PL248959B1 - 4-((4-(6-metylobenzotiazoI-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego - Google Patents
4-((4-(6-metylobenzotiazoI-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu raka jelita grubegoInfo
- Publication number
- PL248959B1 PL248959B1 PL448005A PL44800524A PL248959B1 PL 248959 B1 PL248959 B1 PL 248959B1 PL 448005 A PL448005 A PL 448005A PL 44800524 A PL44800524 A PL 44800524A PL 248959 B1 PL248959 B1 PL 248959B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- compound
- colon cancer
- sulfol
- ene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest zastosowanie 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-enu, o wzorze 1 przedstawionym na rysunku jako fig. 1, do leczenia raka jelita grubego. Związek według wynalazku wykazuje aktywność hamowania proliferacji komórek nowotworowych, zatrzymuje cykl komórkowy i/lub indukuje apoptozę, wykazuje selektywność oddziaływania w stosunku do komórek raka jelita grubego i tożsamych z nimi komórek prawidłowych, to jest ludzkich osteoblastów. Wynalazek rozwiązuje problem techniczny w postaci wskazania zastosowania związku chemicznego jako leku gwarantującego w dużym stopniu skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w terapii raka jelita grubego.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en, o wzorze przedstawionym na fig. 1 do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego.
Zachorowalność na raka jelita grubego oraz metody jego leczenia stanowią bardzo ważny problem medyczny, ponieważ nowotwór ten jest trzeci pod względem częstości występowania oraz drugi pod względem powodowania zgonów (Siegel i wsp. CA Cancer J Clin 2021, 71). Standardowe oraz konwencjonalne metody leczenia obejmują resekcję, radioterapię, chemioterapię, immunoterapię lub kombinacje tych metod w przypadku guzów nieresekcyjnych. Niemniej jednak, u około połowy pacjentów dostępne metody leczenia są nieskuteczne, co wynika z rozwoju oporności komórek nowotworowych najczęściej wobec chemioterapeutyków, np. 5-fluorouracylu, oksaliplatyny (Sawicki i WSP. Cancers (Basel) 2021, 13). Z tego też względu celowym jest poszukiwanie nowych aktywnych i selektywnych farmaceutyków skutecznych w leczeniu raka jelita grubego.
Aktywność biologiczna sulfonów czyli związków zawierających grupę funkcyjną (-SO2-) przyłączoną do dwóch podstawników węglowych, powiązana jest ze zmniejszeniem lipofilowości cząsteczki i zwiększeniem jej zdolności biologicznego oddziaływania.
W tej klasie związków siarkoorganicznych na szczególną uwagę zasługują związki heterocykliczne zawierające egzocykliczny atom siarki. Przykładowo, jak ujawniono w poniższych opisach patentowych czy publikacjach, należące do tej grupy pięcioczłonowe sulfony (sulfolany) wykazują aktywność biologiczną jako: inhibitory helikazy WRN (WO2023062575A1); modulatory aktywności pin1 (WO2020144695A1); inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C NS3/4A (Velazquez i wsp. J. Med. Chem. 2010, 3075); inhibitory translokacji jądrowej kinazy ERK (WO2020115744A1); inhibitory kinaz indukowalnych solą SIKs, (WO2022165529A1); inhibitory kinazy p38, (JP2023113691A); czy blokery kanałów potasowych, (Gopalakrishnan i wsp. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 379).
Jak wykazano w opisach patentowych WO2020144695A1 i WO2020115744A1, pochodne 4-aminosulfolanu są przykładami związków wykazujących aktywność przeciwnowotworową m. in. wobec komórek raka trzustki, prostaty, piersi, czerniaka i szyjki macicy.
Biorąc pod uwagę potencjał przeciwnowotworowy sulfolanów, za istotne uznano wykorzystanie do badań 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-enu w leczeniu chorób onkologicznych, zwłaszcza w leczeniu raka jelita grubego, jako że w znanym stanie techniki nie ujawniono informacji na ten temat.
Nieoczekiwanie, okazało się, że związek według wynalazku wykazuje aktywność hamowania proliferacji komórek raka jelita grubego, zatrzymując cykl komórkowy lub indukując apoptozę, a także w określonym zakresie stężeń, wykazując selektywność oddziaływania w stosunku do komórek nowotworowych i tożsamych z nim prawidłowych komórek nabłonka jelita grubego.
Istotą wynalazku jest 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en, o wzorze przedstawionym na fig. 1, do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego. Korzystnym jest stosowanie związku według wynalazku w zakresie stężeń odpowiadających przedziałowi wartości od 3,125 μΜ do Ϊ2,5 μΜ.
Wynalazek rozwiązuje problem techniczny w postaci wskazania zastosowania związku chemicznego jako leku gwarantującego w dużym stopniu skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w terapii raka jelita grubego.
Wynalazek przedstawiono w następujących przykładach wykonania.
Przykład 1. Sposób otrzymywania 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-enu
W kolbie zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło magnetyczne, umieszczono 0,2 g 4-bromo sulfol-2-enu (1,01 mmola) i rozpuszczono w 10 mL acetonitrylu do wartości stężenia substratu 0,1 M. Następnie dodano 0,244 g 4-(6-metyl-1,3-benzotiazol-2-ylo)aniliny co stanowiło 1 ekw. w stosunku do substratu (1,01 mmola) oraz jako zasady 0,28 g węglanu potasu co stanowiło 2 ekw. w stosunku do substratu (2,02 mmola). Zawartość kolby mieszano przez 10 godz. w temperaturze 80°C, po czym rozpuszczalnik odparowywano na wyparce próżniowej, a następnie dodano 20 mL nasyconego roztworu Na2CO3 i ekstrahowano trzykrotnie 50 mL CH2CI2. Frakcję organiczną osuszono za pomocą bezwodnego MgSO4, przesączano i odparowano na wyparce próżniowej. Produkty reakcji oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na silikażelu z wykorzystaniem mieszaniny chloroform : metanol w stosunku 20 : 1 w roli eluentu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0,22 g (0,6 mmola) 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-enu w postaci beżowego ciała stałego o t. top. = 254,6-257,3°C.
Otrzymany produkt został scharakteryzowany przy pomocy analizy widm magnetycznego rezonansu jądrowego 1HNMR i 13CNMR, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,4 (s, 3 H), 3,0 (dd, J = 13,87, 4,10 Hz, 1 H), 3,9 (dd, J = 13,71, 7,72 Hz, 1 H), 5,1 (br. s., 1 H), 6,8 (d, J = 8,83 Hz, 2 H), 7,0-7,0 (m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 2 H), 7,8-7,9 (m, 4 H) 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 21,5, 51,7, 55,0, 113,3, 122,0, 122,4, 128,2, 129,0, 133,8, 134,4, 134,8, 141,0, 149,8, 150,8, 152,4, 167,1
Przykład 2. Działanie związku według wynalazku na proliferację ludzkich nowotworowych komórek raka jelita grubego linii HT-29 i SW620
Warunki prowadzenia hodowli komórek nowotworowych zastosowanych w badaniu były następujące: linie raka jelita grubego HT-29 o numerze HTB-38™ i SW620 o numerze CCL-227™ były hodowane w płynie RPMI. Płyny do prowadzenia hodowli były suplementowane 10% surowicą płodową bydlęcą.
Związek według wynalazku został rozpuszczony w DMSO w celu przygotowania roztworu wyjściowego o stężeniu 100 mM. Z roztworu wyjściowego tego związku w płynie hodowlanym RPMI z dodatkiem 10% surowicy płodowej bydlęcej, przygotowano rozcieńczenia o stężeniach: 1,6; 3,125; 6,25; 12,5; 25; 50; 100 i 200 μΜ. Oznaczanie proliferacji komórek linii HT-29 i SW620 wykonano w oddzielnych doświadczeniach. Hodowle komórkowe do oznaczenia były sporządzone na odrębnych płytkach 96-dołkowych dla każdej linii komórkowej. Do oznaczenia zastosowano hodowle komórkowe o gęstości 3 x 103 komórek/dołek i sporządzone w płynie hodowlanym RPMI dla z dodatkiem 10% płodowej surowicy bydlęcej. Hodowle w płytkach 96-dołkowych inkubowano przez 24 godziny, w atmosferze z 5% CO2 i temp. 37°C. Po tym czasie, usunięto płyn znad hodowli i do każdego dołka dodano rozcieńczenia związku według wynalazku, po 100 μl/dołek jednego ze stężeń. Komórki poddane działaniu samego płynu hodowlanego z 10% zawartością płodowej surowicy bydlęcej stanowiły kontrolę. Tak przygotowane hodowle komórkowe poddano 96-godzinnej inkubacji w atmosferze z 5% CO2 i temp. 37°C. Po tym czasie wykonano oznaczenie wpływu związku według wynalazku na proliferację komórek raka jelita grubego linii HT-29 i SW620 przy zastosowaniu powszechnie uznanej kolorymetrycznej metody MTT. Zasada działania testu MTT polega na przekształceniu soli tetrazoliowych, to jest MTT przez enzym, dehydrogenazę bursztynianową obecną w żywych, aktywnych metabolicznie komórkach. Sól MTT jest przekształcana do nierozpuszczalnego w wodzie formazanu. W celu wykonania testu MTT, do dołków z hodowlami kontrolnymi oraz poddanymi działaniu związku według wynalazku dodano po 20 μl roztworu MTT. W badaniu zastosowano roztwór MTT o stężeniu 5 mg/ml, przygotowany w zbuforowanym płynie fizjologicznym z jonami Ca2+ i Mg2+. Komórki z dodatkiem MTT inkubowano 3 godziny. Po tym czasie w celu rozpuszczenia formazanu wytworzonego w komórkach, do dołków dodano detergent, to jest 10% roztwór SDS o pH 7,4 przygotowany w 0,01 N HCl. Detergent zastosowano w ilości 100 μl/dołek. Po 24godzinnej inkubacji, dokonano odczytu absorbancji w każdym dołku z użyciem spektrofotometru przy długości fali λ = 570 nm. Poziom absorbancji uzyskany dla hodowli kontrolnych był równoznaczny 100% aktywności proliferacyjnej komórek. Uzyskane wyniki przedstawiono jako % proliferacji komórek poddanych działaniu określonego stężenia związku według wynalazku, w porównaniu z hodowlami kontrolnymi i wyznaczony został na podstawie wartości absorbancji uzyskanych dla poszczególnych prób. Stopień proliferacji komórek nowotworowych wyrażony jako średni z trzech niezależnych doświadczeń procent kontroli, w zależności od stężenia związku, przedstawiono na rysunku odpowiednio jako fig. 2 dla linii HT-29 i fig. 3 dla linii SW620.
Obserwowano zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych w następującym zakresie stężeń związku według wynalazku: w przypadku komórek linii HT-29 od 6,25 do 200 μM oraz linii SW620 od 12,5 do 200 μM.
Przykład 3. Działanie związku według wynalazku proliferację ludzkich prawidłowych komórek nabłonka jelita grubego
Ludzkie, prawidłowe komórki nabłonkowe jelita grubego linii CCD 841 CoTr o numerze CRL-1807™ prowadzono w płynie DMEM i z dodatkiem 10% surowicy płodowej bydlęcej. Z roztworu wyjściowego związku według wynalazku w DMSO o stężeniu 100 mM, wykonano szereg rozcieńczeń we właściwym dla linii komórkowej płynie do hodowli komórkowej i z dodatkiem 10% surowicy płodowej bydlęcej, o stężeniach 1,6; 3,125; 6,25; 12,5; 25; 50; 100 i 200 μM.
Do każdego dołka 96-dołkowej płytki dodawano po 100 μl zawiesiny komórek CCD 841 CoTr o gęstości 3 χ 104 komórek/dołek, sporządzonej we właściwym dla linii płynie hodowlanym, z dodatkiem
PL 248959 Β1
10% płodowej surowicy bydlęcej. Po 24 godzinach inkubacji w atmosferze 5% CO2 i temp. 37°C usunięto płyn z dołków, a następnie, do każdego dołka dodano po 100 pi związku według wynalazku o określonym stężeniu. Kontrolę stanowiły komórki poddane działaniu samego płynu hodowlanego z 10% zawartością płodowej surowicy bydlęcej. Komórki poddano 96-godzinnej inkubacji, po czym zbadano wpływ związku według wynalazku na proliferację ludzkich prawidłowych komórek nabłonkowych jelita grubego. Do tego celu zastosowano metodę MTT opisaną w przykładzie 2. Uzyskane wyniki przedstawiono jako % proliferacji komórek poddanych działaniu określonego stężenia związku według wynalazku, w porównaniu z hodowlami kontrolnymi i wyznaczony został na podstawie wartości absorbancji uzyskanych dla poszczególnych prób. Stopień proliferacji komórek prawidłowych, wyrażony jako średni z trzech niezależnych doświadczeń procent kontroli, w zależności od stężenia związku, przedstawiono na rysunku odpowiednio jako fig. 4.
Obserwowano zahamowanie proliferacji prawidłowych komórek nabłonka jelita grubego w zakresie stężeń 12,5 do 200 μΜ.
Przykład 4. Ocena selektywności działania związku według wynalazku wobec ludzkich prawidłowych komórek oraz ludzkich komórek nowotworowych
Na podstawie wyników badania wpływu związku według wynalazku proliferację nowotworowych komórek raka jelita grubego linii HT-29 i SW620 i tożsamych z nimi prawidłowych komórek nabłonkowych jelita grubego linii COD 841 CoTr, wyznaczono stężenia związku według wynalazku, przy którym związek według wynalazku powoduje 50% zahamowanie proliferacji prawidłowych lub nowotworowych komórek. Do tego celu zastosowano program statystyczny GraphPad Prism 5. Wartości tych stężeń przedstawiono w poniższej tabeli 1 i na ich podstawie wyliczono indeks selektywności oddziaływania związku według wynalazku na komórki nowotworowe i prawidłowe.
Stężenie związku według wynalazku powodujące 50 % zahamowanie proliferacji komórek
Prawidłowy nabłonek jelita Rak jelita grubego grubego
| CCD 841 CoTr | HT-29 | SW620 |
| 28,8 μΜ | 7,4 μΜ | 17,0 μΜ |
Stężenie związku według wynalazku powodujące 50% zahamowanie proliferacji komórek to: 28,8 μΜ dla prawidłowych komórek nabłonka jelita grubego linii CCD CoTr oraz odpowiednio 7,4 μΜ i 17,0 μΜ dla komórek raka jelita grubego linii HT-29 i SW620.
Indeks selektywności wyliczono jako stosunek stężenia związku powodującego 50% zahamowanie proliferacji prawidłowych komórek nabłonkowych jelita grubego do stężenia związku powodującego 50% zahamowanie proliferacji nowotworowych komórek raka jelita grubego. Aktywność związku przeciwnowotworowego uznaje się za selektywną, jeżeli indeks selektywności jest większy niż 1, ponieważ oznacza to, że 50% efekt hamowania proliferacji komórek prawidłowych jest osiągany przy zastosowaniu wyższych stężeń związku w porównaniu do komórek nowotworowych. Indeks selektywności związku według wynalazku został przedstawiony w tabeli 2.
PL 248959 Β1
Tabela 2
Indeks selektywności
Rak jelita grubego
HT-29 SW620
3,9 1,7
Indeks selektywności związku według to: 3,9 dla linii HT-29 i 1,7 dla linii SW620.
Przykład 5. Badanie działania związku według wynalazku na cykl komórkowy i aktywację apoptozy w komórkach raka jelita grubego linii HT-29
Hodowle komórek linii HT-29 prowadzonojakopisano w przykładzie 2. Badanie działania związku według wynalazku na cykl komórkowy i aktywację apoptozy w komórkach nowotworowych zostało wykonane wobec komórek raka jelita grubego linii HT-29, ponieważ w tym przykładzie obserwowano najwyższy indeks selektywności działania związku, co zostało przedstawione w przykładzie 4.
Ze 100 mM roztworu wyjściowego związku według wynalazku w DMSO sporządzono rozcieńczenia 5, 10 i 20 pM we właściwym dla linii komórkowej płynie hodowlanym z dodatkiem 10% surowicy płodowej bydlęcej. Wpływ związku według wynalazku na cykl komórkowy i aktywację apoptozy w komórkach raka jelita grubego oceniono na podstawie zmian ilości komórek znajdujących się w poszczególnych fazach cyklu komórkowego w hodowli poddanej jego działaniu.
Do tego celu zastosowano metodę barwienia komórek jodkiem propidyny z dodatkiem Rnazy i analizę ilości komórek za pomocą cytometru przepływowego. Jodek propidyny jest barwnikiem fluorescencyjnym, który w obecności Rnazy wiąże się tylko z DNA, co pozwala na ocenę zmian ilości materiału genetycznego w poszczególnych fazach cyklu komórkowego, a na tej podstawie określenie liczby komórek znajdujących się w określonej fazie cyklu komórkowego.
Badanie wykonano w trzech niezależnych doświadczeniach. W tym celu przygotowano hodowle komórek nowotworowych w płytkach 6-dołkowych dodając po 2 ml zawiesiny komórek o gęstości 3 χ 104 komórek/ml. Zawiesina komórek była sporządzona w płynie hodowlanym właściwym dla linii komórkowej i z dodatkiem 10% płodowej surowicy bydlęcej. Po 24 godzinach inkubacji w atmosferze z 5% CO2 i temp. 37°C, usunięto płyn znad hodowli, a następnie dodano po 2 ml na dołek rozcieńczenia związku według wynalazku o wyżej wymienionych stężeniach. Kontrolę stanowiły komórki poddane działaniu samego płynu hodowlanego z 10% zawartością płodowej surowicy bydlęcej. Po 72-godzinnej inkubacji, z dołków zebrano komórki, które następnie były utrwalone i permeabilizowane 70% etanolem w temp. -20°C przez 24 godziny. Po tym czasie komórki zostały wybarwione jodkiem propidyny, według instrukcji producenta testu i poddane analizie przy zastosowaniu cytometru przepływowego FACS Calibur. Liczbę komórek w określonych fazach cyklu komórkowego, wyrażoną jako średni procent ze wszystkich komórek poddanych analizie w danej próbie z trzech niezależnych doświadczeń i przedstawiono na rysunku jako fig. 5.
Obserwowano istotny wzrost ilości komórek w fazie sub-G1 (wzrost ilości komórek ulegających śmierci przez apoptozę) lub w fazie G2 (zatrzymanie cyklu w fazie G2) po inkubacji ze związkiem według wynalazku w zakresie stężeń od 5 do 20 pM.
Claims (2)
1. 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en, o wzorze przedstawionym na fig. 1 do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego.
2. 4-((4-(6-metylobenzotiazol-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że stosowany jest w zakresie stężeń odpowiadających przedziałowi wartości od 3,125 pM do 12,5 pM.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL448005A PL248959B1 (pl) | 2024-03-13 | 2024-03-13 | 4-((4-(6-metylobenzotiazoI-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL448005A PL248959B1 (pl) | 2024-03-13 | 2024-03-13 | 4-((4-(6-metylobenzotiazoI-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL448005A1 PL448005A1 (pl) | 2025-03-03 |
| PL248959B1 true PL248959B1 (pl) | 2026-02-16 |
Family
ID=94771231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL448005A PL248959B1 (pl) | 2024-03-13 | 2024-03-13 | 4-((4-(6-metylobenzotiazoI-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL248959B1 (pl) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012035147A1 (en) * | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Universitätsmedizin Der Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Nuclear export inhibitors |
| WO2014018859A1 (en) * | 2012-07-26 | 2014-01-30 | The Scripps Research Institute | Klf5 modulators |
| WO2020144695A1 (en) * | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Modulators of pin1 activity and uses thereof |
| WO2022197993A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of the peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (pin1) and uses thereof |
-
2024
- 2024-03-13 PL PL448005A patent/PL248959B1/pl unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012035147A1 (en) * | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Universitätsmedizin Der Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Nuclear export inhibitors |
| WO2014018859A1 (en) * | 2012-07-26 | 2014-01-30 | The Scripps Research Institute | Klf5 modulators |
| WO2020144695A1 (en) * | 2019-01-09 | 2020-07-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Modulators of pin1 activity and uses thereof |
| WO2022197993A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of the peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (pin1) and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DUBIELLA, C ET AL.: "Nat Chem Biol. 2021, 17, 954-963", SULFOPIN IS A COVALENT INHIBITOR OF PIN1 THAT BLOCKS MYC-DRIVEN TUMORS IN VIVO. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL448005A1 (pl) | 2025-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Zinc (II) complexes containing bis-benzimidazole derivatives as a new class of apoptosis inducers that trigger DNA damage-mediated p53 phosphorylation in cancer cells | |
| Yurttaş et al. | In vitro antitumor activity evaluation of some 1, 2, 4-triazine derivatives bearing piperazine amide moiety against breast cancer cells | |
| Al-Harbi et al. | Synthesis and anticancer activity of bis-benzo [d][1, 3] dioxol-5-yl thiourea derivatives with molecular docking study | |
| Cui et al. | Design, synthesis and evaluation of azaacridine derivatives as dual-target EGFR and Src kinase inhibitors for antitumor treatment | |
| Racané et al. | Synthesis and antiproliferative evaluation of some new amidino-substituted bis-benzothiazolyl-pyridines and pyrazine | |
| Qin et al. | Synthesis and biological evaluation of 2, 4-diaminopyrimidines as selective Aurora A kinase inhibitors | |
| Abu-Aisheh et al. | Synthesis and biological activity assays of some new N1-(flavon-7-yl) amidrazone derivatives and related congeners | |
| Wang et al. | LPE-1, an orally active pyrimidine derivative, inhibits growth and mobility of human esophageal cancers by targeting LSD1 | |
| Zhang et al. | Novel camphor-based pyrimidine derivatives induced cancer cell death through a ROS-mediated mitochondrial apoptosis pathway | |
| Fu et al. | Discovery of novel indole derivatives that inhibit NEDDylation and MAPK pathways against gastric cancer MGC803 cells | |
| Sztanke et al. | Synthesis, structure elucidation and identification of antiproliferative activities of a novel class of thiophene bioisosteres bearing the privileged 7, 8-dihydroimidazo [2, 1-c][1, 2, 4] triazin-4 (6H)-one scaffold | |
| Lu et al. | Design, synthesis, anticancer activity and molecular docking of quinoline-based dihydrazone derivatives | |
| Racane et al. | Novel 2-thienyl-and 2-benzothienyl-substituted 6-(2-imidazolinyl) benzothiazoles: Synthesis; in vitro evaluation of antitumor effects and assessment of mitochondrial toxicity | |
| An et al. | Novel third-generation pyrimidines-based EGFR tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer | |
| Liu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 2, 4-diaminopyrimidine cinnamyl derivatives as inhibitors of FAK with potent anti-gastric cancer activities | |
| Szeliga et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 1, 3, 4-thiadiazole derivatives as anti-glioblastoma agents targeting the AKT pathway | |
| PL248959B1 (pl) | 4-((4-(6-metylobenzotiazoI-2-ylo)fenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu raka jelita grubego | |
| EP3521276A1 (en) | Crystal form and salt form of and preparation method for tyrosine kinase inhibitor | |
| Zheng et al. | Design, synthesis and biological evaluation of 4-aniline quinazoline derivatives conjugated with hydrogen sulfide (H2S) donors as potent EGFR inhibitors against L858R resistance mutation | |
| Shen et al. | A Pt (II) complex bearing N-heterocycle ring induced ferroptotic cell death in ovarian cancer | |
| PL248958B1 (pl) | 4-((3,5-dichlorofenylo)amino)-sulfol-2-en do zastosowania w leczeniu kostniakomięsaka | |
| CN106518849B (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 | |
| Hany Badr et al. | 1, 4-Disubstituted-5-hydroxy-3-methylpyrazoles and some derived ring systems as cytotoxic and DNA binding agents. Synthesis, in vitro biological evaluation and in silico ADME study | |
| Li et al. | Synthesis and biological evaluation of novel 1, 3-diphenylurea quinoxaline derivatives as potent anticancer agents | |
| CN117800953A (zh) | 一种2-芳香胺基嘧啶类化合物及其制备方法与应用 |