PL246755B1

PL246755B1 - Sposób otrzymywania kannabinolu CBN z fitokannabinoidów

Info

Publication number: PL246755B1
Application number: PL445168A
Authority: PL
Inventors: Rafał Typek; Michał Dybowski; Andrzej L. Dawidowicz
Original assignee: Univ M Curie Sklodowskiej
Priority date: 2023-06-06
Filing date: 2023-06-06
Publication date: 2025-03-03
Also published as: PL445168A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania kannabinolu CBN z każdego z pojedynczych albo mieszaniny dwóch, albo trzech, albo czterech, albo pięciu, albo sześciu fitokannabinoidów, takich jak, kannabidiol CBD albo kwas kannabidiolowy CBDA, albo kannabichromen CBC, albo kwas kannabichromenowy CBCA, albo tetrahydrokannabinol THC, albo kwas tetrahydrokannabinolowy THCA, znajdującego zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym. Wynalazek rozwiązuje problem techniczny w postaci opracowania nowego sposobu otrzymywania kannabinolu CBN z fitokannabinoidów i jodu, jako czynnika aromatyzującego, polegającego na dodawaniu do rozpuszczonego w toluenie albo ksylenie jodu, sproszkowanego specyficznego względem jonów jodkowych utleniacza w postaci tlenków albo wodorotlenków, albo węglanów miedzi (II) lub żelaza (III), a następnie fitokannabinoidów, co powoduje wychwyt powstającego jodowodoru in stalu nascendi i tworzenie jodków, które ulegają reakcji dysmutacji z odtworzeniem wolnego jodu już w początkowej fazie transformacji fitokannabinoidów do CBN, eliminując przy tym powstawanie toksycznego jodowodoru, skrócenie czasu transformacji i prowadzi do otrzymywania czystego produktu z wydajnością powyżej 85%.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kannabinolu CBN z każdego z pojedynczych albo mieszaniny dwóch, albo trzech, albo czterech, albo pięciu, albo sześciu fitokannabinoidów, takich jak, kannabidiol CBD albo kwas kannabidiolowy CBDA, albo kannabichromen CBC, albo kwas kannabichromenowy CBCA, albo tetrahydrokannabinol THC, albo kwas tetrahydrokannabinolowy THCA, znajdującego zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.

Znane metody otrzymywania kannabinolu CBN można podzielić na trzy grupy:

• wyodrębnianie z naturalnych źródeł jakimi są konopie • na drodze pełnej syntezy organicznej • semi-syntetyczne polegające na przekształcaniu kannabinoidów A9-THC lub CBD wyodrębnionych z określonych roślin.

Najłatwiejszym sposobem pozyskania CBN jest jego wyodrębnienie z materiału roślinnego poprzez ekstrakcję rozpuszczalnikami, jak opisują autorzy Wianowska, D., Dawidowicz, A.L., Kowalczyk, M., J. Anal. Chem. 70, 2015 czy też Hidayati, N.; Saefumillah, A.; Cahyana, A.H., Mater. Sci. Eng., 902, 2020. Ekstrakcje tego typu mają swoje niedogodności, jak np., brak powtarzalności procesu wskutek różnej zawartości CBN w surowcu roślinnym, uzależnionej od gatunku konopi i warunków uprawy, zbliżona polarność/hydrofobowość CBN do polarności/hydrofobowości innych zawartych w roślinnym surowcu fitokannabinoidów, głównie A9-THC, co sprawia, że ekstrakcja jest niekorzystną opcją z uwagi na jej niską selektywność, wydajność i konieczność późniejszego doczyszczania produktu. Dodatkowo, ekstrakcje przebiegają z użyciem dużych ilości rozpuszczalników organicznych, które nieodpowiednio zagospodarowane przyczyniają się do znacznego zanieczyszczenia środowiska a nawet jego destrukcji.

Inne znane metody otrzymywania CBN to jego pełna synteza organiczna przebiegająca z tworzeniem laktonu jako pośredniego półproduktu reakcji i synteza bez tworzenia tego pośredniego półproduktu reakcji.

Jak opisano w publikacji Adams, R., Baker, B.R., Wearn, R.B., J. Am. Chem. Soc., 62, 1940; synteza CBN polega na kondensacji 5-n-amylo-1,3-cykloheksanodionu z kwasem metylo-2-bromobenzoesowym i uzyskaniu odpowiedniego piranu. W kolejnym etapie przeprowadzana jest aromatyzacja z wykorzystaniem siarki i uzyskanie laktonu, który poddaje się gem-metylacji przy użyciu jodku metylomagnezu.

W nowszych sposobach syntezy CBN przebiegających z tworzeniem laktonu, etap aromatyzacji zastępuje się sprzęganiem bifenylowym i reakcją cyklizacji. Informacje o wymienionych syntezach CBN, zawarte są w pracach: Novak, J., Salemink, C.A. Cannabis Xxiv., Tetrahedron Lett., 23, 1982; Nullen, M., Gottlich, R., Synlett, 24, 2013; Li, Y., Ding, Y.-J., Wang. J.-Y., Su, Y.-M., Wang, X.-S., Org. Lett., 15, 2013; Guo, D.-D., Li, B., Wang, D.-Y., Gao, Y.-R., Guo, S.-H., Pan, G.-F., Wang, Y.-Q., Org. Lett., 19, 2017 czy też w pracy autorstwa Kloss, F., Neuwirth, T., Haensch, V.G., Hertweck, C., Angew. Chem. Int. Ed., 57, 2018. Informacje o syntezie biarylolaktonu w reakcji cyklizacji znane są z publikacji J.A., Deiters, A., Org. Lett., 10, 2008; Nandaluru P.R., Bodwell, G.J., Org. Lett., 14, 2012, czy też L. Minuti’ego i J. Chang’a [Minuti, L., Temperini, A., Ballerini, E., J. Org. Chem., 77, 2012; Fan. F., Dong, J., Wang, J., Song, L., Song, C., Chang, J., Adv. Synth. Catal., 356, 2014 czy też z artykułu autorstwa Mou, C., Zhu, T., Zheng, P., Yang, S., Song, B.-A., Chi, Y.R., Adv. Synth. Catal., 358, 2016.

Syntezy CBN bez pośredniego laktonu opisali autorzy - Norseeda, K., Tummatorn, J., Krajangsri, S., Thongsornkleeb, C., Ruchirawat, S., Asian J. Org. Chem., 5, 2016 oraz Lopatriello, A., Caprioglio, D., Minassi, A., Schiano Moriello, A., Formisano, C., De Petrocellis, L., Appendino, G., Taglialatela-Scafati, O., Bioorg. Med. Chem., 26, 2018, którzy przeprowadzili reakcję tworzenia CBN, wykorzystując olivetol i citral w środowisku zasadowym do wytworzenia kannabichromenu (CBC) jako półproduktu reakcji, który następnie traktowano jodem.

Wymienione metody otrzymywania CBN na drodze pełnej syntezy organicznej są wieloetapowe, przebiegają z wykorzystaniem wielu odczynników i katalizatorów, co powoduje tworzenie się znacznych ilości ubocznych produktów reakcji i wymaga wyrafinowanych metod oczyszczania produktu końcowego. Niejednokrotnie, nieodpowiednio zagospodarowane odpady organiczne powodują degradację naturalnego środowiska. Wydajność reakcji nie przekracza w większości przypadków 25%.

Jednym ze sposobów otrzymywania CBN jest degradacja oksydacyjna A9-tetrahydrokannabinolu A9-THC, polegająca na aromatyzacji tego prekursora lub jego izomerów. Różne metody utleniania pierścienia C w A9-THC i kilku jego regioizomerów do CBN opisali Adams, R., Baker, B.R., Wearn, R.B., J. Am. Chem. Soc., 62, 1940 (ogrzewanie z siarką w temperaturze około 250°C). Meltzer, P.C., Dalzell,

H.C., Razdan, R.K., Synthesis 12, 1981, podali, iż reakcję można przeprowadzić w mniej ekstremalnym warunkach, stosując N-bromosukcynoimid i tetrachlorek węgla w obecności światła UV. Autorzy Mechoulam, R., Yagnitinsky, B., Gaoni, Y. Hashish., J. Am. Chem. Soc., 90, 1968, wykazali, że selektywne utlenienie A9-THC, bez nienaruszenia innych izomerycznych tetrahydrokannabinoli można uzyskać za pomocą chloranylu (tetrachIoro-1,4-benzochinon). Opisano również odwodornienie z udziałem ditlenku selenu i polifosforanu trimetylosililu otrzymanego z P4O10 i heksametylodisiloksanu, co ujawnili Bastola, K., Hazekamp, A., Verpoorte, R., Planta Med., 73, 2007.

Znane metody cechuje wysoka toksyczność, mutagenność i karcenogenność substratów oraz produktów ubocznych. Są one wysoce energochłonne, a produkt końcowy wymaga specjalistycznych metod oczyszczania. Uwagę zwraca również niska wydajność procesu.

Inny znany sposób przedstawiający możliwość uzyskania CBN poprzez traktowanie A9-THC lub A9-THCA jodem, opisali Pollastro, F., Caprioglio, D., Marotta, P., Moriello, A.S., De Petrocellis, L., Taglialatela-Scafati, O., Appendino, G., J. Nat. Prod., 81,2018 i Caprioglio, D., Mattoteia, D., Minassi, A., Pollastro, F., Lopatriello, A., Munoz, E., Taglialatela-Scafati, O., Appendino, G., Org. Lett., 21, 2019. CBN tworzy się w serii reakcji jodowania-dehydrojodowania wywołujących aromatyzację układu mentonowego do p-cymenowego.

Jako surowiec wyjściowy mogą być stosowane również CBD lub CBC. CBD w środowisku kwaśnym cyklizuje in situ do A9-THC, który w reakcji z jodem przekształca się CBN. Natomiast w przypadku CBC dodanie jodu do układu chromenowego powoduje elektrocykliczne otwarcie pierścienia heterocyklicznego, a następnie reakcję hetero Dielsa-Aldera, która prowadzi do wytworzenia pochodnych tetrahydrokannabinolu, ulegających aromatyzacji w reakcjach addycji jodu i eliminacji kwasu jodowodorowego.

Reakcję CBD z jodem, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, prowadzącą do otrzymywania CBN, ujawnia dokument patentowy US 2022/0002261 A1. Reakcja ta przebiega z wydajnością procesu, na poziomie 15-30%, przy znacznym zużyciu jodu. Ze zgłoszenia patentowego P. 444929 znany jest sposób otrzymywania CBN w reakcji aromatyzacji fitokannabinoidów z jodem. W procesie tym wprowadza się do środowiska reakcji chemisorbent, który powoduje sorpcję wydzielającego się jodowodoru będącego niekorzystnym dla środowiska ubocznym produktem reakcji. Warto też podkreślić, że w czasie transformacji fitokannabinoidów do CBN prędkość reakcji aromatyzacji niekorzystnie zwalnia z uwagi na szybkie zużywanie się jodu.

Celem wynalazku było opracowanie metody otrzymania CBN z fitokannabinoidów z jodem, przebiegającej w skróconym czasie, z ograniczeniem toksycznych odczynników i wyeliminowaniem wydzielania się ubocznego produktu reakcji, jakim jest jodowodór, a także prowadzącej do uzyskania czystego produktu z wysoką wydajnością.

Sposób otrzymywania, kannabinolu CBN z każdego z pojedynczych albo mieszaniny dwóch, albo trzech, albo czterech, albo pięciu, albo sześciu fitokannabinoidów, takich jak, kannabidiol CBD albo kwas kannabidioIowy CBDA, albo kannabichromen CBC, albo kwas kannabichromenowy CBCA, albo tetrahydrokannabinol THC, albo kwas tetrahydrokannabinolowy THCA, z użyciem jodu jako czynnika aromatyzującego rozpuszczonego w rozpuszczalniku organicznym jakim jest toluen albo ksylen, charakteryzuje się tym, że do środowiska reakcji, w którym znajduje się rozpuszczony jod, dodaje się najpierw sproszkowany specyficzny utleniacz, mający zdolność do tworzenia jodków, które ulegają reakcji dysmutacji z odtworzeniem wolnego jodu, w postaci tlenków albo wodorotlenków miedzi(II) albo żelaza (III), albo zasadowego węglanu miedzi (II), a następnie każdy z pojedynczych albo mieszaninę fitokannabinoidów, reagenty z utleniaczem miesza się i ogrzewa w temperaturze 110-210°C przez 2-5 godzin, a po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę poreakcyjną dezaktywuje się z użyciem wodnego 10% roztworu tiosiarczanu sodu i usuwa warstwę wodną z rozwarstwionego wodno-organicznego układu, zaś pozostałość kilkukrotnie przemywa się wodą destylowaną, aż do całkowitego usunięcia jonów jodkowych i przereagowanego utleniacza, po czym przesącza się i destyluje w celu usunięcia rozpuszczalnika.

Korzystnym jest aby stosunek molowy aromatyzowanego fitokannabinoidu lub sumy moli fitokannabinoidów w ich mieszaninie do jodu wynosił 1 : 1, zaś stosunek molowy utleniacza do jodu wynosił co najmniej 2 : 1 w przypadku tlenków albo wodorotlenków albo zasadowego węglanu miedzi (II), albo co najmniej 1 : 1 w przypadku tlenku żelaza (III), albo co najmniej 2 : 1 w przypadku wodorotlenku żelaza (III).

Wynalazek rozwiązuje problem techniczny w postaci opracowania nowego sposobu otrzymywania kannabinolu CBN z fitokannabinoidów i jodu, z udziałem specyficznych utleniaczy wychwytujących powstający w reakcji aromatyzacji jodowodór in statu nascendi tworzących jodki ulegające reakcji dysmutacji z odtworzeniem wolnego jodu, który bierze udział w reakcji aromatyzacji nieprzetransformowanych jeszcze fitokannabinoidów do CBN. Utleniacz ogranicza prędkość zużywania jodu w procesie aromatyzacji fitokannabinoidów i eliminuje powstawanie toksycznego jodowodoru, co prowadzi do otrzymywania czystego produktu z wydajnością powyżej 85%.

Wynalazek przedstawiono w poniższych przykładach wykonania.

Przykład 1

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 2,5 g jodu, 1,6 g drobno zmielonego tlenku miedzi (II), a następnie 3 g czystego CBD. Po zmieszaniu składników proces transformacji CBD do CBN prowadzono w temp. 210°C przez 2 h. Po tym czasie układ reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym do uzyskanej mieszaniny poreakcyjnej wprowadzono 100 mL wodnego roztworu tiosiarczanu sodu o stężeniu 10% i energicznie wstrząśnięto. Wodno-organiczny układ przeniesiono do rozdzielacza i po rozwarstwieniu się faz, usunięto warstwę wodną, a warstwę organiczną ponownie ekstrahowano wodą destylowaną, aż do usunięcia resztek produktów neutralizacji nieprzereagowanego jodu oraz przereagowanego i nieprzereagowanego utleniacza. Zebraną fazę organiczną przesączono przez lejek Buchnera, a uzyskany przesącz przeniesiono do układu destylacyjnego w celu usunięcia rozpuszczalnika. Uzyskano 2,9 g produktu syntezy zawierającego 2,71 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 93,6%.

P rzy kła d 2

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 2,5 g jodu, 2 g drobno zmielonego wodorotlenku miedzi (II), a następnie 3 g krystalicznego THC. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 110°C przez 5 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,8 g produktu syntezy zawierającego 2,55 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 91,1%.

P rzy kła d 3

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 2,5 g jodu, 2,2 g drobno zmielonego zasadowego węglanu miedzi (II), a następnie 3 g krystalicznego CBC. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 140°C przez 4 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,9 g produktu syntezy zawierającego 2,57 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 88,7%.

Przy kła d 4

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 3,3 g jodu, 0,7 g drobno zmielonego tlenku żelaza (III), a następnie 3,4 g krystalicznego CBDA. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 210°C przez 2 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,8 g produktu syntezy zawierającego 2,39 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 85,3%.

P rzy kła d 5

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml ksylenu wprowadzono 3,3 g jodu, 1,0 g drobno zmielonego wodorotlenku żelaza (III), a następnie 3,4 g krystalicznego THCA. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 160°C przez, 3,5 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,8 g produktu syntezy zawierającego 2,42 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 86,6%.

P rzy kła d 6

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml ksylenu wprowadzono 3,3 g jodu, 1,0 g drobno zmielonego wodorotlenku żelaza (III), a następnie 3,4 g krystalicznego CBCA. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 180°C przez 3 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,8 g produktu syntezy zawierającego 2,41 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 86,2%.

P rzy kła d 7

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 3,3 g jodu, 2,2 g drobno zmielonego zasadowego węglanu miedzi (II), a następnie mieszaninę 1,5 g krystalicznego CBD, 1,7 g krystalicznego CBDA. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 190°C przez 2,5 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,9 g produktu syntezy zawierającego 2,51 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 86,4%.

Przykład 8

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 2,5 g jodu, 1,6 g drobno zmielonego tlenku miedzi (II), a następnie mieszaninę 1 g krystalicznego CBD, 1 g krystalicznego CBC, 1 g krystalicznego THC. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 120°C przez 5 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,8 g produktu syntezy zawierającego 2,65 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 94,7%.

Przykład 9

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml toluenu wprowadzono 2,5 g jodu, 2,0 g drobno zmielonego wodorotlenku miedzi (II), a następnie mieszaninę 0,75 g krystalicznego CBD, 0,85 g krystalicznego CBDA, 0,75 g krystalicznego THC oraz 0,85 g krystalicznego THCA. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 180°C przez 2,5 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,9 g produktu syntezy zawierającego 2,64 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 91,1%.

Przykład 1 0

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml ksylenu wprowadzono 3,3 g jodu, 1,0 g drobno zmielonego wodorotlenku żelaza (III), a następnie mieszaninę 0,50 g krystalicznego CBD, 0,85 g krystalicznego CBDA, 0,50 g krystalicznego THC oraz 0,85 g krystalicznego THCA, 0,50 g krystalicznego CBC. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 110°C przez 5 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,8 g produktu syntezy zawierającego 2,42 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 86,3%.

Przykład 1 1

Do kolby zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną zawierającej 100 ml ksylenu wprowadzono 3,3 g jodu, 1,0 g drobno zmielonego wodorotlenku żelaza (III), a następnie mieszaninę 0,50 g krystalicznego CBD, 0,60 g krystalicznego CBDA, 0,50 g krystalicznego THC oraz 0,60 g krystalicznego THCA, 0,50 g krystalicznego CBC, 0,50 g krystalicznego CBCA. Proces syntezy prowadzono w temperaturze 210°C przez 2 godz. Procedurę oczyszczania i wyodrębniania uzyskanego CBN z mieszaniny poreakcyjnej prowadzono analogicznie jak w przykładzie 1. Uzyskano 2,9 g produktu syntezy zawierającego 2,56 g CBN, co odpowiada wydajności procesu na poziomie 88,4%.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania kannabinolu CBN z każdego z pojedynczych albo mieszaniny dwóch, albo trzech, albo czterech, albo pięciu, albo sześciu fitokannabinoidów, takich jak: kannabidiol CBD albo kwas kannabidiolowy CBDA, albo kannabichromen CBC, albo kwas kannabichromenowy CBCA, albo tetrahydrokannabinol THC, albo kwas tetrahydrokannabinolowy THCA, z użyciem jodu jako czynnika aromatyzującego rozpuszczonego w rozpuszczalniku organicznym jakim jest toluen albo ksylen, znamienny tym, że do środowiska reakcji, w którym znajduje się rozpuszczony jod, dodaje się najpierw sproszkowany specyficzny utleniacz, mający zdolność do tworzenia jodków, które ulegają reakcji dysmutacji z odtworzeniem wolnego jodu, w postaci tlenków albo wodorotlenków miedzi(II) lub żelaza(III) albo zasadowego węglanu miedzi (II), a następnie każdy z pojedynczych albo mieszaninę fitokannabinoidów, miesza się i ogrzewa w temperaturze 110-210°C przez 2-5 godzin, a po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę poreakcyjną dezaktywuje się z użyciem wodnego 10% roztworu tiosiarczanu sodu i usuwa warstwę wodną z rozwarstwionego wodno-organicznego układu, zaś pozostałość kilkukrotnie przemywa się wodą destylowaną, aż do całkowitego usunięcia jonów jodkowych i przereagowanego utleniacza, po czym przesącza się i destyluje w celu usunięcia rozpuszczalnika.
2. Sposób według zastrzeżenia 1 znamienny tym, że stosunek molowy aromatyzowanego fitokannabinoidu lub sumy moli fitokannabinoidów w ich mieszaninie do jodu powinien wynosić 1 : 1, zaś stosunek molowy utleniacza do jodu powinien wynosić co najmniej 2 : 1 w przypadku tlenków albo wodorotlenków albo zasadowego węglanu miedzi (II), albo co najmniej 1 : 1 w przypadku tlenku żelaza (III), albo co najmniej 2 : 1 w przypadku wodorotlenku żelaza (III).