PL238976B1

PL238976B1 - Pochodna 3-arylochromen-2-onu oraz sposób wytwarzania pochodnej 3-arylochromen-2-onu

Info

Publication number: PL238976B1
Application number: PL427870A
Authority: PL
Inventors: Monika Kowalewska; Maria Krawczyk
Original assignee: Univ West Pomeranian Szczecin Tech
Priority date: 2018-11-26
Filing date: 2018-11-26
Publication date: 2021-10-25
Also published as: PL427870A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest pochodna 3-arylochronen-2-onu, przedstawiona na wzorze ogólnym w którym R1, R2 oraz R3 oznacza wodór i/lub grupę metoksylową. Ponadto, przedmiotem zgłoszenia jest także sposób wytwarzania pochodnej 3-arylochromen-2-onu, który wykorzystuje proces kondensacji pochodnej hydroksybenzaldehydu z pochodną kwasu i charakteryzuje się tym, że 2-hydroksybenzaldehyd poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego w stosunku molowym 1:1Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, w temperaturze 50-100°C, w obecności czynnika odwadniającego, który stosuje się w ilości molowej dwu, dwu i pół lub trzykrotnie większej niż ilość 2-hydroksybeznaldehydu. Następnie produkt wydziela się poprzez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody z lodem, po czym oddziela się surowy produktu poprzez sączenie. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację, otrzymując pochodną 3-arylochromen-2-on o Wzorze, w którym R1, R2 oraz R3 oznacza

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 3-arylochromen-2-onu oraz sposób wytwarzania pochodnej 3-arylochromen-2-onu.

Układ 3-arylochromen-2-onu obecny jest w wielu związkach, zarówno syntetycznych jak i pochodzenia naturalnego. Od wielu lat istnieje ogromne zainteresowanie tymi związkami, przede wszystkim ze względu na ich szerokie spektrum aktywności biologicznej oraz potencjalne możliwości ich zastosowania w medycynie i farmakologii. 3-Arylochromen-2-ony wykazują między innymi działanie przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, antyoksydacyjne oraz immunomodulujące. Związki te potencjalnie mogą być stosowane w leczeniu chorób alergicznych, choroby Alzheimera oraz HIV. Ze względu na swoje właściwości fotochemiczne stosowane są jako fotouczulacze. Opisano również ich działanie jako inhibitorów wielu enzymów, m.in. dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego, tyrozynazy oraz oksydazy monoaminowej.

Znanych jest kilka sposobów otrzymywania 3-arylochromen-2-nów. Najbardziej rozpowszechnioną i znaną od lat, jednoetapową metodą syntezy 3-arylochromen-2-onów jest metoda polegająca na kondensacji Perkina pochodnych 2-hydroksybenzaldehydu z kwasami arylowymi, bezwodnikami arylooctowymi lub aryloacetonitrylami. Przykładem może być sposób opisany przez L. M. Kabeya, A. A. de Marchi, A. Kanashiro i in. w Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 1516-1524. W reakcji pochodnych kwasu fenylooctowego z 2-hydroksybenzaldehydami prowadzonej w bezwodniku octowym w obecności octanu potasu otrzymali acetoksylowane pochodne 3-arylochromen-2-onów. Arylochromen-2-ony można również otrzymać w wyniku reakcji karbonylowania tlenkiem węgla katalizowanej związkami palladu. D. V. Kadnikov oraz R. C. Larock w Journal of Organometalic Chemistry, 2003, 687, 425-435 opisali reakcję etylobenzenu z o-jodofenolem i tlenkiem węgla, katalizowaną octanem palladu, prowadzoną w N, N-dimetyloformamidzie w obecności pirydyny oraz chlorku tetrabutyloamonu. Kolejna metoda syntezy 3-arylochromen-2-onów opisana m.in. przez H. Yoshida, Y. Ito oraz J. Ohshita w Chemical Communications, 2011,47, 8512-8514 polega na sprzęganiu cyklo-1,3-dien-5-ynu z aryloacetonitrylami. Autorzy prowadzili reakcję w N, N-dimetyloformamidzie w obecności fluorku potasu. Znana jest również metoda otrzymywania 3-arylochromen-2-onów w wyniku krzyżowego sprzęgania chromen-2-onów z halogenkami arylu lub kwasami aryloborowymi, katalizowana przez sole palladu. S. Messaoudi, J. D. Brion oraz M. Alami w Organic Letters, 2012, 14, 1496-1499 opisali reakcję opartą na krzyżowym sprzęganiu chromen-2-onów z jodkami arylu, katalizowaną kompleksem bromku palladu z fosfiną oraz węglanem srebra jako bazą w dimetyloacetamidzie. Autorzy reakcję wspomagali promieniowaniem mikrofalowym w celu zwiększenia jej szybkości oraz skrócenia czasu jej trwania.

Większość opisanych w literaturze sposobów otrzymywania 3-arylochromen-2-onów zakłada wykorzystanie drogich (chlorek tetrabutyloamonu, fosfina, katalizator palladowy), często agresywnych reagentów oraz czasami zastosowanie specjalnych warunków reakcji, takich jak atmosfera gazu obojętnego.

Pochodna 3-arylochronen-2-onu, według wynalazku, o Wzorze, w którym R¹, R² oraz R³ oznacza wodór i/lub grupę metoksylową.

Sposób wytwarzania pochodnej 3-arylochromen-2-onu, według wynalazku, wykorzystujący proces kondensacji pochodnej hydroksybenzaldehydu z pochodną kwasu, charakteryzuje się tym, że 2-hydroksybenzaldehyd poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego w stosunku molowym 1:1. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, w temperaturze 50-100°C, w obecności czynnika odwadniającego, który stosuje się w ilości molowej dwu, dwu i pół lub trzykrotnie większej niż ilość 2-hydroksybeznaldehydu. Następnie produkt wydziela się poprzez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody z lodem, po czym oddziela się surowy produktu poprzez sączenie. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację, otrzymując pochodną 3-arylochromen-2-on o Wzorze, w którym R¹, R² oraz R³ oznacza wodór i/lub grupę metoksylową. Jako 2-hydroksybenzaldehyd stosuje się 2-hydroksybenzaldehyd lub 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd lub 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd lub 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd. Jako rozpuszczalnik stosuje się N, N-dimetyloformamid lub aceton. Jako czynnik odwadniający stosuje się bezwodny węglan potasu. Reakcję prowadzi się przez 4 godziny. Surowy 3-arylochromen-2-on oczyszcza się przez krystalizację z chloroformu i n-heksanu lub metanolu i wody.

Sposób pozwala uzyskać 3-arylochromen-2-ony o wysokiej czystości i z wysoką wydajnością w wyniku jednoetapowej syntezy. Zaletą tej metody są łagodne warunki prowadzenia procesu oraz prosty sposób wydzielania produktu. Metoda jest ekonomiczna i łatwa do przeniesienia na większą skalę.

PL 238 976 B1

Rozwiązanie według wynalazku przedstawione jest w przykładach wykonania. Przykłady I-IV ilustrują sposób wytwarzania pochodnych, natomiast Przykład V ilustruje właściwości fungicydowe 3-arylochromen-2-onów.

Otrzymane sposobem według wynalazku nowe 3-arylochromen-2-ony wykazały w testach in vitro działanie fungistatyczne. Badania prowadzono na najczęściej spotykanych grzybach, patogenach roślin uprawnych - Alternaria alternata, Botrytis cinerea, Fusarium culmorum, Phythophtora infestans, Rhizoctonia solani oraz grzybach wywołujących biodeteriorację nieorganicznych materiałów technicznych, budowlanych, tkanin - Penicillium ochrochloron. W testach in vitro obserwowano ograniczenie wzrostu grzybni na zestalonej pożywce PDA potraktowanej roztworem badanej substancji o stężeniu 200 mg/l. Dwa związki: 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)chromen-2-on oraz 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-8-metoksychromen-2-on wykazały słabą aktywność wobec gatunków Botrytis cinerea oraz Phythophtora infestans . Ograniczały wzrost liniowy grzybni tych gatunków od 22 do 30%.

P r z y k ł a d I

Przykład ilustruje otrzymanie 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)chromen-2-onu.

2-Hydroksybenzaldehyd (2,5 g, 0,02 mol) i ester metylowy kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego (5,2 g, 0,02 mol) ogrzewano w N, N-dimetyloformamidzie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (5,5 g, 0,04 mol) przez 4 godziny w temperaturze 90°C, intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Surowy produkt w postaci brązowego osadu odsączono i krystalizowano z chloroformu i n-heksanu. Otrzymano czysty 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)chromen-2-on (6,3 g, wydajność 93%) w postaci beżowego osadu o temperaturze topnienia 156-158°C. Analiza MS (m/z [%]) = 332 (M⁺ + 2, 100), 330 (M⁺, 95), 317 (21), 287 (41), 259 (20), 236 (20), 208 (27), 180 (22), 165 (20), 152 (54), 151 (28), 139 (6), 126 (17), 113 (5), 99 (6), 76 (10), 63 (15), 51 (6).

P r z y k ł a d II

Przykład ilustruje otrzymanie 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-6-metoksychromen-2-onu.

2-Hydroksy-5-metoksybenzaldehyd (2,5 g, 0,016 mol) i ester metylowy kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego (4,1 g, 0,016 mol) ogrzewano w N, N-dimetyloformamidzie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (6,6 g, 0,048 mol) przez 4 godziny w temperaturze 100°C, intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Surowy produkt w postaci brązowego osadu odsączono i krystalizowano z chloroformu i n-heksanu. Otrzymano czysty 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-6-metoksychromen-2-on (5,5 g, wydajność 94%) w postaci beżowego osadu o temperaturze topnienia 188-190°C. Analiza MS (m/z [%]) = 362 (M⁺ + 2, 100), 360 (M⁺, 100), 347 (10), 319 (61), 289 (11), 248 (8), 208 (7), 182 (15), 167 (15), 152 (22), 139 (43), 126 (6), 113 (12), 100 (3), 87 (7), 63 (6), 50 (3).

P r z y k ł a d III

Przykład ilustruje otrzymanie 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-7-metoksychromen-2-onu.

2-Hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (2,5 g, 0,016 mol) i ester metylowy kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego (4,1 g, 0,016 mol) ogrzewano w acetonie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (5,5 g, 0,04 mol) przez 4 godziny w temperaturze 50°C, intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Surowy produkt w postaci brązowego osadu odsączono i krystalizowano z metanolu i wody. Otrzymano czysty 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-7-metoksychromen-2-on (4,5 g, wydajność 76%) w postaci beżowego osadu o temperaturze topnienia 198-200°C. Analiza MS (m/z [%]) = 362 (M⁺ + 2, 99), 360 (M⁺, 100), 345 (44), 319 (40), 274 (10), 266 (11), 251 (10), 238 (14), 223 (19), 195 (8), 182 (6), 167 (12), 152 (23), 139 (48), 113 (7), 87 (6), 75 (7), 63 (8).

P r z y k ł a d IV

Przykład ilustruje otrzymanie 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-8-metoksychromen-2-onu.

2-Hydroksy-3-metoksybenzaldehyd (2,5 g, 0,016 mol) i ester metylowy kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego (4,1 g, 0,016 mol) ogrzewano w acetonie (50 ml) w obecności bezwodnego węglanu potasu (6,6 g, 0,048 mol) przez 4 godziny w temperaturze 60°C, intensywnie mieszając. Mieszaninę poreakcyjną wylano do wody z lodem i pozostawiono na dobę w temperaturze 4°C. Surowy produkt w postaci brązowego osadu odsączono i krystalizowano z metanolu i wody. Otrzymano czysty 3-(3-bromo-4-metoksyfenylo)-8-metoksychromen-2-on (4,8 g, wydajność 82%) w postaci beżowego osadu o temperaturze topnienia 162-164°C. Analiza MS (m/z [%]) = 362 (M⁺ + 2, 100), 360 (M⁺, 99), 345 (8), 332 (9), 319 (55), 289 (11), 266 (5), 246 (7), 238 (8), 210 (5), 195 (5), 182 (12), 167 (12), 152 (18), 139 (44), 113 (7), 87 (6), 75 (6), 63 (7).

PL 238 976 BI

Przykład V

Przykład ilustruje właściwości fungicydowe 3-arylochromen-2-onów.

Test in vitro obejmował ocenę hamowania wzrostu grzybni na pożywce PDA pod wpływem badanego związku. Jako bioindykatory stosowano następujące grzyby - patogeny roślin uprawnych: Altem aria alternata, Botrytis cinerea, Fusarium culmorum, Phythophtora infestans, Rhizoctonia sola ni oraz grzyby wywołuje biodeteriorację nieorganicznych materiałów technicznych, budowlanych, tkanin Penicillium ochrochloron.

Na szalki Petriego zawierające zestaloną pożywkę PDA zatrutą badaną substancją w stężeniu 200 mg/l nanoszono materiał infekcyjny grzyba testowego z hodowli ok. 8 dniowej. Po kilku dniach oceniano wzrost liniowy kolonii w porównaniu do rozrostu grzybni w próbie kontrolnej. Ocenę działania fungicydowego 3-arylochromen-2-onów (doświadczenie in vitro) przedstawiono w tabeli 1. Działanie grzybobójcze wyrażono w procentach.

Tabela 1

Nazwa związku	Skuteczność hamowania wzrostu grzybni [%]
Al te maria alternata	Botrytis cinerea	Fusarium culmorum	Rhizoctonia solani	Phytophtora infestans	Penicillium ochrochloron
3-(3-bromo-4metoksyfenylo)chromen-2on	θ,ο	30,0	o,o	o,o	29,2	o,o
3-(3-bromo-4metoksy-fenylo)- 8- metoksychromen- 2-on	0,0	22,0	0,0	0,0	22,9	0,0

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna 3-arylochronen-2-onu o Wzorze, w którym R¹, R² oraz R³ oznacza wodór i/lub grupę metoksylową.
2. Sposób wytwarzania pochodnej 3-arylochromen-2-onu wykorzystujący proces kondensacji pochodnej hydroksybenzaldehydu z pochodną kwasu, znamienny tym, że 2-hydroksybenzaldehyd poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu 3-bromo-4-metoksyfenylooctowego w stosunku molowym 1:1, w rozpuszczalniku, w temperaturze 50-100°C, w obecności czynnika odwadniającego, który stosuje się w ilości molowej dwu, dwu i pół lub trzykrotnie większej niż ilość 2-hydroksybeznaldehydu, po czym produkt wydziela się poprzez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody z lodem, a następnie oddziela się surowy produktu poprzez sączenie, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację, otrzymując pochodną 3-arylochromen-2-on o Wzorze, w którym R¹, R² oraz R³ oznacza wodór i/lub grupę metoksylową.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako 2-hydroksybenzaldehyd stosuje się 2-hydroksybenzaldehyd lub 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd lub 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd lub 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się A/,A/-dimetyloformamid lub aceton.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik odwadniający stosuje się bezwodny węglan potasu.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przez 4 godziny.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że surowy 3-arylochromen-2-on oczyszcza się przez krystalizację z chloroformu i n-heksanu lub metanolu wody.