PL239598B1 - Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki - Google Patents
Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki Download PDFInfo
- Publication number
- PL239598B1 PL239598B1 PL432789A PL43278920A PL239598B1 PL 239598 B1 PL239598 B1 PL 239598B1 PL 432789 A PL432789 A PL 432789A PL 43278920 A PL43278920 A PL 43278920A PL 239598 B1 PL239598 B1 PL 239598B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mcm
- diffusion
- ethanol
- pores
- mesoporous silica
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 80
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 230
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 91
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 60
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 38
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 19
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 18
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 63
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 58
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 40
- 238000002445 carbon-13 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 32
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 23
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 16-Ketoestradiol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](C(=O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest dyfuzyjnie wspomagany sposób inkorporowania (ang. Diffusion Supported Loading, DiSupLo) aktywnych składników farmaceutycznych (ang. Active Pharmaceutical Ingredient - APls) - leków w postaci ciała stałego w porowatą strukturę mezokrzemionki typu MCM-41.
W ostatnich latach mezoporowate nanocząstki krzemionki (z ang. Mesoporous Silica Nanoparticles, MSN) zyskały szeroką popularność jako układy zdolne do przenoszenia leków (z ang. Drug Delivery Systems, DDS).
Mezoporowate krzemowe matryce to nieorganiczne polimery o porowatej mikrostrukturze i dużej powierzchni adsorpcji. Do zalet MSN należy duża powierzchnia i objętość porów, jednolity i regulowany rozmiar porów, łatwa funkcjonalizacja powierzchni, stabilna i sztywna struktura, co sprawia, że MSN są odpowiednie jako nośniki leków niskocząsteczkowych lub nawet jako nośniki dla dużych białek lub DNA (Li Z., Zhang Y., Feng N. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, classification, drug loading, pharmacokinetics, biocompatibility, and application in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2019; 16,
219-237). Enkapsulacja substancji czynnej zapewnia większą selektywność i wyższą skuteczność terapeutyczną, bezpieczeństwo stosowania oraz zabezpiecza substancję czynną. Wśród tego typu materiałów, mezoporowata krzemionka MCM-41 (z ang. Mobile Crystalline Matter/Mobile Composite Matter) posiada szczególne zastosowanie we współczesnej chemii materiałów z uwagi na dobrze zdefiniowaną strukturę, różnorodne możliwości ich zastosowań (Narayan R, Nayak UY, Raichur AM, Garg S. Mesoporous Silica Nanoparticles: A Comprehensive Review on Synthesis and Recent Advances. Pharmaceutics, 2018, 10, 118). Znane jest zastosowanie MCM-41 jako nośnika dla takich substancji jak ibuprofen, wankomycyna, aspiryna, hypokrelina A, mioglobina czy cytochrom c (Li Z., Zhang Y., Feng N. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, classification, drug loading, pharmacokinetics, biocompatibility, and application in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2019; 16, 219-237).
Ładowanie leków do nieorganicznych nośników zawierających porowate nanostruktury może być realizowane na różne sposoby, ale wszystkie sposoby polegają na zmniejszeniu lepkości materiału użytkowego do poziomu wystarczająco niskiego, aby umożliwić dyfundowanie cząsteczek do porów w odpowiednim czasie. W tym celu stosuje się roztwory lub płyny (Letho V.-P., Riikonen J. Drug loading and characterization of porous silicon materials, rozdział 14 w: „Porous Silicon for Biomedical Applications”, Santos H.A. (ed.), Woodhead Publishing 2014, 337-355).
W metodzie zanurzeniowej cząsteczki substancji aktywnej rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, a porowaty materiał umieszcza się w roztworze. Cząstki MSN namaczane są przez jedną lub kilka godzin, po czym oddzielane są od roztworu przez filtrację lub wirowanie. Na koniec cząstki MSN suszy się, usuwając pozostały rozpuszczalnik. Czasami etap suszenia jest pomijany. Wprowadzanie substancji aktywnych metodą zanurzeniową jest łatwe do wykonania i zapewnia powtarzalne wyniki. Proces nie wymaga wysokiej temperatury, dzięki czemu nadaje się do ładowania wrażliwych cząsteczek. Jednak, aby osiągnąć wysoki stopień załadowania, należy zastosować stosunkowo wysokie stężenia roztworów leków. Może to być problematyczne, szczególnie w przypadku leków o słabej rozpuszczalności. Pożądane jest również stosowanie roztworów leków o niskiej lepkości, ponieważ poprawiają one proces filtracji i pozostawiają mniej roztworu leku na zewnętrznej powierzchni cząstek MSN. Główną wadą metody zanurzeniowej jest fakt, że duża część leku jest marnowana w procesie filtracji/wirowania. Ponadto trudno jest również przewidzieć osiągnięty stopień załadowania leku. W większości przypadków zanurzenie w rozpuszczalniku jest procesem o niskiej wydajności, w którym większość leków nie ładuje się do MSN. Jeśli stężenie jest zbyt wysokie, cząsteczki leku szybko adsorbują się na powierzchni i blokują mezopory, co zmniejsza potencjalne pole powierzchni dostępne do załadowania leku (Li Z., Zhang Y., Feng N. Meso porous silica nanoparticles: synthesis, classification, drug loading, pharmacokinetics, biocompatibility, and application in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2019; 16, 219-237; Letho V.-P., Riikonen J. Drug loading and characterization of porous silicon materials, rozdział 14 w: „Porous Silicon for Biomedical Applications’, Santos H.A. (ed.), Woodhead Publishing 2014, 337-355).
Kolejną stosowaną metodą inkorporacji leków w pory nanokrzemionek jest impregnacja. Powszechnie znana jednoetapowa impregnacja polega na przygotowaniu stężonego roztworu leku w rozpuszczalniku, a następnie wkropleniu go do mezoporowatej krzemionki. Część roztworu zawierająca API jest wciągana do porów przez siły kapilarne. Impregnowany materiał suszy się powietrzem przez 24 godziny, a następnie umieszcza pod próżnią na 48 godzin w temperaturze 40°C. Lek pozostaje uwięziony w porach po usunięciu rozpuszczalnika. Ładowanie można przeprowadzić ręcznie
PL 239 598 B1 w szalce laboratoryjnej lub w wyparce rotacyjnej, złożu fluidalnym lub suszarce rozpryskowej. Główną zaletą tej metody jest to, że jest to wydajny proces, a ilość leku załadowanego do nośnika może być łatwo kontrolowana, co czyni go odpowiednim do ładowania drogich cząsteczek leku. Jednak, aby osiągnąć wysoki stopień napełnienia lekiem (zazwyczaj w zakresie 5-40% [wag./wag.]), może być wymagane wysokie stężenie substancji aktywnej lub powtarzane impregnacje.
W obu opisanych powyżej metodach definiowanych w literaturze jako metody mokre (ang. „wet methods’) kluczowym procesem jest odseparowanie API ulokowanego wewnątrz porów („API in”) od API nie zaokludowanego („API out”), pozostającego na zewnątrz ścian MSN. Najczęściej stosowaną procedurą jest odmywanie zewnętrznego komponentu z wykorzystaniem bezpiecznego z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych rozpuszczalnika jakim jest etanol. Odmywanie jest często etapem, determinującym współczynnik wypełnienia (ang. filling factor). Trudno znaleźć i określić takie warunki odmywania aby zachować selektywność procesu. Rozpuszczalnik oddziałuje z oboma komponentami („API in”, „API out”), dramatycznie obniżając współczynnik wypełnienia.
Innym sposobem wprowadzania substancji aktywnych w pory mezoporowatej krzemionki jest bezrozpuszczalnikowa metoda termiczna (ang. Thermal Solvent-Free, TSF). Technika ta polega na stopieniu mieszaniny fizycznej leku oraz matrycy krzemowej w temperaturze niewiele wyższej od temperatury topnienia substancji aktywnej. Takie podejście eliminuje z systemu inne media niż lek i matryca oraz zdecydowanie skraca czas przeprowadzania procesu inkorporacji w pory krzemionki (Skorupska E., Jeziorna A., Paluch P., Potrzebowski M. J., „Ibuprofen in Mesopores of Mobil Crystalline Material 41 (MCM-41): A Deeper Understanding” Mol. Pharmaceutics, 2014, 115, 1512-1519). Ograniczeniem metody jest stabilność termiczna API. Cząsteczki substancji aktywnej nie mogą ulegać degradacji powyżej ich temperatury topnienia. Ponadto lepkość stopionego API musi być na tyle niska, aby możliwe było skuteczne wejście leku w strukturę porów. Innym problemem, który ogranicza stosowalność metody jest fakt iż w podwyższonych temperaturach zwiększa się prawdopodobieństwo szkodliwych reakcji między porowatym materiałem a cząsteczkami API (Li Z., Zhang Y., Feng N. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, classification, drug loading, pharmacokinetics, biocompatibility, and application in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2019; 16, 219-237; Letho V.-P., Riikonen J. Drug loading and characterization of porous silicon materials, rozdział 14 w: „Porous Silicon for Biomedical Applications, Santos H.A. (ed.), Woodhead Publishing 2014, 337-355; McCarthy C.A., Ahern R.J., Dontireddy R., Ryan K.B., Crean A.M. Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review. Expert Opin. Drug Deliv., 2015, 13, 1-16). Metoda TSF nie może być uniwersalnym narzędziem do przeprowadzania procesu enkapsulacji. Wiele leków ma wysokie temperatury topnienia oraz niską stabilność termiczną. Autorzy licznych opracowań podkreślają wysoką zależność między lepkością stopionej substancji leczniczej a możliwością penetracji mezoporów krzemionki. Badania prowadzone przez Mellaerts’a i współpracowników wykazały, że metoda termiczna jest nieodpowiednia do ładowania Itrakonazolu (ITR) do porów SBA-15 ze względu na wysoką lepkość stopionego ITR, która uniemożliwia uzyskanie jednorodnego rozkładu leku w mezoporach. Natomiast Ibuprofen, który wykazuje mniejszą lepkość w stanie stopionym, został pomyślnie ulokowany w mezoporach krzemionki MCM-41 i SBA-15 (Li Z., Zhang Y., Feng N. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, classification, drug loading, pharmacokinetics, biocompatibility, and application in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2019; 16, 219-237; McCarthy C.A., Ahern R.J., Dontireddy R., Ryan K.B., Crean A.M. Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review. Expert Opin. Drug Deliv., 2015, 13, 1-16; Mellaerts R., Jammaer J.A.G., Van Speybroeck M., Chen H., Van Humbeeck J., Augustijns P., Van den Mooter G., Martens J.A. Physical state of poorly water soluble therapeutic molecules loaded into SBA-15 ordered mesoporous silica carriers: a case study with Itraconazole and Ibuprofen. Langmuir, 2008, 24, 8651-8659).
Kolejną metodą enkapsulacji leków w pory MSN jest ładowanie z wykorzystaniem technologii płynu nadkrytycznego (SCF). Technika SCF ma wiele zalet. Oparta jest na modyfikacji użytkowych parametrów rozpuszczalnika, którą można osiągnąć poprzez manipulację ciśnieniem płyn u i temperaturą w obszarze nadkrytycznym. W metodzie SCF najczęściej wykorzystuje się ładowanie leków do porów MSN z użyciem nadkrytycznego dwutlenku węgla (SCCO2). Leki rozpuszczają się w nadkrytycznym dwutlenku węgla (SCCO2), a nie w płynnym roztworze. Naczynie wypełnione ciekłym CO2 jest ogrzewane, a dodatkowy CO2 wpompowany do naczynia, aby osiągnąć pożądane ciśnienie po podgrzaniu. Następnie opisane warunki są utrzymywane przez kilka godzin, aby umożliwić rozpuszczenie leku i dyfuzję do MSN. Na koniec ciśnienie jest obniżane a temperatura przywracana do wartości temperatury pokojowej. Specyficzne właściwości płynów nadkrytycznych, w tym gęstość
PL 239 598 B1 zbliżona do gęstości cieczy, lepkość podobna do gazów, dyfuzyjność wyższa niż cieczy i bardzo niskie napięcie międzyfazowe, pozwalają na ich stosowanie jako środków impregnujących. Ponadto SCCO2 jest niepalny, nietoksyczny i tani, z niską i łatwo dostępną temperaturą krytyczną (31,1°C) i ciśnieniem (7,38 MPa). Gdy proces ładowania leku odbywa się bez dodatku ko-rozpuszczalnika, ładowanie leku do MSN za pomocą technologii SCF jest całkowicie wolne od resztkowego rozpuszczalnika (Li Z., Zhang Y., Feng N. Mesoporous silica nanoparticles: synthesis, classification, drug loading, pharmacokinetics, biocompatibility, and application in drug delivery. Expert Opin Drug Deliv., 2019; 16, 219-237; McCarthy C.A., Ahern R.J., Dontireddy R., Ryan K.B., Crean A.M. Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review. Expert Opin. Drug Deliv., 2015, 13, 1-16).
Dla leków nierozpuszczalnych w wodzie zamiast roztworów wodnych stosowane są typowe rozpuszczalniki chemiczne, takie jak etanol, acetonitryl lub węglowodory, takie jak n-heksan (Krasucka P., Goworek J. MCM-41 silica as a host material for controlled drug delivery systems. Annales Universitatis Marie Curie-Składowska Lublin - Polonia, 2015, LXX, 2, 45-66). Przy wyborze rozpuszczalnika należy pamiętać, że wysoce polarne rozpuszczalniki mogą konkurować z cząsteczkami leku o miejsca adsorpcji. Stosując rozpuszczalniki polarne, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF) i dimetyloacetamid (DMA) uzyskuje się niski stopień wypełnienia ibuprofenem krzemionki MCM-41. Z kolei heksan (niepolarny rozpuszczalnik) daje dobry wynik, ze stosunkowo wysokim stopniem napełnienia leku. Optymalne stężenie leku w rozpuszczalniku należy ustalić przed załadowaniem leku. Jeśli stężenie jest zbyt wysokie, cząsteczki leku szybko adsorbują się na powierzchni i blokują mezopory, co zmniejsza efektywną powierzchnię dostępną do ładowania leku (McCarthy C.A., Ahern R.J., Dontireddy R., Ryan K.B., Crean A.M. Mesoporous silica formulation strategies for drug dissolution enhancement: a review. Expert Opin. Drug Deliv., 2015, 13, 1-16).
Stosowane dotychczas sposoby enkapsulacji leków w porach MSN, mimo szerokiego spektrum różnych podejść metodologicznych nie oferują optymalnych i uniwersalnych rozwiązań, które nadawałyby im bezdyskusyjnie walor stosowalności w skali większej niż laboratoryjna. Ograniczenia te w istotny sposób wpływają na strategię i decyzje przemysłu farmaceutycznego, który oczekuje rozwiązań prostych, tanich i powtarzalnych, spełniających kryteria ekonomiczne i ekologiczne.
Celem wynalazku było wyjście naprzeciw tym oczekiwaniom i zapewnienie nowego efektywnego sposobu inkorporacji substancji aktywnych farmaceutycznie w pory mezoporowatej nanokrzemionki.
Istotę wynalazku stanowi sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki MCM-41 charakteryzujący się tym, że obejmuje aktywowanie mezoporowatej krzemionki oraz usunięcie wody z jej wnętrza poprzez wygrzewanie w temperaturze 300°C przez 1 godzinę, po czym następuje wystudzenie aktywowanej mezoporowatej krzemionki w eksykatorze, w dalszej kolejności wystudzony w eksykatorze materiał przenoszony jest do naczynka wagowego i mieszany z co najmniej jednym aktywnym składnikiem farmaceutycznym, a następnie umieszczany w szczelnie zamkniętej komorze dyfuzyjnej z etanolem. Tak przygotowana mieszanina fizyczna poddawana jest procesowi dyfuzji przez okres od 30 do 180 min.
Korzystnie inkorporowany składnik aktywny wybrany jest z grupy obejmującej Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, lub ich mieszaniny.
Korzystnie stosunek ilościowy mezokrzemionki do inkorporowanego składnika aktywnego wynosi 3:1 albo 2:1 albo 1:1.
Korzystnie etap dyfuzyjnie wspomaganej inkorporacji składnika aktywnego w pory MCM-41 kontrolowany jest za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym.
W sposobie według wynalazku:
- MSN (w naszym przypadku MCM-41) jest mieszany ręcznie z API w żądanym stosunku wagowym MCM/API w zależności od założonego i oczekiwanego współczynnika wypełnienia (ang. filling factor, FF);
- mieszanina fizyczna MCM/API jest umieszczona w odseparowanym naczyniu bez bezpośredniego kontaktu ciecz-ciało stałe, w komorze dyfuzyjnej wypełnionej ciekłym etanolem;
- pary etanolu, wypełniające komorę dyfuzyjną kondensują na powierzchni mieszaniny MCM/API zachowującej strukturę ciała stałego, rozpuszczają lokalnie API i wprowadzają API siłami kapilarnymi do wnętrza porów;
- po upływie 30 min-180 min, pory wypełnione są API i etanolem. Po wyjęciu naczynia z komory dyfuzyjnej, etanol może być usunięty z porów termicznie, próżniowo lub pozostawiony w środku porów, gdyż nie stanowi zagrożenia farmakologicznego.
PL 239 598 B1
Przy czym, sposób według wynalazku jest procesem ilościowym, enkapsulowane jest całe API o ile stosunek wagowy wyjściowej mieszaniny MCM/API nie jest wyższy od parametru maksymalnego napełnienia (FFmax).
Wynalazek dostarcza następujących korzyści:
• zwiększa wydajność procesu inkorporacji leku w pory MCM-41 w porównaniu z innymi znanymi metodami umieszczania substancji czynnych w porach mezoporowatej krzemionki, przez co może poszerzyć możliwości aplikacyjne w sektorze medycznym i farmaceutycznym;
• proces inkorporacji leków w pory MCM-41 jest szybki i nie wymaga czasochłonnych zabiegów jak przy innych znanych metodach mokrych, co jest niezwykle istotne z punktu widzenia praktycznych zastosowań w farmacji;
• z góry pozwala określić ilość substancji, która będzie wbudowana w pory mezoporowatej krzemionki w przeciwieństwie do wielu metod mokrych, nie pozwalających przewidzieć osiągniętego stopnia napełnienia leku;
• wykorzystuje niewielką ilości rozpuszczalnika, przez co wpisuje się w koncepcję zielonej chemii (ang. green chemistry);
• sposób według wynalazku może być stosowany do enkapsulacji mieszaniny różnych API rozpuszczalnych w etanolu;
• zapewnia przedłużone uwalnianie leku;
• zapewnia ochronę substancji czynnej, większą selektywność i wyższą skuteczność terapeutyczną; • sposób według wynalazku jest procesem ilościowym, enkapsulowane jest całe API o ile stosunek wagowy wyjściowej mieszaniny MCM/API nie jest wyższy od parametru maksymalnego napełnienia (FFmax).
Wynalazek został przedstawiony na Rysunku, na którym fig. 1 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:(S)-IBU/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 2 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:(S)-IBU/2:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 3 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:(S)-IBU/1:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 4 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:FLU/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 5 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:FLU/2:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 6 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:FLU/1:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 7 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:KETO/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 8 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:KETO/2:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 9 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:KETO/1:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 10 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 11 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/2:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 12 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/1:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 13 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 30 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 14 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 90 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b); fig. 15 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 120 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b), fig. 16 przedstawia widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41:(S)-IBU/3:1 po dyfuzji etanolu przez 2 godziny zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE (a) i CP (b).
PL 239 598 B1
Wynalazek przedstawiono w poniższych przykładach wykonania:
P r z y k ł a d 1 (S)-Ibuprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S )-Ibuprofen - 20 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S )-Ibuprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41(S)-IBU/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Widma 13C MAS NMR mieszaniny fizycznej MCM-41(S)-IBU/3:1 po dyfuzji z etanolu przez 180 min zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE i CP przedstawiono na Fig. 1.
Przy czym, zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 1) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
Prędkość 8 kHz bądź mniejszą (ale nie za niską) stosuje się po to, aby wyeliminować z widma układy satelitów obrotowych (z angielskiego spinning sidebands) i zwiększyć intensywność linii izotropowej. Pomimo, że występowanie satelitów obrotowych ma duże znaczenie w analizie widm MAS (Magic Angle Spinning), to jednak przy zbyt małej prędkości rotacji próbki, mogą one przesłaniać inne sygnały na widmie, powodując tym samym trudność w analizie nakładających się sygnałów lub wręcz ją uniemożliwiają. Z tego powodu stosuje się bardzo duże szybkości rotacji próbki w celu wyeliminowania niepotrzebnych sygnałów. Zwiększenie rotacji próbki ma też na celu zwiększenie stosunku sygnału do szumu.
P r z y k ł a d 2 (S )-Ibuprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S)-Ibuprofen - 30 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:(S)-IBU/2:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 2) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 3 (S )-Ibuprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 40 mg;
(S)-Ibuprofen - 40 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:(S)-IBU/1:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 3) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
PL 239 598 B1
P r z y k ł a d 4
Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
Flurbiprofen - 20 mg;
oraz etanol - 15 ml.
Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:FLU/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 4) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek Flurbiprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 5
Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
Flurbiprofen - 30 mg;
oraz etanol - 15 ml.
Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:FLU/2:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 5) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek Flurbiprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 6
Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 40 mg;
Flurbiprofen - 40 mg;
oraz etanol - 15 ml.
Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:FLU/1:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 6) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek Flurbiprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 7
Ketoprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
Ketoprofen - 20 mg;
oraz etanol - 15 ml.
Ketoprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:KETO/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15
PL 239 598 B1 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 7) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek Ketoprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 8
Ketoprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
Ketoprofen - 30 mg;
oraz etanol - 15 ml.
Ketoprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:KETO/2:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 8) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek Ketoprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 9
Ketoprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów:
MCM-41 (Sigma-Aldrich) - 40 mg;
Ketoprofen - 40 mg;
oraz etanol - 15 ml.
Ketoprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:KETO/1:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 9) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek Ketoprofenu w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 10 (S )-Ibuprofen, Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S )-Ibuprofen - 10 mg;
Flurbiprofen - 10 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen i Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 10) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek (S)-Ibuprofen i Flurbiprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 11 (S )-Ibuprofen, Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S)-Ibuprofen - 15 mg;
PL 239 598 B1
Flurbiprofen - 15 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S )-Ibuprofen i Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/2:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 11) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje całkowite wprowadzenie cząsteczek (S)-Ibuprofen i Flurbiprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 12 (S )-Ibuprofen, Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 40 mg;
(S )-Ibuprofen - 20 mg;
Flurbiprofen - 20 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S )-Ibuprofen i Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/1:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 3 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 12) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofen i Flurbiprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 13 (S )-Ibuprofen, Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S)-Ibuprofen - 10 mg;
Flurbiprofen - 10 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen i Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 30 minut. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 13) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek (S)-Ibuprofen i Flurbiprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 14 (S )-Ibuprofen, Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S)-Ibuprofen - 10 mg;
Flurbiprofen - 10 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen i Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się
PL 239 598 B1 od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 90 minut. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 14) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofen i Flurbiprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 15 (S )-Ibuprofen, Flurbiprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S )-Ibuprofen - 10 mg;
Flurbiprofen - 10 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen i Flurbiprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:[(S)-IBU:FLU]/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 120 minut. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 15) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofen i Flurbiprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
P r z y k ł a d 16 (S )-Ibuprofen i MCM-41
Próbkę przygotowano wg dyfuzyjnej procedury ogólnej z następujących ilości komponentów: MCM-41(Sigma-Aldrich) - 60 mg;
(S)-Ibuprofen - 20 mg;
oraz etanol - 15 ml.
(S)-Ibuprofen wprowadzono w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41, uprzednio wyprażonej w piecu przez 1 godzinę w temperaturze 300°C i wystudzonej do temperatury pokojowej, poprzez dyfuzję. Mieszaninę fizyczną w stosunku wagowym MCM-41:(S)-IBU/3:1 w naczynku wagowym umieszczamy w komorze dyfuzyjnej o pojemnościach od 200 do 400 ml, w której znajduje się od 15 do 20 ml bezwodnego etanolu. Całość, szczelnie zamkniętą pozostawiamy na 2 godziny. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Widma 13C MAS NMR zarejestrowane przy prędkości rotacji 8 kHz z wykorzystaniem sekwencji SPE i CP przedstawiono na Fig. 16. Proces dyfuzji kontrolowany był za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym. Zarejestrowane widma 13C MAS NMR (Fig. 16) wskazują, że przy zastosowaniu wyżej opisanej metodologii następuje wprowadzenie cząsteczek (S )-Ibuprofen w pory mezoporowatej krzemionki MCM-41.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki MCM-41, znamienny tym, że obejmuje aktywowanie mezoporowatej krzemionki oraz usunięcie wody z jej wnętrza poprzez wygrzewanie w temperaturze 300°C przez 1 godzinę, po czym następuje wystudzenie aktywowanej mezoporowatej krzemionki w eksykatorze, w dalszej kolejności wystudzony w eksykatorze materiał przenoszony jest do naczynka wagowego i mieszany z co najmniej jednym aktywnym składnikiem farmaceutycznym, a następnie umieszczany w szczelnie zamkniętej komorze dyfuzyjnej z etanolem, a tak przygotowana mieszanina fizyczna poddawana jest procesowi dyfuzji przez okres od 30 do 180 min.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inkorporowany składnik aktywny wybrany jest z grupy obejmującej Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, lub ich mieszaniny.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek ilościowy mezokrzemionki do inkorporowanego składnika aktywnego wynosi 3:1 albo 2:1 albo 1:1.
- 4. Sposób według dowolnego z poprzednich zastrz. 1-3, znamienny tym, że etap dyfuzyjnie wspomaganej inkorporacji składnika aktywnego kontrolowany jest za pomocą spektroskopii NMR w ciele stałym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL432789A PL239598B1 (pl) | 2020-01-31 | 2020-01-31 | Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL432789A PL239598B1 (pl) | 2020-01-31 | 2020-01-31 | Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL432789A1 PL432789A1 (pl) | 2021-08-02 |
| PL239598B1 true PL239598B1 (pl) | 2021-12-20 |
Family
ID=77063430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL432789A PL239598B1 (pl) | 2020-01-31 | 2020-01-31 | Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL239598B1 (pl) |
-
2020
- 2020-01-31 PL PL432789A patent/PL239598B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL432789A1 (pl) | 2021-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Charnay et al. | Inclusion of ibuprofen in mesoporous templated silica: drug loading and release property | |
| Zhu et al. | Preparation of novel hollow mesoporous silica spheres and their sustained-release property | |
| JP5605593B2 (ja) | 放出可能なドーパントをその中に含有する粒子 | |
| Bouledjouidja et al. | Impregnation of Fenofibrate on mesoporous silica using supercritical carbon dioxide | |
| Nakagawa et al. | Microencapsulation of oil droplets using freezing-induced gelatin–acacia complex coacervation | |
| Ahern et al. | The influence of supercritical carbon dioxide (SC-CO2) processing conditions on drug loading and physicochemical properties | |
| Acter et al. | Photothermally responsive Pickering emulsions stabilised by polydopamine nanobowls | |
| JP2008546614A (ja) | 疎水性物質をその中へ含有する粒子 | |
| Wang et al. | Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications | |
| JP5015405B2 (ja) | 圧縮ガスを使用して支持マトリックスに固体／液体化合物を含浸させる方法及び該方法で含浸させた物質 | |
| CN113149023B (zh) | 一种介孔二氧化硅纳米颗粒经皮递送低共熔体系制备方法 | |
| Lehto et al. | Drug loading and characterization of porous silicon materials | |
| Shen et al. | Solvent-free direct formulation of poorly-soluble drugs to amorphous solid dispersion via melt-absorption | |
| EP2707329A1 (en) | Process for producing inorganic particulate material | |
| Mandić et al. | Evaluation of solid carvedilol-loaded SMEDDS produced by the spray drying method and a study of related substances | |
| Koch et al. | Impregnation of mesoporous silica with poor aqueous soluble molecule using pressurized carbon dioxide: Is the solubility in the supercritical and subcritical phase a critical parameter? | |
| PL239598B1 (pl) | Sposób inkorporowania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w porowatą strukturę mezokrzemionki | |
| HK1222165A1 (zh) | 用於生产无机颗粒材料的方法 | |
| Ni et al. | Preparation of controlled release nanodrug ibuprofen supported on mesoporous silica using supercritical carbon dioxide | |
| PL241920B1 (pl) | Sposób wprowadzania co najmniej jednego aktywnego składnika farmaceutycznego w strukturę mezoporowatego nośnika | |
| Paik et al. | Synthesis of hollow and mesoporous polycaprolactone nanocapsules | |
| CN1418090A (zh) | 应用压缩流体制备加速释放的制剂的方法 | |
| Burguete et al. | Pore length effect on drug uptake and delivery by mesoporous silicas | |
| CN106456548A (zh) | 包括含药物活性物质化合物的多孔材料 | |
| Nadarassan et al. | Ultrahigh nanostructured drug payloads from degradable mesoporous silicon aerocrystals |