mg okazala sie cal¬ kowicie skuteczna.Przyklad XIII. 1,5 czesci wagowe trój- metylohydrochinonu oraz 3,0 czesci wago¬ we izofitolu. - 6 —Cti2 = CH.C(OH)(CH2)3CH I | Cr/3 CH'K ogrzewa sie z 10 czesciami wagowymi bez¬ wodnego kwasu mrówkowego w ciagu 6 godzin. Nastepnie produkt reakcji roz¬ ciencza sie woda, wytrzasa sie z eterem,* przemywa warstwe eterowa lugiem so¬ dowym i woda i 'odparowuje rozpuszczal¬ nik. Produkt kondensacji pozostaje w po¬ staci lepkiego oleju, który mocno reduku¬ je roztwór azotanu srebrowego. Jego wid¬ mo absorpcyjne poisiada maksimum przy 294 (iu. Zwiazek ten tworzy krystaliczny allofanian o punkcie topnienia 172—173°C.Jest on identyczny z dl-a-tokoferolem. PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania dl-tokoferoli, znamienny tym, ze trójmetylohydrochino- nem dziala sie na chlorowce fitylu w roz¬ puszczalniku obojetnym w obecnosci kwasnego srodka kondensujacego.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze trójmetylohydrochino- nem dziala sie na dwuchlorowce fitylu.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, (CH2)3CH(CH2)3CH(CH3)2 I CH3 znamienna tym, ze na chlorowce fitylu dziala sie dwumetylohydrochinonem.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze trójmetylohydrochi.no- nem dziala sie na fitol.
5. 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 4, znamienna tym, ze prace prowadzi sie bez rozpuszczalnika.
6. 6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze na fitol dziala sie dwu¬ metylohydrochinonem.
7. 7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze dwu- lub trójmetylohy- drochincmem dziala sie na izofitod.
8. 8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 7, znamienna tym, ze prace prowadzi sie bez rozpu szczalniika.
9. 9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze dwumetylohydrochino¬ nem dziala sie na dwuchlorowiec fityiu. F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft Zastepca: inz. W. Zakrzewski rzecznik patentowy 40248 PL